CC BY
316
УДК 615.322:582.272
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛАМИНАРИНА В МЕДИЦИНЕ. Обзор литературы
© 2009 г. О. Г. Струсовская, О. В. Буюклинская
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск
Всё более широкое применение в медицинской практике находят гидробионты. Многие годы не угасает интерес к морским водорослям семейства Laminariaceae (Laminaria saccharina, Laminaria digitata, Laminaria japónica Aresch., Laminaria cloustoni Edm., Laminaria angustata Kjellm, Laminaria gurjanovae), которые являются донаторами йода, необходимого для образования йодсодержащих гормонов щитовидной железой [18, 19, 31 ].
Бурые водоросли подавляют образование свободных радикалов и синглентных форм кислорода, предотвращая повреждение клеточных мембран фагоцитирующих клеток крови человека [18, 19].
Компоненты ламинарии образуют хелатные комплексы с катионами тяжелых металлов: Pb (II), Cd (II), Fe (III), Ce (III) [5] и в связи с этим применяются как дезинтоксиканты.
Получены сведения о противовоспалительном, репаративном, антимутагенном, радиопротекторном, иммуномодулирующем, противоопухолевом, бактерицидном и вирусоцидном эффектах морской капусты [2, 8, 15].
Широкий спектр фармакологической активности водорослей семейства Laminariaceae обусловлен особенностями химического состава, который включает стерины, оксилипины, L-фруктозу, белки, следы жирного масла, витамины, макро- и микроэлементы, пигменты, йод [2, 3, 16].
В последние годы все более пристальное внимание привлекает полисахарид бурых водорослей — ламинарин, макромолекулы которого в основном соответствуют структуре Р-гликана. Установлена химическая структура ламинарина, разработаны методы его экстракции, идентификации и количественного определения.
Ламинарин состоит из молекул G- и M-вида (рис. 1). Молекула G-вида обычно представлена 22—28 остатками глюкозы (а), М-вид содержит 20—30 гликозидных остатков, часть молекул разветвлена с точкой ветвления р-1 —>6, макроцепи блокированы маннитолом [б]. Соотношение двух видов молекул в ламинарине (М : G) обычно составляет 3 : 1 [28].
В соответствии с данными, полученными в ходе исследований наноструктуры ламинарина, установлено, что спиральные цепи полисахарида в растворе могут существовать как в виде микрофибриллярных волокон, так и в свернутом состоянии и при высыхании раствора образуют состоящую, как правило, из пяти слоев структуру, механизм формирования которой в настоящее время не установлен (рис. 2). Ширина основания структуры и ее высота линейно зависят от количества слоев. В центре каждого образования, состоящего более чем из одного слоя, расположена пора, глубина которой определяется ее диаметром. Так, для пор
Биологически активные вещества бурых водорослей обладают широким спектром фармакологического действия: противовоспалительным, репаративным, антимутагенным, радиопротекторным, иммуномодулирующим, противоопухолевым, бактерицидным и вирусоцидным. Химический состав водорослей включает полисахарид ламинарин, который может существовать в виде растворимой и нерастворимой формы. Растворимый ламинарин обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с нерастворимым, повышает продукцию ТНФ-альфа, оказывает противовирусное и фунгицидное действие, особенно в условиях иммунодефицита. Применение растворимого ламинарина эффективно для комплексной терапии антибиотикорезистентных нозокомиальных инфекций. Растворимый ламинарин нормализует интестинальный метаболизм, улучшает ферментативные процессы в кишечнике, является малотоксичным соединением, не обладает антигенными и пирогенными свойствами. Разработка новых эффективных и нетоксичных лекарственных средств на основе ламинарина остается актуальной и перспективной для получения препаратов, используемых при заболеваниях, являющихся следствием воздействия вредных экологических факторов на макроорганизм. Ключевые слова: растворимый ламинарин, фармакологическая активность, негативное воздействие факторов окружающей среды.
Рис. 1. Структурная формула ламинарина
с диаметром от 90 до 225 нм глубина составляет от 1 до 6 нм соответственно. Количество слоев в структуре полисахарида определяется концентрацией раствора и способом высушивания [12].
Рис. 2. Наноструктура ламинарина [20]
Получают ламинарин экстракцией из водорослей с дальнейшей гельфильтрацией и лиофилизацией [29]. Полученный таким образом ламинарин содержит как растворимую, так и нерастворимую формы. Содержание растворимого и нерастворимого ламинарина зависит от вида сырья. Так, например, в экстрактах из Laminaria digitata и Laminaria saccharina содержится до 90 % растворимого ламинарина, в то время как в экстрактах из Laminaria hyperborean — до 80 % его нерастворимой формы [15]. Однако иногда необходимо получить только растворимый ламинарин. В этом случае используют метод, включающий осаждение нерастворимого ламинарина [14]. Также описаны способы получения смеси полисахаридов, содержащей растворимый, нерастворимый ламинарин и фукоидан [34], и экстракции ламинарина из отходов водорослевого производства [20].
Для анализа ламинарина используют метод газожидкостной хроматографии. [21]. Наиболее часто для анализа ламинарина применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию с амперометрическим детектированием и градиентным элюированием [14,
21, 22]. Е. Д. Облучинская с соавт. [7] предлагают модифицированную схему определения полисаха-
рида с помощью метода спектрофотометрии. Известно также использование методов инфракрасной спектроскопии и протонного магнитного резонанса (ПМР 'Н) [21].
Строение ламинарина оказывает влияние на фармакологическую активность полисахарида. Существуют сведения о том, что растворимый ламинарин обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с нерастворимым в комплексном лечении рака легких, пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника [11]. Введение растворимого ламинарина также уменьшает токсичность цитостатиков, что особенно важно при снижении активности иммунной системы [4, 5].
В настоящее время невозможно однозначно определить, оказывает ли ламинарин самостоятельное противоопухолевое действие, или оно является опосредованным за счет стимуляции/нормализации функции иммунной системы. Однако установлено, что растворимый ламинарин стимулирует секрецию фактора некроза опухоли а (ФНО-а), повышает функциональную активность макрофагов и цитоток-сических Т-лимфоцитов как в опытах in vitro, так и в опытах на мышах Balb/с с привитыми раковыми клетками [23, 26]. По данным G. Chihara (National Cancer Center Research Institute, Токио), противоопухолевая активность растворимого ламинарина превышает таковую у других гликанов — шизофилана, лентинана, курдлана, пахимарана, активирующих NK-клетки, Т-лимфоциты с последующим увеличением продукции лимфокинов (ИЛ-1, TNF, колониестимулирующего фактора) [1, 14]. Косвенно такие же результаты получили N. Miyanishi с соавт., изучив влияние олигомеров ß-1,3-глюкана, обусловленных действием на ламинарин ß-1,3-глюконазы. В ходе проведенных исследований было установлено, что олигомеры ламинарина значительно подавляют пролиферацию человеческих лейкемических клеток U937, индуцируя образование ФНО-а моноцитами человека [23, 26].
Установлено, что преимущественно растворимый ламинарин повышает продукцию ТНФ-альфа, оказывает противовирусное и фунгицидное действие, особенно в условиях иммунодефицита [14]. Применение ламинарина эффективно для лечения антибиотикорезистентных нозокомиальных инфекций, что сопровождается регуляцией синтеза цитокина. Кроме того, при заболеваниях, вызванных патогенными бактериями, ламинарин нормализует секрецию трий-одтиронина, тироксина, тестостерона [25].
В ходе изучения влияния ламинарина на желудочнокишечный тракт было установлено, что полисахарид нормализует интестинальный метаболизм, состав слизи и рН секрета различных отделов желудочнокишечного тракта [11].
A. Neyrinck с соавт. [24] отмечали улучшение ферментативных процессов в кишечнике при использовании ламинарина для лечения эндотоксического шока
в эксперименте. У животных, получавших ламинарин, отмечались снижение уровня в сыворотке крови аланин-трансферазы, аспартат-трансферазы и лактат-дегидрогеназы; температура тела и содержание глюкозы в крови приближались к таковым в контрольной группе. Ламинарин также способствовал уменьшению количества моноцитов, нейтрофилов, ФНО-а [24].
Воздействие ламинарина и его олигосахаридов на кожу человека заключается в его влиянии на фи-бробласты и кератиноциты эпидермиса [29]. В присутствии ламинарина происходит интенсификация синтеза протеинов в фибробластах и кератиноцитах в 1,3— 1,5 раза [29].
Имеются сведения о том, что увеличения растворимости ламинарина и соответственно фармакологической активности его можно достичь, сульфатируя полисахарид. Так, например, Hu Peng с совт. [17] установили, что сульфатированный ламинарин предотвращает скопление кальция оксалата моногидрата и формирование конкрементов в мочевыводящей сти-стеме, при этом способствуя образованию кальция оксалата дигидрата. Сульфат-ионы полисахаридов взаимодействуют с катионами кальция, образуя комплексы и перекрывая при этом активные зоны для кристаллообразования [17]. Сульфатированный ламинарин обладает также более значительной анти-оксидантной [33] и противовоспалительной активностью [13, 30] по сравнению с несульфатированным ламинарином и может применяться при заболеваниях, сопровождающихся неспецифическими антигензави-симыми воспалительными реакциями, в том числе для лечения артритов [9].
Таким образом, установлено, что ламинарин, как и другие полисахариды бурых водорослей — фукои-дан и альгиновая кислота, является малотоксичным соединением и, в отличие от липополисахаридов и других комплексных углеводов, не обладает антигенными и пирогенными свойствами [1, 7, 10, 27]. Следует отметить, что биологическая активность 1^^^-глюканов зависит не только от структуры, но и от их молекулярной массы. Сравнительная оценка фармакологической активности свидетельствует о более высокой эффективности растворимого лами-нарина. Однако выделение фракции растворимого ламинарина является длительным, трудоемким и энергоемким процессом, поэтому, как правило, в медицинской практике используют экстракты, содержащие комплекс полисахаридов.
Применение высокомолекулярных соединений в клинике ограничено их малой растворимостью, что побуждает исследователей к модификации глюка-нов [1]. Одним из таких направлений является получение сульфатированных производных ламинарина [ 17], которые, как оказалось, обладают более высокой противоопухолевой по сравнению с несульфатирован-ным аналогом и препаратом сравнения лентинаном [17, 32], противовоспалительной и противовирусной активностью.
Разработка новых эффективных лекарственных средств на основе ламинарина остается актуальной и перспективной для комплексной терапии заболеваний, являющихся следствием негативного воздействия факторов окружающей среды [2, 6, 15].
Список литературы
1. Беседнова Н. Н. Иммунотропные свойства W3; WG-P-D-глюканов / Н. Н. Беседнова, Л. А. Иванушко, Т. Н. Звягинцева, Л. А. Елякова // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. — № 2. — С. 37—44.
2. Гроссер А. В. Биологически активные вещества морской водоросли ламинарии / А. В. Гроссер, Т. В. Купец, С. К. Матело // Профилактика today. — 2007. — № 3.
- С. 12-17.
3. Зузук Б. М. Ламинария сахаристая (син. Морская капуста) Laminaria saccharina (L/) Lamour / Б. М. Зузук, Р. В. Куцик // Провизор. - 2004. - № 8. - С. 14-18.
4. Меньшикова Е. А. Механизмы иммуномодулирующего эффекта ламинарина в условиях эксперимента / Е. А. Меньшикова, А. А. Мамедова, Д. В. Незговоров // Материалы Международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии», Москва, 3-7 окт. 2005 г.
- С. 146-148.
5. Меньшикова Е. А. Физиологические механизмы влияния на иммунологическую реактивность : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Меньшикова Е. А. - Архангельск, 2006. - 24 с.
6. Надеин А. Ф. Влияние железнодорожного транспорта на состояние окружающей среды / А. Ф. Надеин,
С. Н. Тарханов, О. А. Лобанова // Экология человека.
- 2007. - № 11. - С. 14-16.
7. Облучинская Е. Д. Полисахариды в бурых водорослях / Е. Д. Облучинская, Г. М. Воскобойников, С. А. Минина // Фармация. - 2004. - Т. 45, № 3. - С. 15-18.
8. Bonneville M. Laminaria ochroleuca extract reduces skin inflammation / M. Bonneville, P. Saint-Mezard, J. Benetiere, A. Hennino // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2007. -Vol. 21, N 8. - P. 1124-1125.
9. CA Patent 2555616.
10. Cumashi A. A comparative study of the antiinflammatory, anticoagulant, antiangiogenic, and antiadhesive activities of nine different fucoidans from brown seaweeds / A. Cumashi, N. A. Ushakova, M. E. Preobrazhenskaya, etc. // J. Glycobiology. - 2007. - Vol. 17, N 5. - P. 541-552.
11. Devill C. Study on the effects of laminarin, a polysaccharide from seaweed, on gut characteristics / C. Devill, M. Gharbi,
G. Dandrifosse, O. Peulen // J. of the Sci.of Food and Agricul.
- 2007. - Vol. 87, N 9. - P 1717-1725.
12. Dunstan D. E. Terraced self assembled nano-structures from laminarin / D. E. Dunstan, D. G. Goodall // Int. J. Biol. Macromol. - 2007. - Vol. 40, N 3. - P. 362-366.
13. EP Patent 1337261.
14. EP Patent 1448215. 08/25/2004.
15. Ghimire K. N. Adsorption study of metal ions onto crosslinked seaweed Laminaria japonica / K. N. Ghimire, K. Inoue, K. Ohto, T. Hayashida // J. Bioresour Technol. -2008. - N 1. - P. 32-37.
16. Hervé C. New members of the glutathione transferase family discovered in red and brown algae / C. Hervé, P. O. de Franco, A.Groisillier, etc. // J. - 2008. - Vol. 412, N 3.- P. 535-544.
17. Hu Peng. Inhibition of urinary crystal calcium oxalate by sulfated polysaccharide isolated from algae Laminarin /
Peng Hu, Wang Fengxin, Wu Xiumei, Ouyang Jianming // Chemistrymag. org. — 2006. — Vol. 8, N 1. — P. 1—3.
18. Küpper F. C. /Iodide accumulation provides kelp with an inorganic antioxidant impacting atmospheric chemistry / F. C. Küpper, L. J. Carpenter, G. B. McFiggans, etc. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2008. - Vol. 105, N 19. -P. 6954-6958.
19. Küpper F. C. Early events in the perception of lipopolysaccharides in the brown alga Laminaria digitata include an oxidative burst and activation of fatty acid oxidation cascades / F. C. Küpper, E. Gaquerel, E. M. Boneberg, etc. // J. Exp. Bot. - 2006. - Vol. 57, N 9. - P. 1991-1999.
20. Luo L.-p. Optimal condition of laminarin extraction from waste material in kelp processing/ L.-p. Luo, B.-w. Zhu // J.-Dalian Inst. of Light Indust. - 2005. - Vol. 24, N 3. - P. 199-201.
21. Marquina A. (1^6)-ß-D-Glucan as Cell Wall Receptor for Pichia membranifaciens Killer Toxin / A. Marquina,
D. Santos, J. A. Lea, J. M. Peinado // J. Appl Environ Microbiol. - 2000. - Vol. 66, N 5. - P. 1809-1813.
22. Miyanishi N. Amperometric determination of laminarin using immobilized ß- 1,3-glucanase / N. Miyanishi, Y. Inaba,
H. Okuma, etc. // J. Biosens. and Bioelec. - 2004. -Vol. 19, N 2. - P. 557-562 .
23. Miyanishi N. Induction of TNF-a Production from Human Peripheral Blood Monocytes with ß-1,3-Glucan Oligomer Prepared from Laminarin with ß-1,3-Glucanase from Bacillus clausii NM-1 / N. Miyanishi, Y. Iwamoto,
E. Watanabe, T. Oda // J. Biosci Bioeng. - 2003. - Vol. 95, N 6. - P. 192-195.
24. Neyrinck A. M. Dietary supplementation with laminarin, a fermentable marine beta (1-3) glucan, protects against hepatotoxicity induced by LPS in rat by modulating immune response in the hepatic tissue /A. M. Neyrinck, A. Mouson, N. M. Delzenne // Int. Immunopharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 12. - P. 1497-1506.
25. Osman O. A. Treatment laminarin (ß-1,3-D-glucan) reverses elevated triiodothyronine, thyroxine and testosterone levels induced by Aeromonas hydrophila / O. A. Osman, E. M. Awad // Egyp. J. of Physiol. Sci. - 2004. - Vol. 25, N 1. - P. 119-132.
26. Pang Z. Structure of ß-Glucan Oligomer from Laminarin and Its Effect on Human Monocytes to Inhibit the Proliferation of U937 Cells / Z. Pang, K. Otaka, T. Maoka, etc. // J. Biosci, Biotechnol. and Biochem. - 2005. - Vol. 69, N 3. - P. 553-558.
27. Shevchenko N. M. Polysaccharide and lipid composition of the brown seaweed Laminaria gurjanovae / N. M. Shevchenko, S. D. Anastiuk, N. I. Gerasimenko etc. // J. Bioorg. Khim. - 2007. - Vol. 33, N 1. - P. 96-107.
28. Steve M. Read. Analysis of the structural heterogeneity of laminarin by electrospray-ionisation-mass spectrometry / M. Read Steve, C. Graeme, A. Bacic. // J. Carbohydrate Research. - 1996. - Vol. 281, N 2. - P. 187-201.
29. US Patent 5980916.
30. US Patent 7008931.
31. Verhaeghe E. F. Laminaria digitata suggests a new mechanism for its accumulation / E. F. Verhaeghe, A. Fraysse, J. L. Guerquin-Kern, etc. // J. Biol. Inorg. Chem. — 2008.— Vol. 13, N 2. - P. 257-269.
32. Vetvicka V. Enhancing effects of new biological response modifier beta-1,3 glucan sulfate PS3 on immune reactions / V Vetvicka, J. Vetvickova, J. Frank, J. C. Yvin // J. Biomed Pharmacother. - 2008. - Vol. 62, N 5. - P. 283-288.
33. Wang J. Antioxidant activity of sulfated polysaccharide fractions extracted from Laminaria japonica / J. Wang, Q. Zhang, Z. Zhang, Z. Li // Int. J. Biol. Macromol.- 2008.
- Vol. 42, N 2. - P.127-132.
34. Zhou Yi-Bin. Studies on extraction and purification of laminarin by acid solubilization / Yi-Bin Zhou, Dong-Fend Wang, Xian-Feng Du, Xiao-Bo Ni // J.-Nanjing Agrical. Univ. - 2006. - Vol. 29. Part 3. - P103-107.
POSSIBILITIES OF LAMINARIN USE IN MEDICINE. Literature Review
О. G. Strusovskaya, О. V. Byjuklinskaya
Northern State Medical University, Arkhangelsk
Biologically active substances of brown algae have a wide spectrum of pharmacological activities: anti-inflammatory, reparative, antimutagenic, radioprotective, immunomodulating, antitumor, bactericidal and virucidal. Chemical composition of algae includes polysaccharide laminarin, which can exist in soluble and insoluble forms. Soluble laminarin has high antitumor activity compared with insoluble laminarin, it increases production of TNF-alpha, has antiviral and antifungal effects, especially in the context of immunodeficiency. Application of soluble laminarin is effective in treatment of antibiotic-resistant nosocomial infections. Soluble laminarin normalizes enteric metabolism, improves enzymatic processes in the intestine, does not have antigenic and pyrogenic properties. Development of effective new drugs based on laminarin remains relevant and promising for integrated treatment of diseases caused by negative impact of environmental factors.
Key words: soluble laminarin, pharmacological activity, negative effect of environmental factors.
Контактная информация:
Струсовская Ольга Геннадьевна - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармации и фармакологии Северного государственного медицинского университета
Адрес: 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51
Тел. (8182) 28-57-70
E-mail: [email protected]
Статья поступила 16.06.2009 г.
