CC BY
53
ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С КАРДИОРЕНАЛЬНО-АНЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
М.А. Ефремовцева, Т.А. Казанцева, Л.Г. Александрия, Л.Г. Ежова, Т.Б. Дмитрова
Кафедры пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198
В последние годы уделяется большое внимание сочетанию дисфункции почек и анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Работы последних лет предполагают, что наличие сопутствующей анемии ухудшает течение и способствует прогрессированию хронического заболевания почек. Коррекция даже умеренной анемии при ХСН приводит к улучшению качества жизни, переносимости физических нагрузок, структурно-функциональных показателей сердца по данным Эхо-КГ, уменьшению количества госпитализаций, однако нет данных о влиянии коррекции анемии на долгосрочную выживаемость пациентов.
Хронические заболевания почек и анемия являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза при ХСН. Это продемонстрировано во многих рандомизированных клинических исследованиях. Так, в исследовании OPTIME уровень гемоглобина (Нв) ниже 12 г/дл ассоциировался с более высоким риском смерти и увеличением повторной госпитализации на 13%, а более тяжелый функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA отмечался при более низком уровне Hb и повышенных значениях креатинина [1]. Аналогичные данные получены в исследовании АNCHOR [2]. Ретроспективный анализ исследования SOLVD, в котором принимали участие 6563 больных, показал наилучшую выживаемость в группе пациентов с показателем гематокрита более 40% [3]. Анализ результатов исследования ARIC показал, что низкий уровень гемоглобина является предиктором смертности именно вследствие прогрессирования сердечной недостаточности и не оказывает влияние на частоту внезапной смерти или смерти от других причин.
Частота кардиоренально-анемического синдрома при тяжелой ХСН 20-64%. Так, при обследовании пациентов с различными функциональными классами ХСН Шутов А.М. и соавторы (2006) выявили кардиоренально-анемический синдром в 18,8% случаев. Также было установлено наличие независимой обратной связи между степенью нарушения функции почек и диастолической дисфункцией левого желудочка [4]. Согласно данным, представленным Philipp S. е! al., среди 2941 пациентов с ХСН уровень НЬ менее 110 г/л (8,1%) ассоциировался со СКФ менее 25 мл/мин и более высоким функциональным классом ХСН [5]. Как показало исследование RENAAL, у пациентов с диабетической нефропатией и неблагоприятными клиническими исходами (ранняя терминальная ХПН, смерть) исходная концентрация гемоглобина была ниже [6]. Работы последних лет предполагают, что лечение анемии способствует замедлению прогрессирования почечной дисфункции.
В качестве причин анемии при ХСН обсуждаются снижение продукции эри-тропоэтина (ЭПО) или относительная эритропоэтинорезистентность, дефицит железа, гемодилюция, недостаточное питание, воспаление с высоким уровнем цитокинов, нарушение функции костного мозга, лечение ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) и ацетилсалициловой кислотой. Хроническое воспаление препятствует использованию запасов железа, снижая эри-тропоэз, а также может быть причиной скрытых кровопотерь из желудочно-кишечного тракта в результате образования микроэрозий в условиях тканевой гипоксии [7; 8].
Анемия рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, а также способствует прогрессирующему ухудшению морфофункционального состояния почек. Это обусловлено развитием гипоксии, приводящей к повреждению тубулоинтерстиция со снижением СКФ и секреции ЭПО. Кроме того, вследствие нейрогуморальных сдвигов (активация симпато-адреналовой и ренинангиотензи-нальдостероновой систем) анемия может усугублять внутригломерулярную гипер-тензию и протеинурию, задержку жидкости и увеличение венозного возврата на фоне повышенной ретенции натрия [9].
Согласно Европейским рекомендациям по лечению анемии при нефропатиях, всем пациентам с уровнем Hb менее 110 г/л, при исключении других причин анемии, показана терапия препаратами железа в сочетании с эритропоэз-стимулирующими препаратами, что позволяет снизить дозу последних и, соответственно, затраты на лечение [10].
Так, Шило и соавторы (2005) показали, что применение Венофера (железо-гидроксид сахарозный комплекс) позволяет достичь целевых значений уровня гемоглобина, обеспечивает поддержание показателей обмена железа на оптимальном уровне и приводит к уменьшению необходимой дозы дорогостоящих препаратов ЭПО у пациентов с ХБП примерно на 30% [11].
На сегодняшний день нет четких рекомендаций по лечению анемии у больных с ХСН. Это объясняется множеством различий в обследованных популяциях и полученными противоречивыми данными. Так, Besarab A. и соавт. в исследовании CHOIR (Correction of hemoglobin and outcomes In renal Insufficiency study) у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями при нормализации уровня Hb отметили увеличение общей летальности и частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в сравнении с группой, имевшей более низкий гемоглобин. В то же время в группах отсутствовали различия по частоте сердечнососудистой смертности. Стоит отметить, что все больные имели терминальную стадию почечной недостаточности и находились на программном гемодиализе [12]. В других исследованиях не отмечено значимого различия по уровню летальности и частоте развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня гемоглобина, многими авторами отмечается улучшение качества жизни больных [13-15].
Материал и методы. Обследовано 42 пациента с ХСН III-IV ФК, средний возраст которых составил 69,3±1,2 года (44-83 года) в стадии компенсации. Женщин было 27, мужчин — 15. Продолжительность ХСН составила 2,67±0,44 года. В анамнезе у больных имелась гипертоническая болезнь, треть перенесла в прошлом ИМ, более 40% имели фибрилляцию предсердий и более 20% страдали СД 2 типа. III ФК ХСН был диагностирован у 37 (88,1%), IV ФК — у 5 (11,9%) больных. Ингибиторы АПФ получали 38 (90,5%), бета-блокаторы — 33 (78,6%), диуретики — 37 (88,1%), антагонисты альдостерона — 17 (40,5%).
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика больных
Показатель n=42
Возраст, годы 69,3±1,2
Пол, м/ж 15/27
ИМТ, кг/м2 27,86±0,86
Состав больных, п (%):
- ХСН ОТИЛ ФК
— III 37 (88,1%)
— IV 5 (11,9%)
- ГБ 42 (100%)
— систолическое АД 139±1,78
— диастолическое АД 83,4±1,18
- СД 2 типа 10 (23,8%)
- анемия 17 (40,5%)
— железодефицитная 13
— В 12-дефицитная 4
- СКФ, мл/мин 54,01±15,3
— СКФ<60мл/мин 28 (66,6%)
Предшествующие сердечно-сосудистые за-
болевания:
- ИБС 42 (100%)
- стенокардия 29 (69%)
- АКШ 2 (4,8%)
- ФП 18 (42,85%)
- ИМ 14 (33,3%)
Гемоглобин, г/л 12,7±0,22
Трансферрин, г/л 2,8±0,1
Ферритин, мкг/л 88,27±14
СРБ, мг/дл 14,9±4
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле МБКО, которая в среднем по группе составила 54,01± 15,3 мл/мин. СКФ ниже 60 мл/мин. наблюдалась у 28 (66,6%) больных. Анемию диагностировали по критериям ВОЗ при уровне гемоглобина < 130 г/л у мужчин и < 120 г/л у женщин.
11 пациентов получали терапию венофером в течение 24 недель (фаза коррекции и фаза поддерживающей терапии), до терапии препаратами железа и после лечения выполнялся 6-минутный тест с ходьбой.
Результаты обработаны статистически с использованием критерия t Стьюдента, проводился однофакторный корреляционный анализ. Использовали компьютерную программу Statistica for Windows 6,0. Показатели представлены как М±8Е. Различия достоверны при р<0,05.
Результаты и обсуждения.
Анемия выявлена у 17 (40,5%) пациентов, что несколько превышает ее распространенность по литературным данным и, вероятно, обусловлено тем, что в обследование были включены больные с тяжелой ХСН (III — IV по NYHA). Среди обследованных больных дефицит железа выявлен у 13 пациентов и у 4 — был выявлен дефицит витамина В12. По литературным данным основными причинами анемии у больных с ХСН являются железодефицит (около 60%), резистентность к эри-тропоэтину (около 30%) и у 10% — другие причины.
Средний уровень СКФ по формуле МБКО в группе больных с ХСН составил 54,01±2,4 мл/мин. Кардиоренальный синдром (СКФ < 60 мл/мин.) наблюдался у 66,7% больных, при этом его частота существенно не различалась в группах пациентов с анемией и нормальным Нв (64,7% и 64% соответственно), что говорит о возможном преобладании внепочечных механизмов развития анемии у больных с ХСН. Микроальбуминурия не выявлена ни у одного пациента.
Все больные с анемией были разделены на 2 группы по уровню СКФ: 1 — СКФ < 60 мл/мин., 2 — СКФ > 60 мл/мин. Обе группы пациентов были сопоставимы по исходным лабораторным показателям. Однако уровень С-РБ в группе пациентов с кардиоренальным синдромом был в 4 раза выше, хотя и не достиг достоверных различий. При сравнении групп больных с кардиоренальным синдромом, выделенных в зависимости от наличия анемии, также было отмечено повышение С-РБ в 2,5 раза в группе пациентов с анемией. Полученные данные могут свидетельствовать о важной роли воспаления в развитии кардиоренального синдрома, однако роль маркеров хронического системного воспаления как факторов риска развития анемии при кардиоренальном синдроме требует дальнейшего изучения.
Таблица 2
Сравнительная характеристика больных с ХСН и анемией в зависимости от уровня СКФ
Показатель СКФ<60 мл/мин. СКФ>60 мл/мин.
(п=11) (п=6)
НЬ, г/л 112,7±2,6 113,1±3,8
СКФ, мл/мин 42,59±3,78 69,99±3,11
Креатинин, мкмоль/л 127,2±15,1 89,17±5,85
С-РБ, мг/дл 24,48±1,35 6,4±2,94
Бе, мкмоль/л 8,85±0,66 8,75±2,57
Витамин В12, пг/мл 273±28,84 304,5±31,38
Трансферрин, г/л 2,77±0,14 2,96±0,26
Ферритин, мкг/л 71,12±18,24 68,12±35,16
6-мин. тест, м 212,5±18,5 231,25±19,4
Таблица 3
Сравнительная характеристика пациентов с ХПН (СКФ<60 мл/мин) и ХСН с и без анемии
Показатель С анемией 64,7% (п=11) Без анемии 64% (п=17)
НЬ, г/л 112,7±2,6 13,6±0,2
СКФ, мл/мин. 42,59±3,8 46,4±2,1
Креатинин, мкмоль/л 127,2±15,1 116,5±5,1
С-РБ, мг/дл 24,48±1,3 10,2±2,9
Бе, мкмоль/л 8,85±0,7 13,7±2,1
Витамин В12, пг/мл 273±28,8 392,3±54,7
Трансферрин, г/л 2,77±0,1 2,5±0,1
Ферритин, мкг/л 71,12±18,2 93,1±20,6
Лейкоциты крови, в 1 см 7,3±0,7 6,8±0,3
У 11 пациентов, получавших препараты железа (Венофер) внутривенно было отмечено достоверное увеличение гемоглобина с 128,2±14,4г/л до 139,0±17,4 (р=0,03) и гематокрита с 38,4±3,5 до 41,3±5,06 (р=0,03). Средний показатель СРБ у этих пациентов уменьшился с 14,6[2,7^46,8]мг/дл до 8,72[3,8^26]мг/дл, однако различия были недостоверны. На фоне внутривенной терапии препаратами железа достоверно увеличилась толерантность к физическим нагрузкам по результатам 6-минутного теста с ходьбой в сравнении с результатами теста, проведенного до начала терапии (266,64±88,26м и 202,91±64,71м соответственно, р=0,01). При этом в группе пролеченных больных за время наблюдения не было отмечено нежелательных явлений, связанных с введением препарата, повторных госпитализаций, декомпенсации ХСН и тромбоэмболических осложнений. Выводы.
1. В обследованной группе больных с тяжелой сердечной недостаточностью (III — IV ФК по NYHA) было характерно сочетание кардиальной патологии с дисфункцией почек (66,6%) и состоянием абсолютного железодефицита (45,2%), а анемия обусловлена чаще всего недостатком железа.
2. Выявлен существенно более высокий уровень С-РБ в группе пациентов с анемией и кардиоренальным синдромом, что позволяет рассматривать воспаление в качестве фактора, способствующего развитию анемии у данной категории больных.
3. На фоне внутривенной терапии препаратами железа серьезных нежелательных явлений не выявлено. Коррекция анемии сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке, снижением С-РБ.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Felker G.M., Leimberger J.D., Calif R.M., Cuffe M.S. A predictive model for the risk of death or rehospilalization after admission for decompensated heart failure' results from the OPTIME-CHF study [abstract] // Circulation. — 2001. — 104 (Suppl). — Р. 11-689.
[2] Go A.S., Yang J., Ackerson L.M. et. al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Out comes and Resource Utilization (ANCHOR) Study // Circulation. — 2006. — 113. — С. 2713-2723.
[3] Knight E.L., Glynn R.J., McIntyre K.M. et. al. Predictors of decreased renal function in patients with heart failure during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: results from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // Am. Heart J. — 1999. — 138. — Р. 849-55.
[4] Шутов А.М., Тармонова Л.Ю., Чернышева Е.В. и др. Кардиоренальный анемический синдром у больных пожилого возраста // Нефрология и диализ. — 2006. — Т. 8. — № 4. — C. 350-353.
[5] Philipp S., Henrike O., Schink T. et. al. The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function //Oxford Journals NDT Nephrology Dialysis Transplantation. — 2005. — 20. — № 5. — Р. 915-919.
[6] Кеаne W., Brenner B., de Zeeuw D. et. al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study // Kidney Int. — 2003. — 63. — Р. 1499-1507.
[7] Canaud B., Mann J., Teatini U. et. al. Оптимальное лечение нефрогенной анемии // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. — 2005. — № 1. — С. 23-25.
[8] Norman J.T., ClarkI.M., Garcia P.L. Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts // Kidney. Int. — 2000. — V. 58. — № 6. — Р. 2351-2366.
[9] Добронравов В.А. Анемия и хроническая болезнь почек // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. — 2005. — С. 2-3.
[10] Ермоленко В.М., Хасабов Н.Н., Михайлова Н.А. Рекомендации по применению препаратов железа у больных с хронической почечной недостаточностью // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. — 2005. — № 2. — С. 10-21.
[11] Шило В.Ю., Денисов А.Ю., Хасабов Н.Н. Венофер в лечении анемии у больных на программном гемодиализе // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. — 2005. — № 1. — С. 13-21.
[12] Besarab A., Bolton W.K., Browne J.K. et. al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N. // Engl. Med. — 1998. — 339. — Р. 584-590.
[13] Strippoli G.F., Manno C., Schena Fp. et. al. Haemoglobin and haematocrit for the anaemia of chronic renal disease (Cochrane review) // Cochran Database Syst. Rev. 2003. — 1. — CD003967.
[14] Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N., et. al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — Р. 20712084.
[15] Singh A.K., Szczech L., Tang K.L., et. al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — Р. 2085-2098.
POSSIBILITIES OF ANAEMIA CORRECTION WITH IRON-CONTEINING DRAGS IN PATIENTS WITH CARDIORENOANEMIC SYNDROME
M.A. Efremovceva, T.A. Kazanceva, L.G. Aleksandriya, L.G. Ezhova,T.B. Dmitrova
Departments of Propaedeutics of Internal Medicine and Faculty Therapy Peoples' Friendship University of Russia
Miklukho-Maklaya st., 8, Moscow, Russia, 117198
During the previous years, the high attention is focused on the combination of renal dysfunction and anaemia in patients with chronic heart failure (CHF). Works of previous years assume, that presence of concomitant anaemia worsens current CHF and promotes progression of chronic kidney disease (CKD). Even the moderate anaemia correction in CHF patients leads to improvement of quality of life, tolerability of physical activities, structural and functional indices according to echocardiography and reduction of quantity of hospitalizations, however there are no data of the influence of correction of anaemia on long-term survival rate of patients.
