CC BY
21
УДК: 616.12-005.4-08:615.22
ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ Х
О.В. Захарова, С.А. Болдуева, И.А. Леонова, В.Б. Петрова, А.В. Кечерукова Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Материалы и методы: Обследовано 60 пациентов, у которых на основании клинико-лабораторно-го обследования, включающего оценку характера болевого синдрома в грудной клетки (ангинозно-подобные боли), данные коронарографии (отсутствие атеросклеротического поражения коронарных артерий), положительного нагрузочного теста (тредмил), позитронно - эмиссионной томографии миокарда с функциональными пробами (холодовая проба, проба с дипиридамолом), наличия дисфункции эндотелия по данным периферической артериальной тонометрии (PAT) на приборе Endo -PAT2000, был диагностирован кардиальный синдром Х (КСХ). Для оценки качества жизни (КЖ) пациентов использовался Сиэтлский опросник качества жизни (SAQ). Все пациенты были разделены на 2 группы. 1 группа (30 человек) получали базисную медикаментозную терапию стенокардии напряжения, включающую антиагреганты, бета-адреноблокаторы, статины. 2 группа (30 человек) получала базисную терапию, а также - триметазидин 35 мг 2 раза в день. Через 3 месяца наблюдения пациентам повторно был выполнен нагрузочный тест (тредмил), проведена оценка КЖ с помощью SAQ, а также клиническая оценка функционального класса (ФК) стенокардии напряжения.
Результаты: Положительный нагрузочный тест после лечения в 1 группе наблюдался у 90% больных, во 2 группе у 66% больных. По данным SAQ: значения по шкале PL (ограничение физических нагрузок) после лечение в 1-ой группе составили 51,4%, во 2-ой группе - 80%; значения по шкале AS (стабильность стенокардии) после лечения в 1-ой группе составили 68,1%, во 2-ой группе - 94%; значения по шкале AF (частота приступов стенокардии) после лечения в 1-ой группе составили 72,1%, во 2-ой группе - 93%; значения по шкале TS (удовлетворенность лечением) после лечения в 1-ой группе составили 73,2%, во 2-ой группе - 90%; значения по шкале DP (отношение к болезни) после лечения в 1-й группе составили 62,3 %, во 2-ой группе - 88%.
Выводы: Добавление триметазидина к базисной терапии у больных с КСХ улучшает показатели нагрузочной пробы и качество жизни пациентов.
Ключевые слова: кардиальный синдром Х, нагрузочный тест, качество жизни, триметазидин.
Актуальность
Стенокардия напряжения, подтвержденная наличием ишемических изменений на ЭКГ при выполнении стресс-теста, несмотря на отсутствие признаков атеросклероза в субэпикардиальных коронарных артериях (КА) по данным коронарографии (КАГ) с 1973 г. по предложению канадского кардиолога H.G. Kemp называется «кардиальный синдром Х (КСХ)» [1]. В настоящее время, несмотря на существование различных взглядов на патогенез данного заболевания, все большее число авторов склоняется к тому, что в основе КСХ лежат микроваскулярные нарушения, приводящие к истинной ишемии миокарда [5], а указанная патология является одной из форм ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) (ESC 2013) [2].
Медикаментозное лечение КСХ, согласно европейским рекомендациям (ESC, 2013), включает препараты, традиционно используемые при ИБС: бета-блокаторы, нитраты, антагонисты кальция, статины [2]. Однако, как показывают данные литературы, эта терапия мало эффективна при КСХ; физическая активность у пациентов остается
ограниченной, а КЖ низким. Поэтому возникает необходимость поиска других препаратов для лечения данной патологии. В литературе приводятся данные об использовании ксантинов, никоран-дила, миокардиальных цитопротекторов [10].
В последние десятилетия среди миокарди-альных цитопротекторов особое место занимает триметазидин (ТР). Доказано, что ТР оказывает антиангинальный эффект, улучшает показатели нагрузочного теста, увеличивает фракцию выброса левого желудочка у больных с ИБС вследствие атеросклероза КА [7-8]. Кроме того, по данным некоторых исследований, ТР уменьшает степень выраженности дисфункции эндотелия, а также оказывает противовоспалительный эффект [6]. Однако работ, посвященных изучению эффективности данного препарата у пациентов с КСХ, крайне мало, а их результаты противоречивы [3-4].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния терапии триметазидином на качество жизни и показатели нагрузочных проб у больных с КСХ.
Материалы и методы
В исследование было включено 60 больных, из них 7 (11,6%) мужчин и 53 (83,3%) женщин. Большинство женщин 47 человек (88,6%) были в постменопаузе. Обследованные пациенты были в возрасте от 48 до 73 лет, средний возраст - 58,4±6,5 лет.
Критерии включения в исследование: болевой синдром в грудной клетки (ангинозно-подобные боли), отсутствие изменений в КА при диагностической КАГ, положительный нагрузочный тест (тредмил), наличие эндотелий-зависимой вазодилатации по данным по-зитронно-эмиссионной томографии миокарда с функциональными пробами (холодовая проба, проба с аденозином), дисфункции эндотелия по данным PAT. Критериями исключения из исследования являлись: сахарный диабет, клапанные пороки сердца, гипертрофия левого желудочка любого генеза, кардиомиопатии, полная блокада левой ножки пучка Гиса, системные заболевания соединительной ткани, наличие мышечных мостиков по данным КАГ.
Все больные случайным методом с помощью запечатанных конвертов были разделены на 2 группы. 1-я (основная) группа пациентов (30 человек) получала базисную медикаментозную терапию, включающую бета-блокаторы, статины, нитраты
по требованию, а также дополнительно тримета-зидин (Предуктал МВ, Servier) 35 мг 2 раза в день. 2-я группа (контрольная) (30 человек) получала базисную терапию. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, классу стенокардии (табл. 1). До начала лечения в обеих группах был период «отмывки» (1 неделя), в течение которого больные не получали медикаментозной терапии и использовали только нитропрепараты по требованию.
Для оценки качества жизни пациентов использовался ^э^ский опросник качества жизни (SAQ) [9], состоящий из 19 вопросов, которые разделяются на 5 шкал: PL (Physical Limitation) - шкала ограничения физических нагрузок, AS (Angina Stability) - шкала стабильности стенокардии, AF (Angina Frequency) - шкала частоты приступов стенокардии, TS Treatment Satisfaction) - шкала удовлетворенности лечением, DP (Disease Perception) - шкала отношения к болезни. Результаты по всем 5 шкалам опросника SAQ измеряются в процентах: чем больше значение, тем выше качество жизни.
Нагрузочный тест на тредмиле под контролем ЭКГ выполнялся по протоколу Bruce или MOD Bruce на приборе GE Cardio Soft T2100. Всем пациентам перед исследованием была отменена антиангинальная терапия (b-блокаторы, нитраты). Оценка критериев прекращения
Таблица 1
Характеристика обследованных больных до начала лечения
Признак Группа 1 основная (n=30) Группа 2 контрольная (n=30) р
Мужчины 4 (13,3%) 3 (10%) p>0,05
Женщины 26 (86,6%) 27 (90%) p>0,05
Средний возраст 58,4±6,5 57,3±6,37 p>0,05
Стенокардия напряжения II ф.кл. (n=12)40% (n=11) 36,7% p>0,05
Стенокардия напряжения III ф.кл. (n=18)60% (n=19) 63,3% p>0,05
Показатели нагрузочного теста до лечения
Общее время тредмил-теста (мин) 5,15±1,41 5,41±1,35 p>0,05
Время до появления депрессии ST во время тредмил-теста (мин) 3,54±1,21 3,7±1,17 p>0,05
METS во время тредмил-теста 4,45±0,87 4,49±0,84 p>0,05
Время восстановительного периода (мин) во время тредмил-теста 4,35±0,73 4,43±0,78 p>0,05
ЧСС исходное (уд/мин) 77,8±10 79 ± 8 p>0,05
ЧСС max (уд/мин) 130±7 131±7 p>0,05
max прирост ЧСС % 52±13 53±10 p>0,05
Двойное произведение 23803±1970 23445±1575 p>0,05
нагрузочной пробы производилась при регистрации на ЭКГ в двух смежных отведениях и более горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST>1,0 мм [2]. Выполненную нагрузку оценивали в метаболических единицах (METS). Для оценки переносимости физической нагрузки, интенсивности болевого приступа и выраженности нагрузки использовалась шкала Борга.
Через 3 месяца наблюдения пациентам повторно был выполнен нагрузочный тест, проведена оценка качества жизни с помощью SAQ, а также клиническая оценка ФК стенокардии напряжения.
Статистическая обработка полученных результатов была проведена с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc. 19842001). Средние величины (M) приведены с учетом стандартного отклонения (SD). В случае отличного от нормального распределения результаты приводились в виде медианы и ин-терквартильных интервалов [25%; 75%]. Достоверная значимость при сравнении двух независимых групп была выполнена с помощью критерия Стьюдента (t-критерия) или Манна-Уитни. При сравнении двух зависимых групп использовались критерий Стьюдента или критерий знаков, соответственно. Статистически достоверными считались полученные результаты при p<0,05.
Результаты
До начала лечения при клинической оценке выраженности стенокардии в обеих группах больные одинаково часто (табл. 1) описывали ангинозные боли на уровне стенокардии напряжения II и III ФК, стенокардия I и IV ФК не отмечена ни у одного обследованного пациента. Качество жизни, согласно данным опросника SAQ, до начала терапии было низким в обеих группах.
Через 3 месяца после начала лечения у пациентов контрольной группы ФК стенокардии остался прежним: стенокардия на уроне II ФК отмечалась у 36,7% больных, на уровне III ф.кл. - у 63,3%. В то же время у 40% больных основной группы наблюдалась стенокардия напряжения II ФК, 60% - I ФК, стенокардии III ФК зарегистрировано не было. ТР переносился пациентами хорошо, побочных реакций зарегистрировано не было.
Если исходно у всех обследованных больных был положительный нагрузочный тест, который являлся одним из критериев включения в иссле-
дование, то на фоне терапии в основной группе нагрузочный тест через 3 мес. был оценен как положительный у 66% больных, в контрольной группе - у 90% больных (p<0,05).
Исходно, как представлено в таблице 1, у пациентов основной и контрольной групп не было различий в таких показателях, как общее время выполнения нагрузочного теста, время до появления депрессии ST, объем нагрузки и другие.
При анализе отдельных показателей нагрузочного теста через 3 мес. терапии оказалось, что в основной группе достоверно увеличилось общее время проведения нагрузочного теста с 5,15±1,41 до 10,7±1,4 мин, а также время до появления депрессии сегмента ST с 3,54±1,21 до 8,94±1,35 мин (р<0,05). В контрольной группе данные значения на фоне проводимой терапии остались практически без изменений (табл. 2). Выполненная нагрузка, выраженная в метаболических единицах (METS), у пациентов, принимающих ТР, возросла с 4,4±0,9 до 8,2±0,6 METS. В группе контроля также было достигнуто повышение данного показателя с 4,49±0,84 до 5,04±0,96 METS (р<0,05), однако, увеличение было не столь значительным, как в основной группе.
До начала лечения переносимость физической нагрузки во время проведения нагрузочной пробы по бальной системе шкалы Борг была низкой в обеих группах. Однако на фоне лечения в группе пациентов, принимающих ТР, отмечалось значимое улучшение показателей. Так, в этой группе «несколько тяжелую» и «умеренную» нагрузку описывали 10% и 6,6% больных, соответственно; 40% пациентов отмечали, что интенсивность нагрузки «легкая» и «очень легкая». В контрольной группе переносимость физических нагрузок также несколько улучшилась, но 40% больных описывали нагрузку как «несколько тяжелую», 16% - «тяжелую», а 10% - «очень тяжелую».
По данным оценки КЖ с помощью опросника SAQ через 3 месяца после лечения в контрольной группе достоверного увеличения значений по шкале PL по сравнению с результатами до терапии не отмечалось. В основной группе после терапии показатели статистически достоверно возросли с 49% до 80% (p<0,05) (рис. 1).
Результаты по шкале AS в контрольной группе также достоверно не увеличились после лечения. В группе пациентов, получающих ТР, после 3 месяцев лечения значения по шкале AS достоверно увеличились с 50,4% до 94%, по сравнению с группой контроля (p<0,05) (рис. 2). В группе
Таблица 2
Выраженность стенокардии и показатели нагрузочного теста после лечения
Признак Группа 1 основная (n=30) Группа 2 контрольная (n=30) р
Стенокардия напряжения I ф.кл. (n=18)60% 0 % p<0,05
Стенокардия напряжения II ф.кл. (n=12)40% (n=11) 36,7% p<0,05
Стенокардия напряжения III ф.кл. 0% (n=19) 63,3% p<0,05
Общее время теста 10,7±1,4 6,0 ±2,1 p<0,05
Время до появления депрессии ST 8,94±1,35 3,78±1,33 p<0,05
METS 8,2±0,6 5,0±0,9 p<0,05
Время восстановительного периода 3,23 [3,16;3,37] 4,12 [3,32;4,51] p<0,05
ЧСС исходное (уд/мин) 78,17±7,61 78,17±7,34 p>0,05
ЧСС max (уд/мин) 145,8±2,9 130,2±6,8 p<0,05
max прирост ЧСС % 67±8,2 52±10,4 p<0,05
САД min 133±7 133±8 p>0,05
ДАД min 81±6 85±7 p>0,05
САД max 187,8±9,6 180±10,0 p<0,05
ДАД max 86±6 90±7 p>0,05
ДП 27385±1591 23416±1578 p>0,05
До лечения
* И
■
Послелеяения
EJ KüHTpü.Ib «ая групп a
□ Основная группа
* p<0,05 при сравнении с данными до лечения
Рис. 1. Влияние лечения триметазидином на показатели шкалы PL (ограничение физических нагрузок) опросника SAQ у больных с КСХ
контроля показатели шкалы AF через 3 месяца после лечения увеличились с 57,6% до 72,1%. Однако, в основной группе результат стал достоверно выше и возрос с 56,2% до 93% по сравнению с исходными данными (р<0,05) (рис. 3).
По результатам оценки КЖ по шкале TS у больных контрольной группы через 3 месяца после лечения значения повысились до 73,2%, по сравнению с 66,4% до начала исследования. В группе пациентов, получающих ТР, также отмечалось увеличение по данной шкале до 90% после лечения при исходных значениях - 77% (р>0,05). Показатели по шкале
До леченил
* p<0,05 при сравнении с данными до лечения
Рис. 2. Влияние лечения триметазидином на показатели шкалы AS (стабильность стенокардии) опросника SAQ у больных с КСХ
* p<0,05 при сравнении с данными до лечения
Рис. 3. Влияние лечения триметазидином на показатели шкалы AF (частота приступов стенокардии) опросника SAQ у больных с КСХ
DP в группе контроля достоверно не увеличились после лечения. В основной группе после терапии значения по шкале DP значительно увеличились с 49% до 88%, соответственно (р<0,05).
100,00% 50,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
У////,
я-
m
□Контрольная rpvnna □Основная [р^ппа
До лечения
После лечения
* p< 0,05 при сравнении с данными до лечения
Рис. 4. Влияние лечения триметазидином на показатели шкалы DP (отношение к болезни) опросника SAQ у больных с КСХ
Обсуждение
Лечение больных с КСХ, несмотря на многолетний опыт, до сих пор остается эмпирическим, так как крупных рандомизированных исследований, оценивающих эффективность терапии у данных пациентов, не проводилось. Кроме того, в этих исследованиях не у всех пациентов подтверждались микроваскулярные коронарные нарушения. В нашей работе критериями включения были нарушения эндотелий-зависимой вазодила-тации, доказанные результатами ПЭТ и РАТ.
Основными задачами лечения больных с КСХ на сегодняшний день считается купирование болевого синдрома, улучшение качества жизни, а также прогноза заболевания пациентов. Препаратами первой линии, согласно европейским рекомендациям являются бета-блокаторы (IB), второй линии - антагонисты кальция (IB). Ингибиторы АПФ, никорандил следует назначать при рефрактерной стенокардии (IIb, B). В отсутствии эффекта комбинаций препаратов первой и второй линии рекомендуется дополнительно назначать ранолазин или ивабрадин [2]. Однако эффективность данной терапии по данным многих авторов остается довольно низкой [10].
В основе патогенеза КСХ, как уже говорилось, лежит дисфункция микрососудов, приводящая к ишемии миокарда. Именно поэтому в лечении КСХ нами был выбран препарат, имеющий доказанный антиишемический эффект. В настоящее время доказано, что ТР снижает частоту приступов стенокардии и выраженность
депрессии сегмента ST по данным нагрузочного теста, улучшает фракцию выброса ЛЖ , а также влияет на дисфункцию эндотелия у пациентов с ИБС [7,17]. В 1999-2000 годах проводились исследования, в которых изучалось добавление к терапии ТР у пациентов с КСХ. В них участвовало небольшое количество пациентов, и диагноз КСХ устанавливался только на основании клинической картины, положительного нагрузочного теста и данных КАГ (необструк-тивное поражение КА). Учеными были получены противоречивые результаты, так согласно одним данным на фоне терапии ТР снижалась выраженность стенокардии и улучшались показатели нагрузочных тестов у пациентов с КСХ [3,4,10]. Однако по результатам другой работы лечение ТР было неэффективным [11].
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что ТР у больных с КСХ улучшает показатели нагрузочных проб, а также значительно снижает ФК стенокардии напряжения. Кроме того, добавление ТР к стандартной схеме лечения повышает КЖ больных по всем шкалам опросника SAQ. Наиболее выраженным оказалось улучшение показателей КЖ по шкалам: ограничение физических нагрузок, стабильность стенокардии, частоты приступов стенокардии, что свидетельствует о хорошем антиангинальном эффекте ТР.
Заключение
Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что добавление ТР к базисной терапии у больных с КСХ позволяет повысить эффективность лечения, что подтверждается как результатами нагрузочных тестов, так и оценкой КЖ пациентов.
Литература
1. Kemp, H.G. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six year experience / H.G. Kemp, P.S. Vokonas, P.F. Cohn et. а1. //Am J Med. - 1973. - 54 - Р. 735-42.
2. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2013. - 34(38). - P. 2949-3003.
3. Rogacka, D. Effects of trimetazidine on clinical symptoms and tolerance of exercise of patients with syndrome X: a preliminary study/ D. Rogacka, P. Guzik , А. Wykretowicz, et. al. // Coron Artery Dis. - 2000. - Mar. - № 11(2). - P. 171-177.
4. Nalbantgil, S. The Effect of Trimetazidine in the Treatment of Microvascular Angina / А. Al-tintigbreve, Н. Yilmaz, I.I. Nalbantgil, R. Önder // Int J Angiol. - 1999. - № 8(1). - P. 40-43.
5. Kuruvilla, S. Coronary microvascular dysfunction in women: an overview of diagnosticstrategies / S. Kuruvilla, C. Kramer // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2013. - Vol. 11, № 111. - Р. 1515-1525.
6. Park, K.H. Effects of trimetazidine on endothelial dysfunction after sheath injury of radial artery / K.H. Park, W.J. Park, M.K. Kim, et. al. // Am. J. Cardiol. - 2010. -№ .105. - P. 1723-1727.
7. Васюк, Ю.А. Исследование ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин / Ю.А. Васюк, С.А. Шальнова, Е.Л. Школьник, К.Г. Куликов // Кардиология. - 2011. - Т. 51 - № 6. - С. 11-15.
8. Zhang, L. Additional Use of Trimetazidine in Patients With Chronic Heart Failure. A Meta-Analysis / L. Zhang, Y. Lu, H. Jiang, et. al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - № 59. - P. 913-922.
9. Spertus, J.A. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease / J.A. Spertus, J.A.Winder, et. al. // J. Am. Coll. Cardiol.
- 1995. - Vol. 25, № 2. - P. 333-341.
10. Kaski, J.C. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X / J.C. Kaski, L.F. Valenzuela Garsia // Eur Heart J.
- 2001- № 22. - P. 283-293.
11. Leonardo, F. Comparison of trimetazidine with atenolol in patients with syndrome X: effects on diastolic function and exercise tolerance / F. Leonardo, G. Fragasso, E. Rossetti, et. al. // Cardiologia. - 1999. - №2 44(12). - P. 1065-1069.
О.В. Захарова
Тел.: +7 (921) 356-11-44
E-mail: [email protected]
Захарова О.В., Болдуева С.А., Леонова И.А., Петрова В.Б., Кечерукова А.В. Возможности оптимизации лекарственной терапии у больных с кардиальным синдромом Х // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2016. — Том 8, № 1. — С. 33—38.
ASSESSMENT OF DRUG THERAPY IN PATIENTS WITH CARDIAC SYNDROME X
O.V. Zakharova, S.A. Boldueva, I.A. Leonova, V.B. Petrova, A.V. Kecherukova North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
Considering low effectiveness of conventional therapy of cardiac X syndrome (CXS), the main purpose of the study was the assessment of the impact of the Trimetazidine on quality of life of such patients.
60 patient with CXS, proved by angina pectoris (AP), positive stress test, normal coronoangiog-raphy, results of Positron - emission tomography (PET) with functional tests (cold test, dipyridamole test) and Peripheral arterial tonometry (PAT). The Seattle Quality of Life Questionnaire (SAQ) was used to assess the quality of patient's life.
Patients were divided into 2 groups. Group 1 (30 patients) - with standard basic drug therapy (an-tiaggregants, beta-blockers, statins). Group 2 (30 patients) received basic therapy and Trimetazidine 35 mg 2 times daily. After 3 months of treatment treadmill test was performed for both group to evaluate the quality of life and clinical assessment of functional class of AP.
Results: After treatment treadmill, test was positive in 90% patients of 1st group and 66% of 2nd group. SAQ: the scale value of limitation of physical activity after treatment in 1st group was 51,4% and in 2nd group was 80%. The scale value of stable AP in 1st group was 68,1% and in 2nd group - 94%. The scale value of frequency of angina attacks in 1st group was 72,1%, in the 2nd group - 93%.The scale value of satisfaction of treatment in 1st group was 73,2% and in 2nd group - 90%. The scale value of relation to illness in 1st group was 62,3%, in 2nd group - 88%.
Conclusions: Addition of Trimetazidine to basic therapy improves quality of life of CSX patients.
Authors
Zakharova O.V.
Tel.: +7 (921) 356-11-44
E-mail: [email protected]
Zakharova O.V., Boldueva S.A., Leonova I.A., Petrova V.B., Kecherukova A.V. Assessment of Drug therapy in patients with Cardiac Syndrome X // Herald of the Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. — 2016. — Vol. 8, № 1 — P 33—38.
