CC BY
43
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Ю.И. Нестеров, А.Т. Тепляков, Л.А. Ласточкина
Кемеровская государственная медицинская академия, Кафедра поликлинической терапии,
г. Кемерово
НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН,
г. Томск
ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ КОМБИНАЦИЕЙ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Изучено влияние комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращаю-щего фермента с антагонистом кальция на показатели артериального давления и содержание продуктов перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертонией. Проведено амбулаторное лечение 28 пациентов с артериальной гипертонией I-II степени комбинацией энапа с коринфаром SR в течение 6 недель. Эффективная терапия комбинацией энапа с коринфаром SR была возможна у 25 из 28 больных (84 %). Сочетанная терапия энапом с коринфаром SR в течение 6 недель, помимо стойкого снижения АД, оказывает положительное влияние на продукты перекис-ного окисления липидов.
Ключевые слова: артериальная гипертония, перекисное окисление липидов, малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты.
The purpose of the research was to study the influence of the combined inhibitor angioten-sinconverting ferment with calcium antagonist therapeutics upon arterial blood pressure indices and the content of peroxide oxidation products of the patients with arterial hypertension. 28 out-patiens with the first and second degree hypertension have been treated with enap and corinfar SR combination for 6 weeks.
The therapeutics proved to be effective 25 of 28 patients (84 %) treated with enap and corinfar SR combination showed good results. Thus, besides stable decreasing arterial blood pressure, 6 weeks course of enap and corinfar SR combined therapeutics positively influences upon lipid peroxide oxidation products.
Key words: arterial hypertension, lipid peroxide oxidation, malon dialdehyde, diene conjugates.
Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смертности населения России. В структуре смертности от болезней сердца и сосудов на долю ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин приходится 60 %, у женщин — 41 % [1]. Такая высокая смертность в нашей стране объясняется распространенностью факторов риска атеросклероза среди населения, основными из которых являются артериальная гипертония (АГ) и дисли-попротеидемия. Сочетание АГ и ИБС означает очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Общеизвестно, что системная АГ вы-
зывает в сосудистой стенке ряд адаптационных структурных изменений, которые могут предрасполагать к более раннему и ускоренному развитию атеросклероза и ИБС [2, 3]. По мнению многих исследователей [4, 5], патогенетическим связывающим звеном между АГ и атеросклерозом, наряду с дисфункцией эндотелия, аккумуляцией и модификацией холестерина, может быть активация пере-кисного окисления липидов (ПОЛ).
Исследованиями [6, 7] доказано, что интенсификация процессов ПОЛ может влиять на структуру и барьерные свойства клеточных мембран, ответственных за транспорт Са2+, вызывая нарушение
Q^Ùkoma № 4 2003
в Кузбассе
их нормального функционирования. В возникновении подобного рода повреждений существенную роль играют не только первичные, но и вторичные продукты свободнорадикального окисления, прежде всего, соединения альдегидной природы — малоновый альдегид (МДА) и диеновые конъюгаты (ДК) [8, 9]. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией ар-териол и повышением общего периферического сопротивления. В этом заключаются конкретные пути участия ПОЛ в патогенезе и прогрессирова-нии АГ [10].
В связи с этими данными, не вызывает сомнения, что в лечении АГ оправдано назначение анти-гипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но и положительно влиять на процессы ПОЛ в сыворотке крови. Следует отметить, что вопросы влияния антигипер-тензивных препаратов на активность промежуточных продуктов ПОЛ у пациентов с АГ до настоящего времени окончательно не решены, и находятся в стадии изучения.
Целью исследования явилась оценка динамики показателей перекисного окисления липидов у пациентов с артериальной гипертензией при комбинированной терапии ингибитором АПФ энапом с антагонистом кальция коринфаром SR.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены 28 пациентов (23 женщины и 5 мужчин) с АГ 1-11-й степени (по классификации ВОЗ-МОГ, 1999 г.), в возрасте 3565 лет (в среднем, 52,4 ± 4,2 года), с продолжительностью болезни 3-18 лет (в среднем, 14,8 ± 2,6 года). Среди них больные с АГ 1-й степени составили 12 человек, 11-й степени — 16.
В качестве контроля обследованы 19 здоровых лиц (11 женщин и 8 мужчин, средний возраст — 51 ± 2,1 года) без АГ и клинических признаков ИБС (среднее АД — 118/76 мм рт. ст.). В исследование не включали лиц, перенесших мозговой инсульт или инфаркт миокарда, больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, требующими дополнительной медикаментозной терапии, и лиц, имеющих противопоказания к применению используемых препаратов.
У всех пациентов было получено согласие на проведение исследования. Определялись необходимые условия наблюдения: сроки фиксированных визитов к врачу, соблюдение кратности приема и дозы препаратов. Все исследования проводились в амбулаторных условиях в течение 6 недель при обычных для пациентов физических и психоэмоциональных нагрузках. Использована следующая комбинация препаратов: энап (эналаприл малеат) фирмы «КРКА» (Словения) и коринфар SR (нифе-дипин) фирмы «AWD» (Германия).
Индивидуальные начальные дозы препаратов для пациентов с АГ 1-й степени составили: утром
коринфар SR по 20 мг и вечером энап по 5 мг; для пациентов с АГ 11-й степени — утром коринфар SR по 20 мг и вечером энап по 10 мг. В процессе лечения, при необходимости, доза каждого препарата коррегировалась. Оценка антигипертензивной эффективности проводилась через 2 недели лечения и в конце исследования. Пациенты осматривались врачом еженедельно. При каждом посещении оценивали общее состояние пациентов, переносимость препаратов, влияние их на параметры гемодинамики — систолическое, диастолическое и среднее АД (АДс, АДд и АДср), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Помимо этого, в период подбора дозы препаратов ежедневно утром (6-9 час) и вечером (18-21 час), а в последующем — не реже 1 раза в неделю, контроль за АД и ЧСС проводили сами пациенты.
В начале и в конце контролируемого лечения, по данным электрокардиографии (ЭКГ) и офтальмоскопии, оценивали влияние комбинации препаратов на показатели биоэлектрической активности сердца и состояние сосудов глазного дна. В эти же сроки в плазме крови определяли концентрацию общего холестерина, глюкозу, креатинин, калий и натрий; исследовался общий анализ крови и мочи. По их результатам в конце курсового лечения оценивали метаболические изменения, вызванные приемом препаратов. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование почек и надпочечников.
Содержание продуктов ПОЛ — диеновых ко-нъюгатов и малонового диальдегида — определяли в цельной крови в начале (в контрольном периоде) и в конце срока лечения [11, 12]. Изучали побочные действия препаратов, время возникновения и степень их выраженности.
При статистической обработке научных результатов использовали ^критерий Стъюдента для парных измерений.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исходная характеристика больных, включенных в данное исследование, представлена в таблице 1. Как следует из представленных результатов, у половины пациентов был выявлен повышенный вес тела, у 50 % больных диагностирована гипертрофия левого желудочка, у 51 % — изменения сосудов сетчатки глаза разной степени выраженности. Исходно, в среднем по группе, показатели АДс составили 178,2 ± 5,6 мм рт. ст., АДд — 106,3 ± 5,2 мм рт. ст., ЧСС — 79,9 ± 3,3 ударов в минуту.
Завершили лечение 25 пациентов (89 %) из 28, включенных в исследование. Выбыли из исследования трое больных (11 %). Два человека прекратили лечение из-за развития побочных эффектов, один — в связи с нарушением протокола исследования. При индивидуальной оценке антигипер-тензивной эффективности комбинации энапа с ко-ринфаром SR, в конце контролируемого лечения полный гипотензивный эффект (АД < 140/90 мм
20 № 4 2003
в Кузбассе
О&Одициш
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 1
Характеристика пациентов,
включенных в программу исследования (М ± m)
Показатели Абсолютные значения, % (п = 28)
Мужчины 5 (11,8)
Женщины 23 (82,2)
Средний возраст, годы 52,4 ± 4,2
Продолжительность болезни, годы 14,8 ± 2,6
Факторы риска:
- курение 9 (32,1)
- избыточная масса тела 14 (50)
Кризовое течение АГ 5 (17,8)
ИБС, стенокардия 1-11 ФК 6 (21,4)
Гипертрофия левого желудочка 14 (50)
Ангиопатия сетчатки 16 (57,1)
ЧСС в минуту 68,3 ± 2,6
АДс, мм рт. ст. 178,2 ± 5,6
АДд, мм рт. ст. 106,3 ± 5,2
ДК, мкмоль/л 19,42 ± 0,65
МДА, мкмоль/л 3,01 ± 0,04
Таблица 2
Динамика показателей АД при комбинированной терапии ингибитором АПФ энапом с АК коринфаром SR (М ± m)
Примечание: ДК - диеновые конъюгаты,
МДА - малоновый диальдегид
рт. ст.) был достигнут у 11 больных с АГ 1-й степени (92 %) и у 14 пациентов с АГ 11-й степени (87 %). В целом, нормализация АД наблюдалась у 25 из 28 больных, т.е. в 84,3 % случаев. Изменения параметров гемодинамики при 6-недельной курсовой комбинированной терапии представлены в таблице 2.
По данным, представленным в таблице, следует, что через 2 недели комбинированной терапии энапом с коринфаром SR в вышеуказанных дозах, в среднем по группе, отмечалось высокодостоверное (р < 0,001) снижение АД. За этот период, по сравнению с исходными значениями, АДс снизилось на 20,6 %, АДд — на 17,3 %, АДср — на 18,8 %. В последующем, к концу контролируемого лечения, отмечалось дальнейшее снижение АДс на 4,5 %, АДд - на 4,4 % и АДср - на 4,5 %. В целом, за весь 6-недельный курс лечения комбинированной терапией АДс и Адд, в среднем по группе, высокодостоверно (р < 0,001) снизилось на 24,2 % и 20,9 %, соответственно. Что касается ЧСС, то за период лечения она не претерпевала существенных изменений, хотя, по сравнению с исходными значениями, имелась некоторая тенденция к ее учащению на 3,4 %.
Настоящее исследование подтвердило высокую антигипертензивную эффективность комбинации энапа в дозе 5-10 мг/сут с коринфаром SR в дозе 10-20 мг/сут у больных с АГ 1-й и 11-й степени. Максимальный гипотензивный эффект приходился на первые 2 недели лечения.
Что касается промежуточных продуктов ПОЛ (ДК и МДА), то у больных с АГ перед началом исследования (в контрольном пери-
Показатели Сроки наблюден ия
гемодинамики Исходно Через 2 нед. Через 6 нед.
АДс, мм рт. ст. 178,2 ± 9,2 141,5 ± 9,2* 135,1 ± 8,3**
АДд, мм рт. ст. 106,3 ± 5,2 88,0 ± 4,9* 84,1 ± 4,3**
ЧСС в минуту 72,9 ± 3,3 76,1 ± 2,8 75,4 ± 2,7
Примечание: * - р < 0,01, ** - р < 0,001 по сравнению с исходными значениями
оде) они оказались достоверно (Р < 0,001) выше (ДК - на 21 %, МДА - на 33,8 %), по сравнению со здоровой группой (табл. 3).
Повышение процессов ПОЛ и его промежуточных продуктов в цельной крови у больных АГ отмечено и в других исследованиях [13, 14, 15, 16]. Так, Н.И. Ярема и Б.И. Рудык (1995) выявили у больных АГ 1-11-й стадии, по сравнению со здоровыми лицами, повышение концентрации ДК на 12,3 % и повышение концентрации МДА на 33,7 %.
Таким образом, литературные данные и результаты нашего исследования подтверждают явное нарушение процессов ПОЛ у больных АГ, что следует учитывать при выборе антигипертензивной терапии.
Курсовая 6-недельная терапия энапом с корин-фаром SR вызывала достоверное (Р < 0,05) изменение показателей ПОЛ: к концу контролируемого лечения уровень ДК в сыворотке крови снизился на 9,6 % (с 19,42 ± 0,65 мкмоль/л до 17,56 ± 0,62 мкмоль/л), уровень МДА - на 8,6 % (с 3,01 ± 0,04 мкмоль/л до 2,75 ± 0,05 мкмоль/л), т.е. они приближались к показателям контрольной группы. Следовательно, можно предположить, что гипотензивный эффект комбинированной терапии ингибитора АПФ энапа с коринфаром SR сопровождается активной утилизацией промежуточных продуктов ПОЛ.
Установленное нами положительное влияние комбинированной терапии (энап + коринфар SR) на первичные и промежуточные продукты ПОЛ согласуется с результатами других исследований [13, 16]. Так, Н.И. Ярема и Б.И. Рудык [16], при
Таблица 3
Показатели перекисного окисления липидов при комбинированной терапии энапом с коринфаром SR ^ ± m)
Группы обследованных ДК (мкмоль/л) МДА (мкмоль/л)
Контрольная Больные АГ до лечения Больные АГ после лечения 19 16,05 ± 0,55 2,25 ± 0,05 28 19,42 ± 0,65 3,01 ± 0,04 Р1-2< 0,001 Р1-2< 0,01 24 17,56 ± 0,62 2,75 ± 0,05 Р2-3< 0,05 Р2-3< 0,05
Примечание: ДК - диеновые конъюгаты, МДА - малоновый диальдегид.Р1-2 - достоверность различий по сравнению с контролем, Р2-3 - достоверность различий до и после лечения
. № 4 2003
в Кузбассе
лечении больных АГ комбинацией бета-адренобло-катора обзидана c коринфаром, отмечали достоверное снижение в крови ДК (на 10 %) и МДА (на 15 %), что позволило авторам рекомендовать эту комбинацию в качестве одного из средств для проведения вторичной профилактики АГ. В то же время, по результатам исследования других авторов, у больных АГ, получавших монотерапию коринфа-ром, несмотря на явное клиническое улучшение, достоверного снижения содержания ПОЛ не происходило [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты исследования позволяют заключить, что у больных со стабильным течением АГ имеет место повышенное содержание в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ (малонового диаль-дегида и диеновых конъюгатов), что свидетельствует о важной роли процессов ПОЛ в становлении и прогрессировании АГ. Очевидно, что одним из патогенетически обоснованных подходов в лечении АГ следует признать применение антигипертензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ и антагонистов кальция в виде монотерапии и (или) их сочетания. Вместе с тем, вопросы влияния антигипертен-зивных препаратов на состояние ПОЛ у больных АГ требуют дальнейшего углубленного изучения.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Лякишев, А.А. Лечение гиперлипидемий /А.А. Лякишев //Сердце. - 2002. - № 3. - С. 113-118.
2. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении /Л.А. Алексеева, А.Н. Вахлаков, Е.В. Сергеева и др. //Кардиология. - 2002. - № 4. - С. 23-28.
3. Артериальная гипертония: Справочное руководство по диагностике и лечению /Г.Г. Арабидзе, Ю.Б. Белоусов, Ю.А. Карпов и др. -М., 1999.
4. Optimal resources for primaly prevention of atherosclerotic liseases /W. Kannel, J. Doyle, A. Ostfield et al. //Circulacion. - 1984. - Vol. 70. -P.157-205.
5. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomiset Trial (FASET) inpatiente with hypertension and
NIDDM /P. Tatti, M. Pahor, R. Byigton et al. //Diabetes Care. - 1998. -Vol. 21. - P. 597-603.
6. Грацианский, Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты /Н.А. Грацианский //Кардиология. - 1998. -№ 6. - С. 4-19.
7. Ланкин, В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ /В.З. Лан-кин. - М., 1981. - С. 75-95.
8. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения /А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. - СПб, 1999. - С. 291-360.
9. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /В.З. Ланкин, А.К Тихазе, Ю.Н. Бе-ленков //Кардиология. - 2000. - № 7. - С. 48-51.
10. Ярема, Н.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведение гипотензивной терапии /Н.И. Ярема, Б.И. Рудык. //Тер. архив. - 1991. - № 8. - С. 144-146.
11. Перекисное окисление липидов у больных гипертонической болезнью и хроническим пиелонефритом с артериальной гипертонией /А.А. Сюрин, Ю.И. Кулагин, Н.С. Кузнецов и др. //Клин. мед. - 1990. - № 6. - С. 20-22.
12. Стальная, И.Д. Методы определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот /И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришви-ли //Современные методы в биохимии. - М., 1977. - С. 63-64.
13. Котовская, Ю.В. Динамика вариабельности сердечного ритма, показателей суточного мониторирования артериального давления и перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертонией очень высокого риска на фоне лечения лацидипи-ном /Ю.В. Котовская, С.И. Нажажра, Ж.Д. Кобалава. //Кардиология. - 2001. - № 12. - С. 39-43.
14. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты /И.Д. Стальная, Т.Г. Гариш-вили //Современные методы в биохимии. - М., 1977. - С. 66-68.
15. Шафер, М.Ж. Клеточные (тромбоциты и эритроциты) аспекты взаимосвязи артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, влияние ингибиторов ангионпревращающего фермента /М.Ж. Шафер: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 1999. - 24 с.
16. Ярема, Н.И. Показатели липоперидоксидации у больных гипертонической болезнью при комплексной терапии анаприлином, коринфаром и гипотиазидом /Н.И. Ярема, Б.И. Рудык. //Тер. архив. - 1995. - № 8. - С. 28-30.
17. Журавлев, А.К. Влияние коринфара и финоптина на перекисное окисление липидов /А.К. Журавлев, М.В. Мурашко, П.Р. Комгат-нов //Клин. мед. - 1988. - № 4. - С. 35-37.
IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ "ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В НЕОРГАНИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛАХ" -Кемерово, 22-25 сентября 2004 г.
Прием заявок и тезисов до 30 апреля 2004 г.
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ -Томск, 12-14 октября 2004 г.
Прием заявок и тезисов до 15 апреля 2004 г.
№ 4 2003 ОЛ^Окащна
в Кузбассе
