CC BY
45
Калинин Р.Е., Сучков И.А., Деев Р.В., и др.
ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ФОНОВОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ФОНОВОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Калинин Р.Е., Сучков ИА, Деев Р.В., Мжаванадзе Н.Д., УДК: 616.718-005.4:616.379-008.64
Крылов А.А., Пшенников А.С.
Рязанский ГМУ, Рязань
Резюме
В статье приведен опыт хирургического лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей при фоновом сахарном диабете и проанализированы ближайшие и отдаленные результаты лечения в группах с дополнительной генной индукцией ангиогенеза и без нее. В исследование включены 75 пациентов, разделенных на две группы. Пациентам контрольной группы проводилась прямая реваскуляризи-рующая операция. В исследуемой группе хирургическое вмешательство дополнялось введением конструкции рVEGF-165 на 7-е и 14-е сутки после операции. Далее пациенты были под наблюдением в течение 1 года. Оценка результатов лечения производилась по первичным критериям эффективности (сохранность конечности, летальность) и вторичным критериям эффективности (степень компенсации кровообращения, проходимость зоны реконструкции, дистанция безболевой ходьбы). Показано, что дополнительная генная индукция не влияет на проходимость зоны реконструкции, однако достоверно снижает количество ампутаций в отдаленном периоде при ее окклюзии. Стимуляция ангиогенеза позволяет достоверно улучшить результаты лечения данной группы пациентов, как по первичным, так и по вторичным критериям эффективности в отдаленном периоде (до 1 года). Таким образом, комбинированный подход к лечению пациентов данной группы является наиболее перспективным, ате-рапевтический ангиогенез, может использоваться у пациентов с данной патологией в послеоперационном периоде.
Ключевые слова: атеросклероз, сахарный диабет, критическая ишемия нижних конечностей, хирургическая реваскуляризация, терапевтический ангиогенез, генная терапия.
Введение
Критическая ишемия нижних конечностей (КИНК) является клиническим проявлением атеросклеротическо-го поражения периферических артерий, свидетельствующим о декомпенсации кровообращения и соответствует III-IV стадии заболевания по классификации А.В. По-кровского-Фонтейна. При наблюдении за пациентами с перемежающейся хромотой (ПА-ПБ стадия заболевания) установлено, что 38,4% пациентов в течение 5 лет, даже при назначении консервативной терапии и непрерывном наблюдении сосудистого хирурга переходят в состояние критической ишемии, а без лечения КИНК развивается в 75% случаев [14; 21]. В США и европейских странах количество больных КИНК составляет 50-100 пациентов на 100 тыс. населения. При перерасчете данного показателя на население РФ количество больных КИНК составит 95,4 тыс. человек. Сахарный диабет (СД) повышает риск развития заболеваний артерий нижних конечностей в 2-4 раза и имеется у 20% пациентов с патологией периферических артерий [11]. При этом 5% всех больных СД старше 60 лет имеют гангрену или язву стопы ишемического генеза [19]. Ампутации у пациентов с периферических атеросклерозом при фоновом СД, по сравнению с пациентами без диабета, выполняются в 15-30 раз чаще [20].
POSSIBILITIES OF COMBINED APPROACH FOR TREATMENT OF CRITICAL LIMB ISCHEMIA OF LOWER EXTREMITIES IN DIABETIC PATIENTS
Kalinin R.E. Suchkov I.A, Deev R.V., Mzhavanadze N.D., Krylov A.A., Pshennikov A.S.
The article presents the results of a combined approach for the treatment of critical limb ischemia in diabetic patients involving surgical treatment and gene therapy. The study included 75 patients divided into two groups. Patients in the control group underwent a directrevascularization of the target limb. Patients in the study group underwentvascular interventionswith following pVEGF-165 intramuscular gene transfer on the 7th and 14th days after the procedure. Short-term and long-term results were evaluated. The primary efficacy criteria werelimb salvage and survival rate. The secondary efficacy criteria were compensated blood flow to the limb, anastomotic/stent patency, improvement of pain-free walking distance. Gene therapy did not affect the anastomotic/stent patency, however, long-term limb salvage rates were higher in the study group (p<0.05). pVEGF-165 gene transfer had positive impact on both primary and secondary efficacy criteria as compared to the control group in the long-term period (1 year). Thus, a combined approach for the treatment of critical limb ischemia in diabetic subjects involving both revascularization and gene transfer may be recommended to such cohort of patients.
Keywords: atherosclerosis, diabetes meNitus, critical limb ischemia, surgical revascularization, therapeutic angiogenesis, gene therapy.
Методом выбора для лечения пациентов с КИНК является оперативное лечение - прямая реваскуляризация конечности [12]. Реваскуляризация позволяет купировать, либо уменьшить клинические проявления ишемического синдрома и должна проводиться у всех пациентов, имеющих клиническую картину критической ишемии, соответствующие показания и отсутствие противопоказаний к операции [11].
К сожалению, по причине частого диффузного характера атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей, реваскуляризация конечности выполняется только в 50% случаев, 25% пациентов получают консервативное лечение, остальным выполняют первичную ампутацию[11]. Однако результаты лечения пациентов с КИНК при фоновом СД, даже при возможности хирургического вмешательства, являются неудовлетворительными в виду наличия мультисегментарного поражения сосудистого русла, в том числе дистальных отделов и наличия тяжелой коморбидной патологии [1; 2].
При открытых оперативных вмешательствах у пациентов данной группы дистальные шунтирования составляют 56% от общего количества вмешательств (бедренно-подколенное - 37,5%, бедренно-берцовое - 18,5%). При этом тромбоз зоны реконструкции дости-
гает 16% - в ближайшем периоде, 25% - через год после вмешательства (41% за год), послеоперационная летальность составляет 3,2% [5]. Пятилетняя выживаемость не превышает 57-87%, а десятилетняя - 30-70% [10].
Эндоваскулярные вмешательства являются наиболее перспективными для пациентов с дистальным типом поражения. Технически успешный результат чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики (ЧТБА) артерий подколенно-берцового сегмента наблюдается в 85-100% случаев, а сохранение конечности в течение года составляет 70-78% [3]. В то время как при бедренно-под-коленном шунтировании ниже щели коленного сустава и бедренно-берцовых шунтированиях проходимость зоны реконструкции в течение 1 года составила 53% случаев [18].
При суммарном сравнении отдаленных результатов лечения всех пациентов с КИНК с помощью баллонной ангиопластикии шунтирующих операций через год 71% после ЧТБА и 68% пациентов после открытой операции не были подвергнуты ампутации. Через 3 года 52 и 57%, соответственно [17].
Таким образом, пациенты данной группы имеют неудовлетворительный прогноз сохранности конечности в отдаленном периоде, не только по причине частой невозможности проведения оперативного лечения, но и из-за частых послеоперационных осложнений (тромбоз зоны реконструкции, прогрессирование заболевания в дистальном сегменте) [7; 8; 15]. Одним из методов, доказавших свою эффективность для лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей в отдаленном периоде, является терапевтическая индукция ангиоге-неза. Введение плазмиды с геном VEGF-165 показало улучшение перфузии ишемизированных тканей через 6 месяцев наблюдения с сохранением эффекта терапии до 2 лет [4; 13].
В связи с вышеизложенными данными послеоперационная генная индукция ангиогенеза может позволить улучшить результаты лечения пациентов с КИНК при фоновом СД в отдаленном периоде.
Цель исследования
Улучшение результатов хирургического лечения пациентов с КИНК при фоновом СД.
Материалы и методы
В исследование были включены данные 75 пациентов, разделенных на 2 группы. Пациентам контрольной группы ^ = 45) после проведения до обследования, подтверждения диагноза и предоперационной подготовки выполнялось хирургическое лечение методами открытого, эндоваскулярного или гибридного вмешательства в зависимости от тактики, принятой командой сосудистых и эндоваскулярных хирургов. Пациентам исследуемой группы ^ = 30) после проведения оперативного вмешательства на 7 и 21 сутки выполнялось введение геннотерапевтического препарата на основе
плазмиды с сосудистым эндотелиальным фактором роста VEGF-165 (Неоваскулген®). Препарат «Неоваскулген®» представляет собой стерильный лиофилизат в дозе 1,2 мг во флаконе для приготовления раствора для внутримышечного введения, который разводится водой для инъекций непосредственно перед процедурой. Разведенный препарат вводится сразу, не допуская хранения. Действие препарата основано на проникновении плазмиды после инъекции в клетку и обеспечении временного синтеза VEGF-165, выступающего в качестве ауто- и паракрин-ного регулятора роста сосудов in situ, без интеграции плазмиды в собственно геном клетки [22]. После разведения содержимого ампулы в 5 мл воды для инъекции, выполнялось 4-5 внутримышечных инъекций по 1 мл раствора на уровне средней и нижней трети голени в ишемизированную конечность, учитывая ангиосомный принцип нарушения перфузии, в проекции задней и передней большеберцовой артерии с соблюдением всех правил асептики (Рис. 1).
Средний возраст пациентов в исследовании составил 65,4±7,9 лет, по гендерному признаку распределение выглядело следующим образом: 55 мужчин и 20 женщин. В контрольной группе III стадию заболевания по классификации А.В. Покровского - Фонтейна имели 19 человек, IV стадию хронической ишемии конечности - 26 человек. В исследуемой группе 7 и 23 человек, соответственно (Рис. 2).
По характеру поражения сосудистого русла в обеих группах большинство пациентов имело бедренно-под-коленную окклюзию (Рис. 3).
Рис. 1. Места инъекций препарата VEGF-165 по передней (А) и задней (Б) поверхности голени
Калинин Р.Е., Сучков И.А., Деев Р.В., и др.
ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ФОНОВОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
®!%
____
A
III стадия
Рис. 2. Распределение пациентов по стадии заболевания в контрольной (А) и исследуемой (Б) группах
A Б
бедренно-подколенный мультифокальный
дистальный подвздошный
Рис. 3. Распределение пациентов по уровню поражения в контрольной (А) и исследуемой (Б) группах
Все пациенты имели длительный анамнез заболевания и фоновый СД II типа, коррекция которого в 43,6% случаев достигалась при помощи препаратов инсулина, а в 56,4% таблетированными гипогликемическими препаратами. Группы пациентов были исходно сопоставимы по возрасту, гендерному признаку, стадии заболевания и уровню поражения сосудистого русла и по структуре сопутствующей патологии. Большинство пациентов, включенных в исследование имели патологию сердечнососудистой системы в виде гипертонической болезни и ИБС (Табл. 1).
Все пациенты, которым выполнялось оперативное лечение, получали консервативную терапия согласно Национальным рекомендациям по лечению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей [11]. Стандартная терапия включала в себя: антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота 100 мг в сутки); гиполипидемическую терапию (статины в зависимости от показателей липидного спектра); пентоксифиллин 1200 мг в сутки; сулодексид (600 ЛЕ в сутки), депротеи-низированный гемодериват (2000 мг в сутки), 6% гидрок-сиэтилированный крахмал (250 мл в сутки); тиоктовая (а-липоевая) кислота в дозировке 600 мг в сутки.
Так же всем пациентам назначался стол № 9, коррекция факторов риска, консультация эндокринолога с коррекцией или подбором гипогликемической терапии.
Активный период наблюдения за пациентами составил 6 месяцев с момента выполнения оперативного лечения. После проведенного лечения пациенты совершали 2 контрольных визита через 3, 6 месяцев. После выполнения всех визитов, наблюдение за пациентами было продолжено еще в течение 6 мес., с контрольным обследованием через 1 год, при котором оценивались показатели сохранности конечности и летальности (Рис. 4).
Пациентам, включенным в исследование, выполнялись общеклинические (анализ крови клинический; анализ крови биохимический; коагулограмма; общий анализ мочи) и инструментальные обследования (тредмил-тест). За первичные критерии эффективности были приняты показатели выживаемости и сохранности ишемизированной конечности, которые были оценены на протяжении 1 года. Как вторичные критерии эффективности оценивались проходимость зоны реконструкции, степень ишемии, переход стадии заболевания, динамика дистанции безболевой ходьбы, которые оценивались на протяжении 6 месяцев.
Анализ результатов производился с использованием методов описательной статистики. Для оценки статического различия показателей использовались параметрические и непараметрические статистические критерии. Производился анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Качественные данные анализировались с помощью построения таблиц сопряженности 2 X 2 и использованием методики %2 с поправкой Йетса и точного критерия Фишера. Для анализа количественных данных внутри групп в динамике, с учетом нормальности распределения, использовался метод сравнения парных случаев Вилкоксона СМкохоп). Межгрупповое сравнение производили с помощью непараметрического и-крите-рия Манна-Уитни.
Контрольная
группа операция ■
(м = 45) ^ п
Окончание Постклинического клиническое ■ исследования наблюдение
Исследуемая Введение Введение
группа операция р-\/Е6Р-165 р-\/Е6Р-165 ■ ■
(N = 30) 1,2 мг 1,2 мг__
0 суток 7 суток 14 суток 3 месяца 6 месяцев 1 год
Скрининг Период лечения Период наблюдения
Рис. 4. Дизайн исследования
Табл. 1. Структура сопутствующей патологии
Группа ГБ ИБС ПИКС ЦВБ ОНМК ХНЗЛ ЯБЖ или ЯБДПК
Контрольная группа 35 (77,8%) 32 (71,1%) 5 (11,1%) 9 (20%) 8 (17,8%) 3 (6,7%) 2 (4,4%)
Исследуемая группа 24 (80%) 19 (63,3%) 12 (40%) 2 (6,7%) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 2 (6,7%)
Результаты
За время исследования не было зарегистрировано случаев системных или местных аллергических реакций, а так же не было зарегистрировано ни одного нежелательного побочного явления после проведения генной индукции ангиогенеза. Внутримышечное введение препарата сопровождалось незначительными болезненными ощущениями в момент инъекции и не требовало дополнительного обезболивания. Безопасность дополнительного введения плазмиды рVEGF-165, так же оценивалась по динамике общеклинических показателей и при плановой диспансеризации пациентов. По результатам обследований, не было выявлено значимых изменений в показателях общего и биохимического анализа крови, коагулограмме и общем анализе мочи, а также не было диагностировано появление новообразований в течение 1 года наблюдения. Таким образом, генную стимуляцию ангиогенеза можно считать безопасным методом лечения.
При статистической оценке первичных критериев эффективности лечения была установлена достоверная разница по сохранности конечности между сравниваемыми группами через 6 месяцев и 1 год наблюдения. Процент утраты конечности в контрольной группе через 3 месяца составил 15,6% (7 ампутаций), через 6 месяцев наблюдения 28,8% (13 случаев), а через 1 год 37,8% (17 случаев). В то же время в исследуемой группе за 3 месяца была выполнена 1 ампутация - 3,3%, через 6 месяцев 3 случая - 10%, процент утраты конечности за 1 год составил 16,7% (5 пациентов). При оценке показателей летальности в течение 1 года наблюдения не было выявлено достоверной разницы между группами, однако в абсолютных числах в контрольной группе было зарегистрировано 17,7% летальных исходов (8 случаев), против 13,3% в группе генной индукции (4 случая). Отдельно стоит отметить, что из всех пациентов, выбывших из исследования в течение 1 года (12 человек), в 5 случаях (41,7%) предварительно выполнялась высокая ампутация, еще в 4 случаях (33,3%) имела место декомпенсация кровообращения (отказ от госпитализации и выполнения ампутации). Только у 3 пациентов причиной летального исхода была сопутствующая патология (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) (Табл. 2).
Из вторичных критериев эффективности отдельно была проанализирована проходимость зоны реконструкции после оперативного вмешательства и последствия поздних послеоперационных осложнений на протяжении 6 месяцев. Окклюзия зоны оперативного вмешательства выявлена в 15 случаях (33,3%)в контрольной
группе, и в 9 случаях (30%) в группе с терапевтическим ангиогенезом. Таким образом, дополнительная генная индукция не влияла на результаты реваскуляризирующих операций (р = 0,482). Однако при оценке зависимости степени компенсации кровоснабжения после окклюзии зоны реконструкции была выявлена статистически достоверная разница в пользу группы с дополнительной генной индукцией. В исследуемой группе из 9 пациентов с окклюзированной зоной вмешательства, выполнено 3 ампутации (33,3%). Из остальных 6 пациентов в одном случае проведено повторное оперативное вмешательство с положительным эффектом и в 5 случаях проведены курсы консервативной терапии с положительными эффектами. В контрольной группе при этом из15 пациентов было выполнено 13 ампутаций (86,7%), еще в 2 случаях пациенты с клиникой КИНК отказались от госпитализации с последующим прогрессированием заболевания и летальным исходом (р = 0,013) (Рис. 5).
Все пациенты на момент включения в исследование имели КИНК. В послеоперационном периоде, в зависимости от успеха выполненной реконструкции, происходил либо регресс ишемии и переход в более легкую стадию заболевания, либо ухудшение перфузии с развитием декомпенсации кровообращения с последующим выполнением ампутации. Явления критической ишемии купировались у всех пациентов с проходимой зоной реконструкции в течение 6 месяцев. В исследуемой группе 5 случаев критической ишемии (16,7%) к концу исследования связаны с окклюзией зоны вмешательства по причине прогрессирования заболевания или поздних тромботических осложнений (Таб. 3).
При внутригрупповом анализе перехода стадии заболевания в более легкую в динамике получены статистически достоверные различия между моментом включения
Контрольная группа Исследуемая группа
I I 1Б стадия I I IV стадия
III стадия I I ампутация
Рис. 5. Исход заболевания при окклюзии зоны реконструкции
Табл. 2. Показатели количества ампутаций и летальных исходов в динамике исследования
Показатель Контрольная группа (N = 45) Исследуемая группа N = 30) Статистическая значимость между группами р
Время наблюдения 3 мес 6 мес 1 год 3 мес 6 мес 1 год 3 мес 6 мес 1 год
Количество ампутаций 7 (15,6%) 13 (28,8%) 17 (37,8%) 1 (3,3%) 3 (10%) 5 (16,7%) 0,094 0,032 0,041
Летальные исходы - 5 (11,1%) 8 (17,7%) - 1 (3,3%) 4 (13,3%) 1,000 0,223 0,430
Калинин Р.Е., Сучков И.А., Деев Р.В., и др.
ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ФОНОВОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Табл. 3. Динамика статуса кровообращения за время наблюдения
Группа статус кровообращения 3 мес 6 мес
Контрольная группа (1\1 = 45) компенсация 34 (75,6%) 29 (64,4%)
критическая ишемия 4 (8,9%) 0
ампутация 7 (15,6%) 13 (28,9%)
летальность общая 0 6 (13,3%)
летальность без ампутации 0 3 (6,7%)
Исследуемая группа (1\ = 30) компенсация 23 (76,7%) 22 (73,3%)
критическая ишемия 6 (20%) 5 (16,7%)
ампутация 1 (3,3%) 3 (10%)
летальность общая 0 1 (3,3%)
летальность без ампутации 0 0
100 80 60 40 20 О
Л
I I
_
вкл
3 мес. 6 мес.
100 80 60 40 20 О
Б
%
Л
_
л
л
вкл
I I НА I I МБ стадия
III стадия I I IV стадия
3 мес. 6 мес. I I ампутация
и периодами наблюдения в 3 и 6 месяцев для обеих групп (р<0,001), что свидетельствует об удовлетворительных результатах лечения при проходимой зоне оперативного вмешательства, при этом не было выявлено достоверных различий между группами.
При оценке показателя дистанции безболевой ходьбы (ДХБ) выявлен значительный прирост показателя в обеих группах. В контрольной группе средний показатель с 4,6±1,1 м увеличился через 3 месяца до 126±10,7 м, а к 6 месяцам составил 151,7±10,8 м. Для пациентов с дополнительной послеоперационной генной индукцией ДБХ увеличилась с 8,2±2,5 м, до 100,3±12,6 м к трем месяцам, и до 132,1±14,3 м к 6 месяцам наблюдения. Отличительной особенностью группы с генной индукцией являлся достоверный прирост ДБХ между 3 и 6 месяцами наблюдения, в отличие от контрольной группы. При этом не было выявлено статистически достоверной разницы при межгрупповом сравнении (Табл. 4).
Обсуждение результатов
Первостепенной задачей лечения пациентов с КИНК атеросклеротического генеза с фоновым СД является сохранение ишемизированной конечности в ближайшем и отдаленном периоде. Высокая частота послеоперационных осложнений, характер поражения сосудистого русла, сопутствующая кардиальная патология и осложнения СД обуславливают плохой прогноз по выживаемости у пациентов данной группы. Развитие декомпенсации кровообращения и любое оперативное вмешательство в таком случае повышает риск летальных осложнений. Своевременная адекватная реваскуляризация конечности является наиболее эффективным методом лечения и показана всем пациентам с данной патологией [11]. Однако результаты хирургических операций в отдаленном
Рис. 6. Динамика перехода стадии заболевания в контрольной (А) и исследуемой (Б) группах
периоде являются неудовлетворительными по причине ранних (тромботические) и поздних (прогрессирование заболевания) осложнений [6]. При этом подавляющее большинство пациентов обречены на выполнение ампутации после окклюзии зоны реконструкции (86%). Методы терапевтического ангиогенеза, направленные на образование новых микрососудов и увеличение коллатерального русла, могут позволить улучшить результаты оперативного лечения в отдаленном периоде [9; 16].
В ходе проведенного исследования установлено, что препарат «Неоваскулген» хорошо переносится, не вызывает развития местных или системных воспалительных и аллергических реакций после введения, а так же не приводит к появлению серьезных нежелательных явлений в отсроченном периоде (до 1 года). В результате анализа полученных данных установлено, что дополнительная стимуляция ангиогенеза в послеоперационном периоде позволяет достоверно снизить количество ампутаций в отдаленном периоде через 6 месяцев (р = 0,032), и через 1 год (р = 0,041), при этом количество летальных исходов, напрямую связанных с перенесенными ампутациями (41,7%) и декомпенсацией кровообращения (33,3%), так же было ниже в исследуемой группе, хотя и данный показатель был статистически не значим. Генная индукция ангиогенеза не влияла на показатель проходимости зоны реконструкции (66,7% в контрольной группе, 70% в исследуемой). При этом в случае окклюзии зоны оперативного вмешательства в исследуемой группе процент ампутаций составил 33,3%, против 86,7% в группе контроля (р = 0,013). В целом, все пациенты при удачной реконструкции имели достоверное улучшение по изменению стадии заболевания, компенсации кровообращения и приросту дистанции безболевой ходьбы по сравнению со статусом кровообращения на момент включения в
Табл. 4. Динамика ДБХ (м) за время исследования
Показатель Контрольная группа ^ = 45) Исследуемая группа 30) р между группами
Время наблюдения вкл 3 мес 6 мес вкл 3 мес 6 мес вкл 3 мес 6 мес
ДБХ 4,6±1,1 м 126±10,7 м 151,7±10,8 м 8,2±2 м 100,3±12,6 м 132,1±14,3 м 0,625 0,090 0,240
р внутри групп р 0-3 мес <0,001 р 0-6 мес <0,001 р 3-6 мес 0,225 р 0-3 мес <0,001 р 0-6 мес <0,001 р 3-6 мес 0,03
исследование. В группе дополнительной генной стимуляции ангиогенеза, выявлен достоверный прирост ДБХ после 3 месяцев наблюдения (р = 0,03) в то время, как для контрольной группы достоверного прироста между 3 и 6 месяцами наблюдения не выявлено (р = 0,225), что свидетельствует об эффективности индуцированного ангиогенеза и улучшения результатов лечения не только непосредственно после операции, но и сохранении положительной динамики за весь период наблюдения.
Выводы
1. Геннотерапевтическая индукция ангиогенеза плаз-мидной конструкцией pVEGF-165 не вызывает развития местных, системных воспалительных реакций и нежелательных побочных явлений в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения (до 1 года) у пациентов с КИНК при фоновом СД.
2. Дополнение прямой реваскуляризирующей операции генной терапией позволяет достоверно улучшить результаты лечения по первичным критериям эффективности (83,3% сохранность конечности; 13,3% летальных исходов), и по дополнительным показателям (степень компенсации кровообращения, прирост ДБХ, уменьшении стадии заболевания).
3. Использование терапевтического ангиогенеза позволяет снизить количество ампутаций после окклюзии зоны реконструкции за счет формирования коллатерального кровообращения, достаточного для сохранения конечности в отдаленном периоде (через 3-6 месяцев).
Литература
1 Гавриленко, А.В. Сочетание реконструктивных сосудистых операций с генно-инженерными технологиями стимуляции ангиогенеза: современная стратегия улучшения отдаленных результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / А.В. Гавриленко, Д.А. Воронов,Б.А. Константинов, Н.П. Бочков // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008.Т. 14, № 4. - С. 49-53.
2 Гавриленко, А.В. Комплексное лечение больных с критической ишемией нижних конечностей в сочетании с сахарным диабетом / А.В. Гавриленко, Д.А. Воронов, А.Э. Котов, Д.А Лоиков // Анналы хирургии. 2014. № 3. - С. 41-46
3 Гавриленко, А.В. Хирургическое лечение критической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом / А.В. Гавриленко, А.Э. Котов, Д.А. Лоиков // Анналы хирургии. 2012. № 2. - С. 10-15.
4 Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2014.
Т. 20, № 2. - С. 38-48.
5 Дибиров, М.Д. Дистальные реконструкции при критической ишемии нижних конечностей у больных старших возрастных групп / М.Д. Дибиров, A.A. Дибиро-в,Р.У. Гаджимурадов и др. // Хирургия. 2009. № 1. - С. 49-52.
6 Ишемические болезни в практике семейного врача / Р.Е. Калинин [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. -208 с.
7 Калинин, Р.Е. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей / Р.Е. Калинин, А.С. Пшенников,И.А. Сучков. // Новости хирургии. 2015. Т. 23, № 3. - С. 348-352.
8 Калинин, Р.Е. Динамика некоторых биохимических показателей у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в различные сроки после реконструктивных операций / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, А.А. Никифоров, А.С. Пшенников // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2012, № 1. - С. 42-45.
9 Калинин, Р.Е. Эффективность препарата для терапевтического ангиогенеза в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом и критической ишемией нижних конечностей / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков,А.С. Пшенников,Н.Д. Мжава-надзе,А.А. Крылов,И.Л. Плакса,Р.В. Деев // Казанский медицинский журнал. 2016. Т. 97, № 5. - С. 674-680.
10 Константинов, Б.А. Хирургическое лечение критической ишемии нижних конечностей при несостоятельности дистального сосудистого русла / Б.А. Константинов, Н.О. Миланов, Гавриленко A.B. и др. //Грудная и серд.-сосуд. хир. 2001. № 3. - С. 58-63.
11 Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2013. Т. 19, № 2 (Прил.). - C. 1-67.
12 Покровский, А.В. Состояние сосудистой хирургии в России в 2016 году /
A.В. Покровский, А.С. Ивандаев // Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов. Москва, 2017. - 76 с.
13 Савельев, В.С. Критическая ишемия как следствие неадекватного лечения больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей на амбулаторном этапе / В.С. Савельев, В.М. Кошкин, А.С. Кунижев // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. № 1. - С. 7-10.
14 Савельев, В.М. Критическая ишемия нижних конечностей / В.М. Савельев,
B.М. Кошкин - М.: Медицина, 1997. - 160 с.
15 Сучков, И.А. Профилактика рестеноза в реконструктивной хирургии магистральных артерий / И.А. Сучков, А.С. Пшенников,А.А. Герасимов и др.// Наука молодых - Eruditio Juvenium. 2013. № 2. - С. 12-19.
16 Шевченко, Ю.Л. Клеточные технологии в сердечно-сосудистой хирургии / Ю.Л. Шевченко, С.А. Матвеев. - М.: Медицина, 2005. - 160 с.
17 Adam, D.J. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL): multi-centre, randomized controlled trial / D.J. Adam, J.D. Beard, T. Cleveland, et al. // Lancet. 2005. № 366. - P. 1925-1934.
18 Dorros, G. Tibioperonral (outflow lesion) angioplasty can be as primary treatment in 235 patients with critical limb ischemia: fiveyear follow-up / G. Dorros, R. Michael, D.O. Jaff, et al. // Circulation. 2001. Vol. 104. - P. 2057-2062.
19 Gregg, E.W. Trends in the prevalence and ratio of diagnosed to undiagnosed diabetes according to obesity levels in the U.S. / E.W. Gregg, B.L. Cadwell, Y.J. Cheng // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, № 12. - P. 2806-2812.
20 Lipsky, B.A. Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. / B.A. Lipsky, A.R. Berendt, P.B. Cornia, et al. // Clin Infect Dis. 2012. Vol. 54 - P. 132-173.
21 -Muluk, S.C. Outcome events in patients with claudication: a 15-year study in 2,777
patients / S.C. Muluk, V.S. Muluk, M.E. Kelley, et al. // J Vasc Surg. 2001. Vol. 33. - P. 251-257.
22 Williams, P.D. Development of viral vectors for use in cardiovascular gene therapy / P.D. Williams, P. Ranjzad, S.J. Kakar // Viruses. 2010. Vol. 2. - P. 334-371.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
e-mail: [email protected]
