Научная статья на тему 'Возможности использования комбинированных оральных контрацептивов при избыточной массе тела у девушек'

Возможности использования комбинированных оральных контрацептивов при избыточной массе тела у девушек Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

CC BY
1286
116
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ / REPRODUCTIVE HEALTH AND REPRODUCTIVE BEHAVIOR / ДЕВОЧКИПОДРОСТКИ / GIRLS / ДЕВУШКИ / КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ / COMBINED ORAL CONTRACEPTIVES / ДРОСПИРЕНОН / DROSPIRENONE / ИЗБЫТОК МАССЫ ТЕЛА / EXCESS BODY WEIGHT / ОЖИРЕНИЕ / OBESITY / FEMALE ADOLESCENT

Аннотация научной статьи по наукам о здоровье, автор научной работы — Уварова Елена Витальевна

В статье приводится обоснование возможности использования микродозированных комбинированных контрацептивов с дроспиреноном у сексуально активных девушек с избыточной массой тела или ожирением. Представлены литературные данные об антиадипогенном, антиминералкортикоидном и антиандрогенном эффектах дроспиренона, способствующих уменьшению активности адипоцитов, нивелированию предменструальной гиперфагии, накоплению излишней жидкости, что в итоге приводит не только к стабилизации, но даже к уменьшению массы тела по мере увеличения продолжительности использования гормонального контрацептива.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The effectiveness of the combined oral contraceptives in overweight girls

This paper provides a medical background for the ultralow dose oral contraceptives with drospirenone applicability in sexually active overweight or obese girls. Literature data for antiadipogen, antimineralkortikoid and antiandrogenic effects of drospirenone are presented. They reduce the activity of adipocytes, downplay premenstrual hyperphagia and excess fluid accumulation. As the result it leads not only to stabilization, but even to weight loss with increasing duration of oral contraceptive use.

Текст научной работы на тему «Возможности использования комбинированных оральных контрацептивов при избыточной массе тела у девушек»

Е.В. Уварова

#

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Для корреспонденции

Уварова Елена Витальевна -доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru

Возможности использования комбинированных оральных контрацептивов при избыточной массе тела у девушек

В статье приводится обоснование возможности использования микродозированных комбинированных контрацептивов с дроспиреноном у сексуально активных девушек с избыточной массой тела или ожирением. Представлены литературные данные об анти-адипогенном, антиминералкортикоидном и антиандрогенном эффектах дроспиренона, способствующих уменьшению активности адипоцитов, нивелированию предменструальной гиперфагии, накоплению излишней жидкости, что в итоге приводит не только к стабилизации, но даже к уменьшению массы тела по мере увеличения продолжительности использования гормонального контрацептива.

Ключевые слова: репродуктивное здоровье и репродуктивное поведение, девочки-подростки, девушки, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренон, избыток массы тела, ожирение

E.V. Uvarova

The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow

The effectiveness of the combined oral contraceptives in overweight girls

This paper provides a medical background for the ultralow dose oral contraceptives with drospirenone applicability in sexually active overweight or obese girls. Literature data for antiadipogen, antimineralkortikoid and antiandrogenic effects of drospirenone are presented. They reduce the activity of adipocytes, downplay premenstrual hyperphagia and excess fluid accumulation. As the result it leads not only to stabilization, but even to weight loss with increasing duration of oral contraceptive use.

Key words: reproductive health and reproductive behavior, female adolescent, girls, combined oral contraceptives, drospirenone, excess body weight, obesity

Страх увеличения массы тела у современных молодых женщин является серьезной психической и социальной проблемой. Мода на «истощенный вид», преобладание в продаже одежды для худых, условные требования к имиджу современной бизнес-леди при устройстве на работу заставляют девушек ограничивать себя в качественных естественных продуктах питания и избегать использования препаратов, способствующих увеличению массы тела.

В то же время известно, что у девочек-подростков с избыточной массой тела раньше появляются вторичные половые признаки и менархе, быстрее устанавливаются овуляторные менструальные циклы, формируется сексуальное влечение.

В развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением [1]. В Европе избыток массы тела наблюдается у 8-25% подростков 14-17 лет [2]. В ходе эпидемиологического исследования было осмотрено 11 977 подростков в возрасте 12-17 лет, проживающих в России, избыток массы тела зарегистрирован у 11,6%, в том числе ожирение - у 2,3%. Как у девочек, так и у мальчиков распространенность избыточной массы тела была максимальна в 12-13 лет (15,5-12,1%), а к 17 годам составила 7,7%. Ожирение в 12 лет встретилось у 3,1%, в 17 лет -у 1,4% исследуемых подростков [3, 4].

Появление «пышных сексапильных форм» в подростковом возрасте далеко не всегда сопровождается параллельным совершенствованием высшей нервной деятельности, сдерживающей сексуальное влечение. Исход - ранние сексуальные отношения без предохранения от зачатия, не адекватные возрасту стрессовые ситуации, рисковое поведение, беременности, аборты или нежеланные дети. С другой стороны, неумение справиться со стрессом в подростковом возрасте, его «заедание» приводит к значительному накоплению жировой ткани, вызывает

дисморфобию и постепенно усугубляет имеющиеся метаболические нарушения, приводя к расстройствам менструаций по типу олигоменореи, что делает самоконтроль способности к зачатию сложной процедурой.

Именно поэтому подбор надежной контрацепции у подобных девушек является крайне важной медицинской проблемой.

Принято считать, что у женщин с избыточной массой тела и тем более с ожирением, возможность зачатия снижена. Однако, Anna Glasier [30] представила данные исследования, в которое было включено около 1700 женщин. Отследив эффективность действия содержащего левоноргес-трел (ЛНГ) контрацептива для экстренной контрацепции среди женщин различных весовых категорий, было выявлено, что у женщин с массой тела 80 кг или выше контрацептивные свойства препарата были ниже, чем у более худых женщин. Однако Европейское медицинское агентство (ЕМА) в июле 2014 г. распространило заявление о том, что исследования по этому вопросу не позволяют сделать вывод о снижении эффективности ЛНГ-содержащих экстренных контрацептивов у женщин с избыточной массой тела, поскольку ряд исследований не показал подобных результатов. ЕМА рекомендовало по-прежнему назначать экстренные контрацептивы для предохранения от нежелательной беременности, не принимая во внимания показатели массы тела или индекса массы тела (ИМТ) [31]. V. Holt и соавт. [5, 6] провели крупнейшее исследование случай-контроль, рассматривая связь между ИМТ и неудачами использования КОК. Исследователи пришли к выводу, что женщины с избыточной массой тела (ИМТ=27,3 и более) имели в 1,58 раза больше шансов забеременеть на фоне применения КОК, чем нормо-стеники. Исследователи объяснили полученные ими данные большим объемом циркулирующей крови, более быстрым прохождением таблеток с пищевым ком-

#

ком при переедании, большей активацией ферментов кишечника и печени, избыточным отложением метаболитов в жировых клетках, ускоряющими фармакокинети-ку и уменьшающими продолжительность эффективности противозачаточных таблеток. Однако авторы отметили возможность влияния неточности заполнения контрольных анкет и сбоя применения таблеток у более полных женщин, имеющих обусловленные избытком массы тела поведенческие особенности. Напротив, Вгиппег НиЬег и С^ Нодие [7-9] в крупном эпидемиологическом исследовании не выявили у американок с ожирением (ИМТ >30) более высокий риск контрацептивных неудач.

Среди гинекологов распространено мнение о повышенном риске различных осложнений при назначении гормональных контрацептивов. Негативное отношение к использованию КОК у женщин с избыточной массой тела или ожирением было обусловлено в первую очередь данными литературы, анализирующими осложнения при применении высокодозированных контрацептивов, которые вызывали прибавку массы тела у ряда женщин и в настоящее время не рекомендуются для контрацепции. Однако беременность в сравнении с использованием современных высокоэффективных методов гормональной контрацепции потенцирует больший риск возникновения и усугубления метаболических нарушений у данной категории больных. Разработка и внедрение в клиническую практику современных КОК способствовали расширению круга женщин, для которых гормональная контрацепция является приемлемой.

Рекомендации ВОЗ определили возможность использования низкодозирован-ных КОК у некурящих женщин с ожирением в течение всего репродуктивного возраста и у курящих женщин с ожирением до 35 лет с учетом соматического состояния [10].

Контрацептивы последнего поколения содержат минимальное количество гор-

монов и при длительном корректном применении безопасны для организма. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований показал отсутствие доказательств связи между увеличением массы тела и приемом ГК. В окончательный анализ были включены 44 исследования. КОК, оцененные в этих исследованиях, содержали 18 видов прогестинов и 3 вида эстрогенов. Объем выборки составлял от 20 до 5654 пациенток, продолжительность исследований колебалась от 6 до 12 циклов. Критерии включения в исследования были различными, однако в большинстве случаев участниками их являлись здоровые женщины репродуктивного возраста без противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов. В большинстве случаев при сравнении различных КОК не выявлено существенных изменений в прибавке массы тела. У большинства женщин колебания массы тела были в пределах 2 кг от исходной. Частота прекращения приема КОК из-за увеличения массы тела не различалась при использовании различных контрацептивов [11, 12].

В Кохреновской базе данных в 2009 г. представлен обзор исследований, посвященных изучению влияния КОК на массу тела [11]. Данные некоторых клинических испытаний, а именно количественные изменения показателей массы тела в зависимости от состава сравниваемых ГК, были скомпонованы в таблицу Л.Д. За-хурдаевой [13] (см. таблицу).

Результаты проанализированных автором исследований позволили сделать вывод, что влияние эстрогенного компонента контрацептивов на пищевое поведение и периферическое распределение жира является дозозависимым, а для нейтрализации действия всех метаболических путей набора массы тела желательно использование контрацептивов с минимальными дозами эстрогенного компонента (15-20 мкг ЭЭ). Известно, что чем меньшее количество ЭЭ оказывается в сосу-

Сравнительная характеристика динамики массы тела на фоне применения различных комбинированных гормональных контрацептивах

Сравниваемые комбинированные гормональные контрацептивы (автор и год исследования) Разница в массе тела в 1 и 2 группе*

30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела против 30 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена (Loudon, 1990) Разница в средних показателях массы тела между двумя группами составила 0,7 кг. В 1-й группе масса тела незначительно увеличилась, во 2-й - уменьшилась

30-40-30 мкг ЭЭ и 50-75-125 мкг левоноргестрела против 35-30-30 мкг ЭЭ и 50-100-150 мкг дезогестрела (Van der Does, 1995) Разница в средних показателях массы тела между двумя группами после окончания исследования составила 1,3 кг. Изменения массы тела по группам не уточнялись

20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела против 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена (Sertaty, 1998) Снижение, более чем на 2 кг в обеих группах

20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона против 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (Gruber, 2006) Разница в средних показателях массы тела между двумя группами составила 0,67 кг. В 1-й группе масса незначительно уменьшилась, во 2-й - увеличилась

Влагалищное кольцо, выделяющее 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела в сут против КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона (Milsom, 2006) Разница в средних показателях массы тела между двумя группами составила 0,4 кг. В 1-й группе масса тела незначительно увеличилась, во 2-й - не изменилась

*- коэффициент вероятности 1,65 (95% ДИ: 1,13-2,41).

дистом русле, тем слабее увеличивается объем циркулирующей крови и не возникает гиперволемических состояний и связанных с ними осложнений. Увеличение объема циркулирующей крови при приеме гормональных контрацептивов обусловливается усилением продукции аль-достерона в коре надпочечников, что способствует повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах и осмотического давления плазмы крови. Гиперволемия и активация системы ренин-ангиотензин под влиянием гормональной контрацепции могут способствовать развитию артериальной гипертонии у предрасположенных к ней девушек с избыточной массой тела и ожирением. Более того, использование более высокодозных КОК, повышая бел-ково-синтетическую активность печени, способствует развитию тромбофиличес-ких осложнений, особенно если эти изменения сочетаются с другими факторами риска. При снижении дозы эстрогенов эти изменения уменьшаются. Необходимо помнить, что у пациенток с избыточной массой тела и ожирением в жировой ткани происходит накопление андрогенов, повышение активности ароматазы, ароматизация андрогенов в эстрогены, хроническая гиперэстрогения. Учитывая автономный

стероидогенез, в частности накопление андрогенов и эстрогенов в жировой ткани, для снижения гонадотропной активности и при подборе контрацепции у женщин с ожирением предпочтительней применять КОК с высокоселективными прогестагена-ми без андрогенного эффекта или с анти-андрогенным эффектом. Особое место в списке созданных для контрацепции про-гестагенов занимает дроспиренон. Среди микродозированных препаратов с дроспи-реноном на российском фармакопейном рынке представлены Димиа, Джес плюс. Димиа (Гедеон Рихтер) по праву имеет заслуженную популярность у юных и молодых российских пользователей.

Дроспиренон был разработан на основе 17а-спиронолактона, калийсберегающего диуретика, но конкурентно связывается с альдостероновыми рецепторами в 8 раз активнее спиронолактона (измерено по отношению экскреции Ыа+/К+), что обусловливает его мочегонный эффект [14]. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением концентрации калия за счет антагонистических отношений с альдосте-роном, а значит, не провоцирует изменения электролитного баланса [15, 16], судорожных сокращений поперечнополосатой

(судороги мышц голеней, подергивание лицевых мышц) и гладкой мускулатуры (спастические боли и нарушение перистальтики пищевода и кишечника) [17].

Молекула дроспиренона отличается от спиронолактона лишь отсутствием БО-группы и этинильного радикала, что позволило при сохранении свойств спиро-нолактона дать веществу биологическое сходство с эндогенным прогестероном.

Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона определяет меньшую стероидную нагрузку на печень, несмотря на использование 3 мг, так как слабо угнетается ферментообразующая ее функция, связанная с системой цитохромов Р450.

При этом дроспиренон лишен эстро-генной и глюкокортикоидной активности, высокоселективен за счет активации про-гестероновых рецепторов [18, 19]. КОК с дроспиреноном обладают высокой контрацептивной эффективностью [14, 19, 20]. По результатам 4 открытых исследований у 2386 женщин-волонтеров 17-36 лет в течение 7-13 менструальных циклов (всего 26 055 циклов) при приеме КОК с дроспиреноном возникло всего лишь 16 беременностей. Индекс Перля при типичном применении КОК составил 0,8, при идеальном применении - 0,41. Для сравнения при корректном приеме КОК, содержащего 0,15 мг левоноргес-трела и 0,03 мг этинилэстрадиола, индекс Перля составляет 0,9-1,0 [21, 22].

У пациенток с избыточной массой тела были получены сведения об отсутствии достоверной прибавки массы тела на фоне приема Димиа и даже ее снижение. Совре-

менные открытые исследования показали, что 66% женщин, принимавших КОК, содержащий 20 мкг ЭЭ с 3 мг дроспиренона, отметили снижение массы тела спустя уже 4-6 мес применения на 2-3 кг. Прием КОК с дроспиреноном сопряжен с отсутствием изменений уровня триглицеридов в плазме крови пациенток. Немаловажный вклад в уменьшение массы тела на фоне применения КОК с дроспиреноном вносит модификация пищевого поведения при приеме препарата с дроспиреноном за счет избавления от повышенного аппетита в предменструальную фазу - предменструальной гиперфагии [23].

Еще одна уникальная особенность дроспиренона - антиадипогенный эффект [24]. Эффекты дроспиренона изучены на клеточных линиях адипоцитов крыс и на первичных культурах человеческих пре-адипоцитов. Для дроспиренона характерно взаимодействие с минералокорти-коидными рецепторами жировых клеток, конкурентное с альдостероном и глюкокор-тикоидами. Выяснилось, что этот гестаген способен ингибировать дифференцировку человеческих висцеральных преадипоци-тов в зрелые адипоциты и экспрессию ключевого медиатора адипогенеза, не влияя при этом на липолиз, усвоение глюкозы и связывание с piroxisome proliferator-activated receptor у (PPARY)-лигандами [25].

Соответственно, именно такой препарат, как Димиа, лучше всего подойдет девушкам не только с избыточной массой тела, но и пациенткам, желающим избежать накопления массы тела или даже похудеть [26-29].

Литература

1. www.who.int

2. www.ioft.org

3. Старкова Н.Т., Бирюкова Е.В. Ожирение у подростков // В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: МИА, 2004. - С. 332-349.

4. Дедов И.И, Мельниченко Г.И., Бутрова С.А. и др. Ожирение у подростков России // Ожирен. и метабол.- 2006. - № 4. - С. 30-34.

5. Holt V.L., Cushing-Haugen K.L., Daling J.R. Body weight and risk of oral contraceptive failure // Obstet. Gynecol. -2002. - Vol. 99. - Р. 820-827.

6. Holt V.L., Scholes D, Wicklund K.G. et al. Body mass index, weight, and oral contraceptive failure risk // Ibid. - 2005. - Vol. 105. - Р. 46-52.

7. Brunner Huber L.R., Hogue C.J., Stein A.D. et al. Body mass index and risk for oral contraceptive failure: a case-cohort study in South Carolina // Ann. Epidemiol. -2006. - Vol. 16. - Р. 637-643.

8. Brunner Huber L.R., Toth J.L. Obesity and oral contraceptive failure: findings from the 2002 National Survey of Family Growth // Am. J. Epidemiol. -2007. - Vol. 166. - Р. 1306-1311.

9. Brunner Huber L.R., Hogue C.J. The role of body weight in oral contraceptive failure: results from the 1995 national survey of family growth // Ann. Epidemiol. -2005. - Vol. 15. - Р. 492-499.

10. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. - 4th ed. - Geneva, 2009.

11. Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A. et al. Combination contraceptives: effects on weight (Cochrane Review) // The Cochrane Library. - Issue 1. - Oxford: Update Software, 2006.

12. O'Connell K.J., Osborne L.M., Westoff C. Measured and reported weight change for women using a vaginal contraceptive ring vs. a low-dose oral contraceptive // Contraception, 2005. - Vol. 72. - Р. 323-327.

13. Захурдаева Л.Д. Мифы о гормональных контрацептивах и излишнем весе // Мед. аспекты здоровья жен. - 2010. - № 7 (35).

14. Anttila L, Bachmann G, Hernadi L. et al. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 pg/drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis of four open-label studies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. -2011. - Vol. 155, N 2. - P. 180-182.

15. Ahmed A.H., Gordon R.D., Taylor P.J. et al. Effect of contraceptives on aldosterone/renin ratio may vary according to the components of contraceptive, renin assay method, and possibly route of administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, N 6. -P. 1797-1804.

16. White W.B., Pitt B, Preston R.A., Hanes V. Effect of a New Hormone therapy, DRSP and 17 b-E2 in postmenopausal women with hypertension // Hypertension. - 2006. -Vol. 48. -P. 1-8.

17. Кузнецова И.В., Побединский Н.М. Новый оральный контрацептив: один из многих или препарат с уникальными свойствами? // Трудный пациент. -2004. - Т. 2. - C. 11-14.

18. Africander D, Verhoog N, Hapgood J.P. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception // Steroids. - 2011. - Vol. 76, N 7. - P. 636-652.

19. Endrikat J.S., Milchev N.P., Kapamadzija A. et al. Bleeding pattern, tolerance and patient satisfaction with a drospirenonecontaining oral contraceptive evaluated in 3488 women in Europe, the Middle East and Canada // Contraception. - 2009. - Vol. 79, N 6. -P. 428-432.

20. Chaiyasit N. Taneepanichskul S. A study of cycle control, side effects and client's satisfaction of a low dose combined contraceptive containing thinylestradiol/ drospirenone -N24/4 regimen) // J. Med. Assoc. Thai. - 2010. - Vol. 93, N 5. P. 517-522.

21. Fan G.S., Bian M.L, Cheng L.N. et al. Efficacy and safety of drospirenone-ethinylestradiol on contraception in healthy Chinese women: a multicenter randomized controlled trial // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2009. - Vol. 44, N 1. - P. 38-44.

22. Foidart J.M., Wuttke W, Bouw G.M. et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2000. -Vol. 5, N 2. - P. 124-134.

23. Archer D.F., Thorneycroft I.H. Foegh M. et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial // Menopause. - 2005. - N 12. - Р. 716-727.

24. Guang-Sheng F., Mei-Lu B., Li-Nan C. et al. Efficacy and safety of the combined oral contraceptive ethinylestradiol/drospirenone (Yasmin) in healthy Chinese women: a randomized, open-label, controlled, multicentre trial // Clin. Drug. Investig. - 2010. -Vol. 30, N 6. - P. 387-396.

25. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome // Endocrinology. - 2011. -Vol. 152, N 1. - P. 113-125.

26. Sitruk-Ware R., Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2011. -Vol. 12, N 2. - P. 63-75.

27. Yildizhan R., Yildizhan B., Adali E. et al. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. -Vol. 280 (2). - Р. 255-261.

28. Foidart J.M., Wuttke W, Bouw G.M. et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2000. - Vol. 5, N 2. -P. 124-134.

29. Herndi L, Marr J., Trummer D. et al. Efficacy and safety of a low-dose combined oral contraceptive containing drospirenone 3 mg and ethinylestradiol

20 mcg in a 24/4-day regimen // Contraception. -2009. - Vol. 80, N 1. - P. 18-24.

30. Glasier A. et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel // Contraception. - 2011. -Vol. 84 (4). - P. 363-367.

31. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ news_and_events/news/2014/07/news_detail_ 002145.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

#

70 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №4

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.