CC BY
28
медицинским совет 2015 | № 11
Н.М. НЕНАШЕВА, д.м.н., профессор, Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ПЫЛЬЦЕВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ПОМОЩЬЮ РЕЖИМА ЕДИНОГО ИНГАЛЯТОРА:
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
Согласно определению, предложенному международным руководством GINA («Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global Initiative for Asthma)) в 2014 г., бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, обычно характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, и определяется историей респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1].
Ключевые слова:
пыльцевая бронхиальная астма
будесонид/формотерол
Симбикорт
Это определение, принятое на основании консенсуса экспертов, подчеркивает гетерогенность БА в отношении различных фенотипов заболевания. Впервые в GINA приводятся фенотипы астмы, которые довольно легко могут быть идентифицированы в обычной клинической практике.
■ Аллергическая БА: наиболее легко распознаваемый фенотип, который часто начинается в детстве, связан с наличием аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая или лекарственная аллергия) в анамнезе или у родственников. Исследование индуцированной мокроты до лечения у пациентов с этим фенотипом БА часто выявляет эозинофильное воспаление дыхательных путей. Пациенты с фенотипом аллергической БА обычно хорошо отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами (ИГКС).
■ Неаллергическая БА: некоторые взрослые имеют БА, не связанную с аллергией. Профиль воспаления дыхательных путей у больных с данным фенотипом может быть нейтро-фильным, эозинофильным или малогранулоцитарным. Эти пациенты часто отвечают не очень хорошо на ИГКС.
■ БА с поздним дебютом: у некоторых пациентов, особенно женщин, БА впервые возникает уже во взрослом возрасте. Эти больные чаще не имеют аллергии и требуют более высоких доз ИГКС или являются относительно рефрактерными к ГКС-терапии.
■ БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей: некоторые пациенты с длительным анамнезом БА приобретают фиксированную обструкцию дыхательных путей,
которая формируется, по-видимому, вследствие ремоде-лирования бронхиальной стенки.
■ БА у больных с ожирением: некоторые пациенты с ожирением и БА имеют выраженные респираторные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление.
Самым частым фенотипом БА, встречающимся более чем в 80% случаев детской астмы и более чем в 50% случаев БА у взрослых, является аллергическая, или, точнее, атопическая, астма, связанная с гиперпродукцией специфических 1дЕ-антител против экзоаллергенов окружающей среды [2].
К наиболее распространенным внешним аллергенам относятся пыльца растений (деревьев, злаковых и сорных трав) и споры непатогенных плесневых грибов (АНегпапа и С1аСоБропит). Содержание спор этих грибов в воздухе, равно как и пыльцы, носит строго сезонный характер: с ранней весны до поздней осени. Споры исчезают с первыми морозами и практически отсутствуют в воздухе в зимнее время. Паттерн доминирующих пыльцевых аллергенов зависит от географического региона и степени урбанизации. Например, для средней полосы РФ наиболее значимыми сезонными аллергенами является пыльца деревьев и луговых трав, тогда как для южных регионов - пыльца сорных трав. Хорошо известным фактом является существенно большая распространенность пыльцевой сенсибилизации среди жителей больших городов по сравнению с сельской местностью, что обусловлено воздействием аэро-поллютантов: выхлопных газов, озона, оксида азота и диоксида серы, табачного дыма. Атмосферные поллютанты могут увеличивать аллергенные свойства пыльцы, нарушать барьерные функции слизистых дыхательных путей человека и усиливать симптомы аллергического заболевания (ринита и астмы) путем стимуляции механизмов назальной и бронхиальной реактивности, а некоторые из них, в частности дизельный выхлопной газ, могут стимулировать синтез 1дЕ и аллергическое воспаление.
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
Рисунок 1. Максимальная концентрация пыльцы березы в Москве за последние 5 лет по данным пыльцевого мониторинга (www.allergology.ru)
К аллергенам помещений, вызывающим атопические заболевания, относятся аллергены домашней пыли, аллергены животных, аллергены тараканов, а также плесневые и дрожжевые грибы (Aspergillus, PeniciHium, Candida, Rizopus). Домашняя пыль - многокомпонентный аллерген: она включает в себя эпидермис человека и домашних животных, споры грибов, пыльцу растений, частицы тел, личинки, экскременты домашних насекомых, неорганические компоненты. Однако основным сенсибилизирующим компонентом домашней пыли являются клещи - пиро-глифиды (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, D. microceras). У 50% больных БА выявляется клещевая сенсибилизация [3]. Следует отметить, что большинство пациентов, страдающих атопической астмой, сенсибилизированы к комбинации аллергенов. Исследование, проведенное автором несколько лет назад, показало, что половина взрослых больных атопической БА имеют соче-танную сенсибилизацию к бытовым, пыльцевым и эпидер-мальным аллергенам, а моносенсибилизация к одной группе ингаляционных аллергенов была отмечена только у 16% больных [4]. Среди пыльцевых аллергенов доминировала по частоте сенсибилизации пыльца деревьев. Среди деревьев наибольшей аллергенной активностью обладает пыльца березы, что характерно для средней полосы России, в т. ч. для Московского региона.
На рисунке 1 представлена максимальная концентрация пыльцы березы в Москве за последние 5 лет по данным пыльцевого мониторинга (www.allergology.ru). Как видно из рисунка 1, самая высокая концентрация пыльцы березы в Москве наблюдалась в конце апреля 2012 г., когда в течение 3 дней отмечалась экстремально высокая концентрация пыльцы (от 15 066 до 20 634 пыльцевых зерен в м3 воздуха). Жители Москвы оказались свидетелями «пыльцевого шторма» - появления над городом желто-зеленых облаков, которые оказались скоплением пыльцы. Появление симптомов пыльцевой аллергии (поллино-за) возможно уже при концентрации пыльцы в воздухе от 10 до 50 пыльцевых зерен в м3. Закономерно, что чем выше концентрация пыльцы, тем тяжелее клинические симптомы, поэтому в апреле 2012 г. в Москве отмечалось резкое увеличение обращений пациентов за медицинской помощью и госпитализаций по поводу обострения пыльцевой БА, аллергического риноконъюнктивита.
Говоря о пыльцевой аллергии, нужно понимать, что основное значение имеют ветроопыляемые растения, пыльца которых выделяется в огромных количествах и легко разносится ветром. Размеры ее обычно составляют от 10 до 50 мкр, а содержащиеся в ней ферменты облегчают проникновение через слизистую оболочку глаз и носа. Вместе с тем размер пыльцевых зерен достаточно велик, чтобы проникнуть в нижние дыхательные пути, но именно астматические проявления в сезон цветения приводят к тяжелым осложнениям и госпитализации больных. Как оказалось, увлажнение пыльцы (намокание во время дождя) приводит к высвобождению из пыльцевого зерна мелких субчастиц размером 0,12-5 мкм, содержащих молекулы главных/мажорных аллергенов [5-7], а эти частицы могут легко проникать даже в мелкие бронхи и вызывать тяжелые астматические проявления. Такой феномен был продемонстрирован для пыльцы деревьев, в частности березы [5, 7], и злаковых трав [6]. Этим феноменом можно объяснить ухудшение состояния больных, наблюдающееся на фоне снижения концентрации пыльцы после дождя, зачастую коррелирующее с частотой госпитализаций пациентов, страдающих пыльцевой БА [8]. Можно предположить, что субмикронные частицы пыльцы, которые легко проникают в нижние дыхательные пути, представляют собой основной источник мажорных аллергенов и, собственно, являются причиной тяжелой астмы, связанной с сезоном пыления.
На рисунке 2 представлен процесс образования субчастиц пыльцы из пыльцевого зерна амброзии в результате гидратации в дождевой воде или в 0,05-ном растворе Na2CO3, зафиксированный с помощью фазово-контраст-ной микроскопии [9]. Авторами было отмечено, что при-
Рисунок 2. Процесс образования субчастиц пыльцы из пыльцевого зерна амброзии в результате гидратации в дождевой воде или в 0,05%-ном растворе №2С03, зафиксированный с помощью фазово-контрастной микроскопии [9]
медицинским совет 2015 | № 11
мерно 35% из свежесобранных пыльцевых зерен амброзии образуют путем гидратации мелкие субчастицы, оставляя пустую оболочку зерна [9].
Таким образом, пыльцевая БА является распространенной и серьезной проблемой, обострения которой зачастую требуют госпитализации и назначения системных глюкокортикостероидов. Достижение, а главное поддержание контроля пыльцевой астмы в сезон цветения, является довольно трудной задачей и включает обязательную фармакотерапию и нефармакологические эли-минационные мероприятия.
Примером успешно контролирующей симптомы пыльцевой БА фармакотерапии может быть применение комбинированного препарата будесонид/формотерол (БУД/ ФОР, Симбикорт®) в режиме единого ингалятора (режим SMART: Symbicort Maintenance and Reliever Therapy), суть которого заключается в применении препарата как для длительного контроля в качестве базисной терапии, так и для купирования возникающих симптомов БА, что возможно благодаря быстрому наступлению бронхолитиче-ского эффекта формотерола (в течение 1-3 мин). Ниже приводится клинический пример контроля пыльцевой БА с помощью препарата Симбикорт® в режиме единого ингалятора.
Пациентка Ксения М (20 лет), студентка, впервые обратилась за консультацией в апреле 2012 г. по поводу приступообразного кашля, свистящего дыхания, заложенности в груди, ринореи, чиханья, заложенности носа, нарушения сна (могла уснуть только сидя). Принимала антигистаминные и отхаркивающие препараты, сосудосуживающие назальные капли - без видимого эффекта.
■ Из анамнеза известно:
■ атопический дерматит с 8 мес., пищевая аллергия к молоку и молочным продуктам, получала гидролизован-ные смеси; редукция симптомов дерматита после 5 лет;
■ с 7-8 лет симптомы риноконъюнктивита весной (апрель - май) и при контакте с кошкой;
■ с 12 лет каждую весну беспокоят симптомы обструк-тивного бронхита, который связывали с инфекцией и по поводу которого получала антибактериальную и бронхо-литическую терапию;
■ c 10-12 лет симптомы орального аллергического синдрома (ОАС) при употреблении орехов, некоторых сортов яблок, персиков, косточковых;
■ у врача аллерголога-иммунолога не наблюдалась;
■ в 18 лет весной (апрель 2012 г.) обращается за консультацией на кафедру клинической аллергологии РМАПО.
Семейный анамнез: у отца - поллиноз (аллергия к пыльце деревьев и сорных трав); у бабушки по линии отца - БА.
Результаты обследования (апрель 2012 г.):
■ при физикальном осмотре выявлено резко ослабленное носовое дыхание, гиперемия конъюнктив, сухие свистящие хрипы в легких при аускультации.
■ Спирометрия: ОФВг - 64%, после 400 мкг сальбутамо-ла ОФВг - 91% (290 мл).
■ Оксид азота в выдыхаемом воздухе (FeNO): 58 ppb.
■ Эозинофилы крови - 14%.
Пациентке впервые в апреле 2012 г. поставлен диагноз «бронхиальная астма и аллергический риноконъюнктивит». Назначена терапия:
■ БУД/ФОР (Симбикорт®) 160/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день + по потребности (режим единого ингалятора, SMART).
■ Мометазона фуроат 100 мкг в каждую ноздрю 1 раз в день.
■ Антигистаминные препараты per os.
■ Меры по минимизации контакта с пыльцевыми аллергенами и исключение из рациона продуктов с перекрестными аллергенными свойствами.
Повторный осмотр и обследование через две недели лечения продемонстрировали значимое улучшение состояния пациентки, нормализацию ночного сна, уменьшение кашля и одышки, облегчение носового дыхания, улучшение функции легких (ОФВг - 84%). Максимальная частота дополнительных ингаляций Симбикорта составляла 2-3 раза в день. Пациентке рекомендовано продолжить назначенную терапию.
Очередной осмотр и обследование через 1,5 мес. продемонстрировали достижение контроля заболевания: отсутствие ночных симптомов БА и редкие дневные симптомы (< 2 раз в неделю), редкую потребность в дополнительных ингаляциях Симбикорта (< 2 раз в неделю), отсутствие астматических симптомов во время или после физической нагрузки. Пациентка возобновила занятия спортом (роликовые коньки).
Рекомендовано проведение аллергологического обследования осенью 2012 г.
Результаты обследования в ноябре 2012 г.:
■ Жалоб нет, с августа 2012 г. на фоне базисной терапии Симбикортом, использует препарат по потребности реже двух раз в месяц (в режиме единого ингалятора).
■ АСТ - 23 балла.
■ При лор-осмотре патологии не выявлено. Спирометрия: ОФВг - 92%; ФЖЕЛ - 97%; ОФВ/ФЖЕЛ
- 96,37%.
Кожные прик-тесты c аллергенами:
■ гистамин 4 х 4 мм; т/контр - отрицат.,
■ смесь деревьев 9 х 7 мм,
■ береза 10 х 9 мм,
■ ольха 4 х 5 мм,
■ орешник 5 х 5 мм,
■ клещ домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus) 3 х 2 мм,
■ кошка 4 х 5 мм,
■ смесь сорных трав 4 х 4 мм.
Окончательный диагноз «бронхиальная астма, атопи-ческая форма, контролируемая. Аллергический ринит, конъюнктивит, ремиссия. Аллергия к пыльце деревьев, шерсти кошки. Перекрестная пищевая аллергия (оральный аллергический синдром) к яблокам, орехам, косточковым. Латентная сенсибилизация к клещу домашней пыли, пыльце сорных трав».
Пациентке предложена аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) аллергенами пыльцы деревьев.
медицинский ^^^ совет 2015 | № 11
В последующие 3 года проводилась предсезонно-сезонная сублингвальная АСИТ аллергеном пыльцы березы (Сталораль «Аллерген пыльцы березы») на фоне фармакотерапии БА Симбикортом в режиме единого ингалятора. В процессе АСИТ отмечались локальные реакции в фазу наращивания дозы, проходящие преимущественно самостоятельно (несколько раз принимала антигистамин-ные препараты); симптомов со стороны верхних и нижних дыхательных путей пациентка не отмечала, потребность в Симбикорте не изменилась. АСТ - 20-24 балла.
В мае 2015 г. закончила третий курс АСИТ Сталораль «Аллерген пыльцы березы». В апреле - июне 2013-2015 гг. применяла Симбикорт® в режиме единого ингалятора. Максимальная потребность в дополнительных ингаляциях препарата не превышала 2-3 раз в день в периоды высокой концентрации пыльцы деревьев в воздухе.
Таким образом, достижение и поддержание контроля пыльцевой астмы с помощью препарата Симбикорт®, назначенного в режиме единого ингалятора, позволило нашей пациентке не только избежать обострения БА, но и провести АСИТ, в результате чего отмечен выраженный клинический эффект: уменьшение симптомов риноконъ-юнктивита, астматических проявлений, а также лучшая переносимость фруктов (умеренный ОАС сохраняется лишь при употреблении лесных орехов).
Анализируя клиническую эффективность Симбикорта в режиме единого ингалятора при пыльцевой БА, следует отметить, что этот режим показан пациентам старше 18 лет с недостаточным контролем БА и необходимостью в частом применение коротко-действующих Ь2-агонистов (КДБА). Высокая потребность в КДБА возникает у пациентов с пыльцевой астмой в период цветения, поэтому, назначая БУД/ФОР (Симбикорт®) в режиме SMART, мы получаем не только быстрый бронхолитический эффект от ингаляций препарата, но и дополнительный противовоспалительный эффект будесонида, ингалируемого одновременно с формотеролом для купирования симптомов, что
закономерно проявляется в дополнительном клиническом эффекте в отношении предотвращения развития обострений пыльцевой БА. Быстрое противовоспалительное действие ИГКС было продемонстрировано применением одной высокой дозы будесонида (2 400 мкг), приведшей уже через 6 ч после ингаляции к значительному уменьшению эозинофилов в мокроте и снижению бронхиальной гиперреактивности в тесте с гипертоническим раствором у больных легкой БА [10]. Кроме этого, была установлена зависимость эффекта будесонида от дозы и частоты применения во время периодов нестабильного течения астмы [11]. Увеличение не только дозы (от 400 до 1 600 мкг), но и кратности применения будесонида (от 2 до 4 раз в день в одной и той же суточной дозе) приводило к более выраженному улучшению функции легких и снижению эозино-фильного воспаления, что, вероятно, также участвует в механизме защитного эффекта режима SMART в отношении обострений БА. В нескольких исследованиях продемонстрирован противовоспалительный эффект комбинации БУД/ФОР, который значимо превышает таковой монотерапии будесонидом. БУД/ФОР значительно редуцирует индуцированную специфическим аллергеном эозинофи-лию мокроты, раннюю и позднюю астматические реакции, предотвращает бронхиальную гиперреактивность и увеличение миофибробластов в подслизистом слое бронхов с одновременным уменьшением площади гладких мышц в ответ на провокацию аллергена [12]. Все это определяет эффективность препарата при пыльцевой БА.
В заключение хочется отметить, что применение БУД/ ФОР в режиме единого ингалятора является эффективной стратегией не только в отношении профилактики обострений БА, но и в отношении контроля симптомов заболевания, что было показано как в рандомизированных клинических исследованиях [13], так и в исследованиях, выполненных в условиях реальной клинической практики [14, 15], и убедительно продемонстрировано в приведенном выше 3-летнем клиническом наблюдении за пациенткой с пыльцевой астмой.
ЛИТЕРАТУРА
1. www.ginasthma. Com.
2. Akdis C, Agache I. Global Atlas of Asthma. Published by the EAACI, 2013, 180 p.
3. Calderon M, Linneberg A, Kleine-Tebbe J, et al. Respiratory allergy caused by house dust mites: What do we really know? J Allergy Clin Immunol. 2015. 136: 38-48
4. Ненашева Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы. Диагностика и лечение. Saarbrucken, Germany, Palmarium Academic Publishing, 2012, 319 с.
5. Schappi GF, Taylor PE, Staff IA, Rolland JM, Suphioglu C. Immunologic significance of res-pirable atmospheric starch granules containing major birch allergen Bet v 1. Allergy, 1999. 54: 478-83.
6. Grote M, Vrtala S, Niederberger V, Valenta R, Reichelt R. Expulsion of allergen-containing materials from hydrated rye grass (Lolium perenne) pollen revealed by using immunogold
field emission scanning and transmission electron microscopy. J Allergy Clin Immunol., 2000. 105: 1140-5.
7. Taylor PE, Flagan RC, Miguel AG, Valenta R, Glovsky MM. Birch pollen rupture and the release of aerosols of respirable allergens. Clin Exp Allergy, 2004. 34: 1591-6.
8. Wark PA, Simpson J, Hensley MJ, Gibson PG. Airway inflammation in thunderstorm asthma. Clin Exp Allergy, 2002. 32: 1750-6.
9. Bacsi A, Choudhury BK, Dharajiya N, Sur S, Boldogh I. Subpollen particles: Carriers of allergenic proteins and oxidases. The Journal of allergy and clinical immunology, 2006.118(4): 844-850.
10. Gibson PG, Saltos N, Fakes K. Acute antiinflammatory effects of inhaled budesonide in asthma: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163: 32-36.
11. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid,
budesonide. J Allergy Clin Immunol. 1982. 70(4): 288-98.
12. Kelly M, O'Connor T, Leigh R, et al. Effects of budesonide and formoterol on allergen-induced airway responses, inflammation, and airway remodeling in asthma. J Allergy Clin Immunol, 2010. 125: 349-56.
13. Bateman ED, Harrison TW, Ouirce S, et al. Overall asthma control achieved with budeso-nide/formoterol maintenance and reliever therapy for patients on different treatment steps. Respir Res, 2011. 12: 38.
14. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология, 2011. 6: 87-93.
15. Nanshan Zhong, Jiangtao Lin, Parthiv Mehta, et al. Real-life Effectiveness of Budesonide/ Formoterol Maintenance and Reliever Therapy in Asthma Patients Across Asia. BMC Pulm Med., 2013. 13(22).
