CC BY
27
DOI: https://doi.org/10.21518/2307-1109-2019-1-72-81
ВОЗМОЖНОСТИ ПОДАВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ, ИНГИБИРУЮЩИХ ХА-ФАКТОР
А.Д. Эрлих
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы»: 111020, Россия, г. Москва, Госпитальная пл., д. 2
Информация об авторе:
Эрлих Алексей Дмитриевич - д.м.н., заведующий отделением кардиореанимации государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы»; тел.: +7 (495) 011-02-39; e-mail: alexeyerlikh@gmail.com
Резюме
В статье идет речь о возможности подавления действия препаратов, ингибирующих активность Ха-фактора свертывающей системы крови. Широкие показания к применению оральных антикоагулянтов - фибрилляция предсердий, венозные тромбозы, тромбоэмболии и др. - вовлекают в это лечение все больше пациентов, и все чаще используются антикоагулянты, относящиеся к не-витамин-К-ассоциированным (НОАК). Хотя эти препараты имеют относительно неплохой профиль безопасности, их применение также может приводить к развитию «больших», в т. ч. жизнеугрожающих, кровотечений. Современные подходы к лечению таких кровотечений предусматривают помимо широкого круга неспецифических гемостатических мер использование препаратов, которые способны избирательно подавлять действие НОАК. Для антикоагулянтов, действие которых реализуется путем подавления активности Ха-фактора свертывания (таких как апиксабан и ривароксабан), относительно недавно был разработан специфический антагонист - андексанет-альфа. Этот препарат представляет собой молекулу каталитически неактивного модифицированного человеческого рекомбинантного Ха-фактора, полученную из человеческого Ха-фактора путем генно-инженерной модификации. Являясь неактивной в отношении коагуляции, молекула препарата обладает способностью с высокой степенью прочности связывать молекулы ингибиторов Ха-фактора, нейтрализуя их действие.
В недавно завершившемся клиническом исследовании ANNEXA-4 андексанет-альфа вводился 352 пациентам (средний возраст - 77 лет), получавшим ривароксабан (36%), апиксабан (55%), эдоксабан (3%) или эноксапарин (6%), с развившимся жизнеугрожающим кровотечением (внутричерепное - 64%, желудочно-кишечное - 26%). Исследование показало, что анти-Ха активность НОАК снижалась более чем на 90% в первые минуты после введения андексанета и сохранялась сниженной спустя 12 ч после его инфузии. У 82% пациентов в исследовании ANNEXA-4 гемостатический эффект андексанета был расценен как превосходный или хороший, и он существенно не различался в зависимости от пола, возраста пациентов, дозы андексанета и места кровотечения. Не был выявлен заметный прокоагулянтный или иммоногенный эффект андексанета. Таким образом, в случае развития жизнеугрожающего кровотечения на фоне приема антикоагулянтов, ингибирующих Ха-фактор, использование их специфического антагониста андексанета-альфа рекомендовано положениями клинических руководств, должно быть неотъемлемой частью гемостатической терапии и потенциально может расширить спектр безопасности этих антикоагулянтов.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, оральные антикоагулянты, ингибиторы Ха-фактора
Для цитирования: Эрлих А.Д. Возможности подавления действия антикоагулянтов, ингибирующих Ха-фактор. Атеротромбоз. 2019;1:72-81. DOI: https://doi.org/10.21518/2307-1109-2019-1-72-81
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
POSSIBILITIES OF INHIBITING ANTICOAGULANT ACTIVITIES THAT INHIBIT XA-FACTOR
Alexey D. Erlich
State Budgetary Healthcare Institution of Moscow «Bauman City Clinical Hospital No. 29 of the Moscow Department of Healthcare»: 2, Gospitalnaya Ploschad, Moscow, 111020, Russia
Author credentials:
Erlich Alexey Dmitrievich - Dr. of Sci. (Med.), Head of the Cardio-reanimation Department Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Bauman City Clinical Hospital No. 29 of the Moscow Department of Healthcare»; tel.: +7 (495) 011-02-39; e-mail: alexeyerlikh@gmail.com
Abstract
The article deals with the possibility of suppressing the effect of drugs inhibiting the activity of the Xa-Factor of the clotting blood system. Wide indications for oral anticoagulants are atrial fibrillation, venous thrombosis, thromboembolism, etc. - more and more patients are involved in this treatment, and the use of nonvitamin-K-associated (NOAC) anticoagulants is increasing. Although these drugs have a relatively good safety profile, their use may also lead to "large", including life-threatening, bleeding. Current approaches to the treatment of such bleeding include, in addition to a wide range of non-specific hemostatic measures, the use of drugs that can selectively suppress the effects of NOAC. A specific antagonist, the andexanet-alfa, has been developed relatively recently for anticoagulants that suppress the activity of the coagulation Xa-factor (such as Apixaban and Rivaroxaban). This drug represents a molecule of catalytically inactive modified human recombinant Xa-factor, obtained from human Xa-factor by genetically engineered modification. Being inactive with respect to coagulation, the drug molecule has the ability to bind the molecules of Xa-factor inhibitors with a high degree of strength, neutralizing their action.
In the recently completed ANNEXA-4 clinical trial, 352 patients (average age 77 years) were injected with Rivaroxaban (36%), Apixaban (55%), Edoxaban (3%) or Enoxaparin (6%), with life-threatening bleeding (intracranial - 64%, gastrointestinal - 26%). The study showed that the anti-Ha activity of NOAC decreased by more than 90% in the first minutes after the introduction of andexanet and remained reduced 12 hours after its infusion. In 82% of patients in the ANNEXA-4 study, the hemostatic effect of the andexanet was assessed as excellent or good, and it did not differ significantly depending on the sex, age of the patients, the dose of the andexanet and the place of bleeding. No significant procoagulant or immunogenic effect of the andexanet was found. Thus, in the case of life-threatening bleeding with Xa-factor inhibitory anticoagulants, the use of their specific andexanet-alfa antagonist is recommended by clinical guidelines and should be an integral part of the hemostatic therapy and may potentially extend the safety spectrum of these anticoagulants.
Keywords: atrial fibrillation, oral anticoagulants, Xa-Factor inhibitors
For citing: Erlich A.D. Possibilities of inhibiting anticoagulant activities that inhibit Xa-Factor. Atherothrombosis. 2019;1:72-81. DOI: https:// doi.org/10.21518/2307-1109-2019-1-72-81
Conflict of interest: The author declare no conflict of interest.
Число пациентов, которым требуется лечение антикоагулянтами, очень велико. В первую очередь, это пациенты с одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний - фибрилляцией предсердий (ФП), которым прием оральных антикоагулянтов (ОАК) показан пожизненно. Кроме того, длительное использование антикоагулянтов показано пациентам с тромбозом глубоких вен и/или тромбоэмболией легочной артерии, а также при некоторых других состояниях. Применение ОАК при этих состояниях, особенно не-витамин-К-ассоциированных (НОАК), связано с несомненным улучшением прогноза, предотвращением тромбоэмболиче-ских осложнений, уменьшением смертности этих пациентов.
Очевидной «обратной стороной» действия антикоагулянтов является их способность
провоцировать развитие кровотечений. Частота «больших» кровотечений, по данным ретроспективного когортного исследования [1], варьировала от 2,8 до 6,0 на 100 человеко-лет. В рандомизированных исследованиях с НОАК частота «больших» кровотечений за год на фоне приема варфарина находилась в пределах от 3,4 % до 2,4 % и составляла 3,11% и 2,71 % на фоне приема 150 мг 2 р/сут и 110 мг 2 р/сут дабигатрана [2], 2,1% - ривароксабана [3], 2,13% - апиксабана [4] и 2,75 % -эдоксабана [5]. Эти цифры говорят о том, что нет оснований сомневаться в актуальности проблемы геморрагических осложнений от лечения антикоагулянтами.
Совершенно очевидно, что одним из путей решения этой проблемы является поиск путей нейтрализации действия антикоагулянтов. Так как среди НОАК в повседневной клинической практике наиболее часто используются
препараты, действие которых заключается в подавлении активности Ха-фактора свертываемости, - ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (даже с учетом отсутствия последнего на российском рынке), в этой статье будут в основном обсуждаться вопросы нейтрализации действия именно этих препаратов - ингибиторов Ха-фактора.
В современных клинических руководствах по использованию НОАК [6] вопросам лечения кровотечений на фоне приема антикоагулянтов посвящен отдельный раздел. В качестве неспецифической помощи при кровотечениях, не угрожающих жизни, рекомендуется следующее: а) использование местных гемостатиче-ских средств; б) возмещение потери жидкости; в) восполнение потери эритроцитов, если это необходимо; г) восполнение дефицита тромбоцитов (в случае тромбоцитопении <60 х 109/л или тромбоцитопатии); д) свежезамороженная плазма, но не в качестве средства для нейтрализации действия антикоагулянта, а скорее для увеличения объема циркулирующей крови; е) как вспомогательное средство может быть рассмотрено использование транексамовой кислоты.
При более тяжелых, жизнеугрожающих кровотечениях на фоне ингибиторов Ха-фактора эксперты указывают на возможность использования неспецифической замещающей терапии, а именно концентрата протромбинового комплекса (КПК) или активированного КПК. В таком заместительном введении факторов свертывания хотя и имеется потенциальная польза, заложены некоторые риски из-за возможной опасности обратного, т. е. протромботи-ческого эффекта [7, 8]. Притом что не было рандомизированных исследований с использованием КПК и активированного КПК у пациентов с «большими» кровотечениями на фоне НОАК, некоторые данные наблюдательных исследований подтверждают их возможную эффективность в поддержании гемостаза [9].
С учетом прокоагулянтного эффекта КПК и особенно активированного КПК их применение показано только при тяжелых, угрожающих жизни кровотечениях и только при отсутствии прямого специфического агента, блокирующего действие антикоагулянта.
Использование специфических антагонистов антикоагулянтных препаратов - наиболее перспективно, т. к., с одной стороны, прямое точечное воздействие наиболее эффективно для прекращения действия конкретного препарата или группы препаратов, с другой стороны, оно может быть безопаснее из-за потенциально меньшего прокоагулянтного эффекта. Так, для кровотечений, связанных с использованием дабигатрана, есть специфический антагонист его действия - идаруцизумаб. В исследовании REVERSE-AD [10] была также показана возможность этого препарата прекращать действие дабигатрана не только после «больших» кровотечений, но и перед выполнением экстренных хирургических вмешательств высокого геморрагического риска.
Для группы оральных антикоагулянтов, ингибирующих Ха-фактор, также есть специфический антагонист. Этот препарат - андек-санет-альфа, представляющий собой молекулу каталитически неактивного модифицированного человеческого рекомбинантного Ха-фактора. Полученная из человеческого Ха-фактора путем генно-инженерной модификации молекула препарата утратила свою каталитическую активность в отношении перевода протромбина в тромбин. Являясь неактивной в отношении коагуляции, молекула препарата (названная PRT064445), обладает способностью с высокой степенью прочности связывать молекулы ингибиторов Ха-фактора (рис. 1).
Андексанет-альфа является модифицированным активированным человеческим фактором Ха, который связывает Ха-фактор с высоким сродством и стереохимическим соотношением 1:1, но не имеет собственной каталитической
активности (серин в 419-м положении заменен аланином) и не имеет мембран-связыва-ющего домена карбоксиглутаматовой кислоты (ОЬА-домена), который отвечает за связывание Ха-фактора с фосфолипидами мембран, как и нативного Ха-фактора [заимствовано из 11].
Активное изучение андексанета-альфа началось в 2012 г., когда в исследованиях I фазы препарат РЯТ064445 был протестирован на здоровых добровольцах, получивших ривароксабан или апиксабан, и показал хороший и быстрый эффект по нейтрализации действия антикоагулянта [12, 13].
В 2015 г. были опубликованы результаты рандомизированных двойных слепых плаце-бо-контролируемых исследований АШЕХА-А и АШЕХА-Я [14], целью которых была оценка эффективности андексанета, т. е. его возможности подавлять антикоагулянтную активность апиксабана и ривароксабана, а также оценка безопасности андексанета у здоровых добровольцев в возрасте 50-75 лет. Участники были рандомизированы к введению либо
рисунок 1. Структура андексанета-альфа figure 1. Structure of the andexanet-alfa
Андексанет-альфа
. Ингибитор X Ха-фактора
( А419)
исследуемого препарата, либо плацебо в соотношении 3:1 (АШЕХА-А) или 2:1 (АШЕХА-Я). Каждое из исследований состояло из двух последовательных частей: в 1-й изучалось болюсное введение препарата, а во 2-й - последующая за этим его 120-минутная инфузия. В качестве первичной конечной точки оценивалось изменение анти-Ха активности после введения андексанета по сравнению с ее значением до использования препарата.
Андексанет вводили 101 человеку (48 -в исследовании с апиксабаном и 53 - в исследовании с ривароксабаном), а плацебо - 44 человека. Средний возраст участников составил 57,9 года, среди них 39% были женщины.
Результаты исследований продемонстрировали значительное и быстрое снижение анти-Ха активности (от 2 до 5 мин после введения андек-санета) по сравнению с плацебо как в исследовании с апиксабаном (среднее ± стандартное отклонение снижения 94 ± 2% уб. 21 ± 9%; р < 0,001), так и в исследовании с ривароксабаном (92 ± 11% уб. 18 ± 15%; р < 0,001) (рис. 2А и 2Б). После завершения болюсного введения андек-санета его эффективность в отношении подавления Ха-фактора сохранялась в течение 2 ч (что соответствовало фармакодинамическому периоду распада препарата - около 1 ч) и постепенно возвращалась к уровням тех участников, которые получали плацебо.
Использование андексанета в виде болюса и последующей инфузии в течение 2 ч также приводило к значительно большему по сравнению с плацебо подавлению анти-Ха активности как апиксабана (92 ± 3% уб. 33 ± 6%; р<0,001), так и ривароксабана (97 ± 2% уб. 45 ± 12%; р < 0,001). На фоне приема плацебо постепенное снижение анти-Ха активности антикоагулянтов соответствовало их фармакокинетике (рис. 2В и 2Г).
В исследованиях АШЕХА-А и АШЕХА-Я отдельно оценивалась концентрация несвязанного апиксабана и ривароксабана (как известно, именно в несвязанном виде проявляется
их антикоагулянтная активность). Как после болюсного введения, так и после сочетания болюса и последующей инфузии концентрации несвязанных апиксабана и ривароксабана были значимо меньше после введения андексанета по сравнению с плацебо. При этом снижение концентрации несвязанных антикоагулянтов наблюдалось в первые минуты после болюсно-го введения. Спустя 1-3 ч после прекращения инфузии концентрации несвязанных апиксаба-на и ривароксабана у участников, получивших андексанет или плацебо, выравнивались.
В ходе исследований не было отмечено развития серьезных неблагоприятных событий,
а также не было выявлено никаких тромботи-ческих событий, связанных с введением андек-санета. Ни у кого из участников в крови не были обнаружены антитела к факторам свертывания Х или Ха (вплоть до 43-го дня после начала исследования). В ходе наблюдения за участниками исследований андексанет показал низкую иммуногенную активность. В период с 15-го до 30-го дня от введения андексанета отмечалось появление антител к нему, но титр их был довольно низким (ниже 1:640 у 18 антител-по-зитивных участников).
Таким образом, нужно сказать, что в исследованиях здоровых добровольцев среднего
рисунок 2. Подавление анти-Ха активности введением андексанета в исследованиях ANNEXA-A иANNEXA-R
figure 2. Suppression of anti-Xa activity by administration of an andexanet in ANNEXA-A and ANNEXA-R studies
возраста ANNEXA-A и ANNEXA-R было продемонстрировано, что андексанет способен подавлять антикоагулянтную активность апиксабана и ривароксабана в течение нескольких минут после использования и во время инфу-зии без проявления клинических токсических и негативных воздействий. Данные этих исследований дали основания для дальнейших исследований андексанета у пациентов с кровотечением на фоне приема ингибиторов Ха-факторов.
Последним на сегодняшний день исследованием препарата андексанет-альфа стало исследование IIIb/IV фазы ANNEXA-4, полные результаты которого были опубликованы в апреле 2019 г. [15]. Цель этой работы состояла в том, чтобы оценить эффективность и безопасность использования андексанета-альфа у пациентов с «большим» кровотечением, развившимся на фоне использования ингибиторов Ха-фактора. Это было многоцентровое (63 центра в Северной Америке и Европе) проспективное открытое исследование, в которое включались пациенты старше 18 лет, госпитализированные с активным «большим» кровотечением и использовавшие в предшествующие 18 ч один из следующих Ха-ингибиторов: апикса-бан, ривароксабан или эдоксабан в любой дозе или эноксапарин в дозе по крайней мере 1 мг/ кг массы тела в день. Критериями «большого» кровотечения были:
а) потенциально жизнеугрожающее кровотечение с признаками или симптомами гемо-динамической нестабильности (например, выраженная гипотония, накожные признаки плохой гемоперфузии, спутанность сознания или низкий сердечный выброс, не обусловленный иными причинами);
б) кровотечения, связанные со снижением уровня гемоглобина по крайней мере на 2 г/ дл (или с уровнем гемоглобина <8 г/дл, если значение исходного уровня гемоглобина было неизвестно);
в) кровотечения в жизненно важные органы (например, ретроперитонеальное, эпидураль-ное, внутричерепное или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом).
Основными критериями невключения в исследование ANNEXA-4 были следующие:
а) планируемое хирургическое вмешательство в ближайшие 12 ч после введения андексанета (за исключением минимально инвазивных процедур);
б) значение шкалы комы Глазго <7 или значительный размер гематомы у пациентов с внутричерепным кровотечением;
в) ожидаемая продолжительность жизни менее 1 мес.;
г) тромботическое событие, развившееся за 2 нед. до включения;
Д использование любого из следующих агентов в предшествующие 7 дней: антагонист витамина К, дабигатран, КПК, рекомбинантный фактор VIIa.
Все включенные в исследование пациенты получали андексанет болюсом за 15-30 мин с последующей затем инфузией препарата в течение 2 ч.
Использовались следующие схемы введения препарата:
• для всех пациентов, получавших апиксабан, и для тех, которые приняли ривароксабан более 7 ч до введения болюса андексанета доза болюса была 400 мг за 15 мин, а доза инфузионно вводимого андексанета - 480 мг;
• для пациентов, которые получали энокса-парин, эдоксабан или приняли ривароксабан за 7 ч или менее до болюса (или время его приема было неизвестно), андексанет вводился болюсно в дозе 800 мг за 30 мин, а доза последующей инфузии составила 960 мг.
В исследовании ANNEXA-4 оценивались две равноценные первичные конечные точки: а) процент изменения активности анти-Ха фактора от исходного до оцененного после лечения андексанетом; б) доля пациентов
с превосходным и хорошим гемостатическим эффектом через 12 ч после инфузии андексане-та (гемостатический эффект оценивался независимым комитетом на основании специально разработанных критериев).
Первичными исходами безопасности были смерть, тромботические события и появление антител к андексанету или нативным факторам Х и Ха.
В анализ оценки безопасности были включены все пациенты, получившие андексанет. В анализ эффективности были включены те пациенты, у которых были два следующих критерия: исходная анти-Ха активность по крайней мере 75 нг/мл и подтвержденное «большое» кровотечение.
В группу оценки эффективности были включены 352 пациента. Все они получили андекса-нет и у всех были отслежены исходы по крайней мере за 30 дней.
Средний возраст включенных пациентов был 77 лет. Из них 36% получали ривароксабан (средняя дневная доза 20 мг), 55% - апиксабан (средняя дневная доза 10 мг), 3% - эдоксабан, 6 % - эноксапарин.
У 64% первичное кровотечение было внутричерепным, у 26 % - желудочно-кишечным, у 10 % был иной источник кровотечений.
Критерии для включения в группу оценки эффективности были у 254 пациентов (72%).
Основные результаты в группе эффективности исследования АШЕХА-4 представлены на рисунке 3. После болюсного введения андек-санета отмечалось значительное уменьшение анти-Ха активности как среди пациентов, получавших апиксабан (от 149,7 до 11,1 нг/мл; снижение на 92 %; 95 % доверительный интервал [95%ДИ] 91-93), так и среди пациентов, получавших ривароксабан (от 211,8 до 14,2 нг/ мл; снижение на 92 %; 95 %ДИ 88-94), а также эноксапарин (от 0,48 до 0,15 МЕ/мл; снижение на 75 %; 95 %ДИ 66-79). Через 4, 8 и 12 ч после инфузии андексанета среднее значение
рисунок 3. Эффективность введения андексанета в исследовании ANNEXA-4 на фоне использования апиксабана (А), ривароксабана (Б) и эноксапарина (В)
figure 3. Efficacy of the administration of andexanet in the ANNEXA-4 study against the background of the use of apixaban (A), rivaroxaban (B) and enoxaparin (C)
А. Пациенты, получавшие апиксабан
f»1 _ 1Ю-
■g- m-
ï !»-
I w-
5 J [Он
I
g 1 1 X É
•-Ч"» il + 4KÉ
149.? Ш its su
-Й -й -J!
é è
-S4 4i
[-ЯВ-Я1 [-!i»Hl] (-М10-Я] (-MU-M) HIB-Mj
рисунок 4. Гемостатический эффект андексанета у различных подгрупп пациентов
figure 4. Hemostatic effect of andexanet in different subgroups of patients
H пациентов с лреыоиодным
Или ЯЕзрсмиипчГвМОИЫйМ (Э5
в S2 (77-JJ)
es (?!-«)
SJ (7Ï-9U)
ei (69 ]t»|
Число нацистов/
общее число
Подгрузим пациентов
Всего 204/249
Рив»рч»нея&»»» 79/99
АПИКМбвМ 109/131
Зипиглчлрин 1J/15
Пол
Мужчины 101/127
Женщины 105/122
Мело кровотечения
Желудочно-нишечно« 51/60
В иут р И4« в(ЖЯ ИОв 133/163
Дотгм 14/21
Возраст
<6S л« »/2S
65-75 лет 57/66
»75 пет 124/155
ДОМ ИНДСКС4НСТ4»
Ншкап 172/200
высокая 12/41
so ¡73-57}
84 (7Я-51>
85 (76-Я) SO [71-Si) Ei (71-1001
92 (M «) £6 (7Й-М)
50 (74-E4)
51 (7S-ÎS) И (6S-»1)
анти-Ха активности было снижено от исходного на 32 %, 34% и 38 % соответственно для апиксабана и на 42 %, 48 % и 62 % соответственно для ривароксабана.
Оценка гемостатического эффекта проводилась у 249 пациентов, включенных в группу анализа эффективности. У 204 из них (82%) гемостатический эффект через 12 ч был оценен как превосходный или хороший (95% ДИ 77-87). Анализ подгрупп показал (рис. 4), что гемоста-тический эффект андексанета значимо не различался в зависимости от использовавшегося антикоагулянта, пола, возраста пациентов, дозы андексанета, а также от места кровотечения. Более того, дополнительный анализ показал, что площадь под ROC-кривой, характеризующая гемостатический эффект андексанета для внутричерепных кровотечений, была более выраженной, чем для кровотечений во всей группе включенных пациентов (0,64; 95% ДИ 0,53-0,74 vs. 0,53; 95% ДИ 0,44-0,62).
Оценка безопасности использования андек-санета показала, что тромботические события
в течение 30-дневного периода наблюдения развились у 34 пациентов (10%). Из них у 11 тромботические события развились в течение 5 дней после введения андексанета, у 11 - между 6-м и 14-м днем, а еще у 12 - между 15-м и 30-м днем. У 7 пациентов развился инфаркт миокарда, ишемический инсульт - у 14, тромбоз глубоких вен - у 13, эмболия легочной артерии - у 2 пациентов.
Ни у одного пациента после введения андек-санета не было обнаружено появление антител к Х- и Ха-факторам.
За 30 дней наблюдения умерло 49 пациентов (14%). Смерть от сердечно-сосудистой причины произошла у 35 пациентов, от несердечной причины - у 12, а у 2 пациентов причина смерти была неизвестна.
Резюмируя находки, полученные в ходе исследования ANNEXA-4, его авторы отмечают, что использование препарата для специфической нейтрализации действия ингибиторов Ха-фактора андексанета-альфа быстро и значительно уменьшает анти-Ха активность и у 82 % пациентов приводит к превосходному или хорошему гемостатическому эффекту в течение 12 ч после введения.
Пожалуй, самым серьезным недостатком исследования ANNEXA-4, имеющего очевидно положительные результаты, можно считать то, что в нем не было рандомизированного сравнения с контрольной группой. При этом сами исследователи считают, что это было их осознанное решение, т. к. подобное исследование с группой сравнения или с плацебо может быть технически невыполнимым и по крайней мере неэтичным. Хотя, возможно, что в будущих исследованиях с андексанетом-альфа в качестве препарата для группы контроля будет использоваться КПК или активированный КПК.
Для андексанета пока нет данных о возможности его использования для подавления действия ингибиторов Ха-фактора перед проведением экстренных хирургических вмешательств
у пациентов, принимающих апиксабан или ривароксабан. Такая возможность в отношении прекращения действия дабигатрана была доказана для его специфического антагониста идаруцизумаба.
В 2018 г. использование андексанета-альфа под торговым названием ANDEXXA было одобрено FDA [16]. В современных клинических руководствах по использованию НОАК указывается, что андексанет может быть использован для прекращения действия оральных ингибиторов Ха-фактора в случае развития у пациента жизнеугрожающего кровотечения.
В заключение надо отметить, что частота использования НОАК, особенно апиксабана
и ривароксабана, у пациентов с ФП, тромбозом глубоких вен и легочной эмболией становится все выше. Это значит, что мы чаще будем сталкиваться со случаями «больших» кровотечений на фоне НОАК, хотя их профиль безопасности по сравнению с антагонистами витамина К выглядит более предпочтительным. Появление специфического антагониста ингибиторов Ха-фактора андексанета-альфа и возможность его использования для быстрого прекращения действия антикоагулянтов в случае развития «большого» кровотечения может сделать их использование в ежедневной клинической практике более безопасным. _
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., White J., Rosenberg A., Abarca J., Crawford G., Redberg R. Major Bleeding Risk During Anticoagulation with Warfarin, Dabigatran, Apixaban, or Rivaroxaban in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017 Sep;23(9):968-978.
2. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A., Pogue J., Reilly P.A., Themeles E., Varrone J., Wang S., Alings M., Xavier D., Zhu J., Diaz R., Lewis B.S., Darius H., Diener H.-C., Joyner C.D., Wallentin L., and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
3. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.P., Berkowitz S.D., Fox K.A.A., Califf R.M. and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET
AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.
4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M., Al-Khalidi H.R., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahit M.C., Diaz R., Easton J.D., Ezekowitz J.A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh B.J., Golitsyn S., Goto S., Hermosillo A.G., Hohnloser S.H., Horowitz J., Mohan P., Jansky P., Lewis B.S., Lopez-Sendon J.L., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt
F., Zhu J., Wallentin L. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.
5. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E., Murphy S.A., Wiviott S.D., Halperin J.L., Waldo A.L., Ezekowitz M.D., Weitz J.I., Spinar J., Ruzyllo W., Ruda M., Koretsune Y., Betcher J., Shi M., Grip L.T., Hanyok J.J., Mercuri M., Antman E.A. for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-104.
6. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018;39:1330-1393.
7. Song Y., Wang Z., Perlstein I., Wang J., LaCreta F., Frost R.J.A., Frost C. Reversal of apixaban anticoagulation by four-factor prothrombin complex concentrates in healthy subjects: a randomized three-period crossover study. J Thromb Haemost. 2017;15:2125-2137.
8. Levi M., Moore K.T., Castillejos C.F., Kubitza D., Berkowitz S.D., Goldhaber S.Z., Raghoebar M., Patel M.R., Weitz J.I., Levy J.H. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2014;12:1428-1436.
9. Majeed A., Agren A., Holmstrom M., Bruzelius M., Chaireti R., Odeberg J., Hempel E.L., Magnusson M.,
Frisk T., Schulman S. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood. 2017;130:1706-1712.
10. Pollack C.V. Jr, Reilly P.A., van Ryn J., Eikelboom J.W., Glund S., Bernstein R.A., Dubiel R., Huisman M.V., Hylek E.M., Kam C.W., Kamphuisen P.W., Kreuzer J., Levy J.H., Royle G., Sellke F.W., Stangier J., Steiner
T., Verhamme P., Wang B., Young L., Weitz J.I. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis. N Engl J Med. 2017;377:431-441.
11. Sartori M., Cosmi B. Andexanet alfa to reverse the anticoagulant activity of factor Xa inhibitors: a review of design, development and potential place in therapy. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2018;45(3):345-352.
12. Lu G., DeGuzman F.R., Hollenbach S.J., Karbarz M.J., Abe K., Lee G., Luan P., Hutchaleelaha A., Inagaki M., Conley P.B., Phillips D.R., Sinha U. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med. 2013;19:446-51.
13. Shah N., Rattu M.A. Reversal agents for anticoagulants: focus on andexanet alfa. Am Student Res J.
2014;1:16-28.
14. Siegal D.M., Curnutte J.T., Connolly S.J., Lu G., Conley P.B., Wiens B.L., Mathur V.S., Castillo J., Bronson M.D., Leeds J.M., Mar F.A., Gold A. and Crowther M.A. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015;373:2413-24.
15. Connolly S.J., Crowther M., Eikelboom J.W., Gibson
C.M., Curnutte J.T., Lawrence J.H., Yue P., Bronson M.D., Lu G., Conley P.B., Verhamme P., Schmidt J., Middeldorp S., Cohen A.T., Beyer-Westendorf J., Albaladejo P., Lopez-Sendon J., Demchuk A.M., Pallin
D.J., Concha M., Goodman S., Leeds J., Souza S., Siegal D.M., Zotova E., Meeks B., Ahmad S., Nakamya J., Milling T.J., Jr., for the ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335.
16. Доступно по ссылке https://www.fda. gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/ CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ UCM606687.pdf Available here https://www. fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/ CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ UCM606687.pdf
Поступила / Received 12.04.2019
