CC BY
126
УДК 616.1:616.23/.25]-085.217.24
А.А. Дзизинский, Ю.Н. Краснова
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В СОЧЕТАНИИ С БРОНХООБСТРУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Институт усовершенствования врачей (Иркутск)
Бета-блокаторы снижают риск сердечно-сосудистой смертности, у больных артериальной гипертензией и. ИБС и. относятся к базисным, препаратам, для. лечения данной патологии. Одним, из ограничений назначения бета-блокаторов, с учетом, их возможного бронхоконстриктивного действия, является, сопутствующая, бронхообструктивная патология. Клинически, значимое отрицательное действие бета-адреноблокаторов на функцию внешнего дыхания верно лишь для. неселективных или мало селективных препаратов. Современные высоко селективные бета-адреноблокаторы редко вызывают, клинически, значимое влияние на бронхиальную проходимость. Противопоказаниями к назначению бета-адреноблокаторов у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких являются тяжелая бронхиальная астма и обострения бронхиальной астмы; тяжелая и крайне тяжелая ХОБЛ со снижением ОФВ1 менее 50 % от. должных значений; неконтролируемое течение бронхиальной, астмы.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бета-адреноблокаторы, бронхиальная обструкция, бронхиальная астма
USAGE POSSIBILITIES OF BETA-BLOCKERS IN PATIENTS WITH CARDIOVASCULAR DISEASES AND BRONCHOOBSTRUCTIVE PATHOLOGY
A.A. Dzizinsky, Ju.N. Krasnova Institute of Physicians’ Training, Irkutsk
Beta-blockers reduce risk of cardiovascular mortality in patients with an arterial hypertensia and IHD and concern to basic drugs for treatment of the given pathology. One of restrictions of beta-blockers appointment, in view of their probable bronchoconstriction actions, is accompanying bronchoobstructive pathology. Clinically significant negative в-adrenergic blocker action on ventilatory function is correct only for nonselective or few cardioselective drugs. Modern highly cardioselective beta-blockers seldom, cause clinically significant influence on respiratory function. Contra-indications to beta-blockers appointment at sick of chronic obstructive pulmonary diseases are a severe bronchial asthma and. exacerbation, of a bronchial asthma; severe and. very severe COPD with, decrease FEV1 less than 50 % of predicted and. non-control current of a bronchial asthma.
Key words: chronic obstructive lung disease, beta-blockers, bronchial obstruction, bronchial asthma
Бета-адреноблокаторы являются базисными препаратами первого ряда в лечении таких широко распространенных и тяжелых заболеваний как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (ИБС).
В настоящее время в кардиологии, как и в других разделах клинической медицины при оценке эффективности и безопасности лекарственных средств, принято ориентироваться на данные так называемой «доказательной медицины». Доказательная медицина основывается на результатах контролируемых, рандомизированных, двойных слепых исследований, в которых изучалось влияние того или иного вида лечения на «конечные точки», под которыми понимают смертность и частоту серьезных осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и др.).
По протоколам «доказательной медицины» установлено, что бета-адреноблокаторы не только улучшают клиническое течение и качество жизни у больных ИБС и артериальной гипертензией, но и существенно влияют на прогноз у них, досто-
верно снижая (на 30 — 40 %) риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
Однако, бета-адреноблокаторы абсолютно необходимые этим категориям больных, назначаются до сих пор редко. Одной из причин этого является укоренившееся представление о частых побочных эффектах, вызываемых бета-адренобло-каторами. Особенно это относится к некоторым группам больных с сопутствующей патологией, которые входят в перечень противопоказаний для назначения бета-адреноблокаторов. Одним из возможных побочных действий бета-адренобло-каторов является их способность снижать бронхиальную проходимость и вызывать бронхоспазм, особенно у лиц, страдающих бронхообст-руктивными заболеваниями легких (табл. 1). Бронхоспазм, индуцированный бета-адренобло-каторами, обусловлен блокадой Р2-адренорецеп-торов бронхов, опосредующих их бронходилата-цию.
Обладая общим для всех бета-адреноблокато-ров свойством обратимо блокировать Р-адреноре-цепторы, эти препараты имеют существенные
Таблица 1
Действие различных Р-блокаторов на бронхиальную проходимость у больных хроническими
обструктивными заболеваниями легких
Препараты Действие на бронхиальную проходимость Бронходилатация в ответ на Рг-агонисты
Неселективные р-блокаторы iii iii
pi-селективные адреноблокаторы 0li
Неселективные р-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью W w
ргселективные адреноблокаторы с незначительной рг-активностью 0 ll 0li
Примечание: i - незначительное снижение; ii - снижение средней степени; iii - выраженное снижение; 0 - отсутствие изменений (M. Cazzola et al. Chest, 2002; 121: 230-241).
внутригрупповые отличия, что позволяет разделить их на 2 подгруппы (поколения): селективные и неселективные.
Бета-адренорецепторы располагаются во всех органах и тканях, однако обычно в том или ином органе один из двух типов Р-адренорецепторов преобладает. Так в сердце преобладают Р1-адрено-рецепторы (до 80 %), в бронхах и периферических артериях — Р2-адренорецепторы. Часть бета-адре-ноблокаторов действуют в одинаковой степени на оба типа бета-адренорецепторов, они называются неселективными. Другие бета-адреноблокато-ры действуют в большей степени на Р1-адреноре-цепторы, они называются селективными, а из-за преимущественного действия на сердце — карди-оселективными. Селективность бета-адренобло-каторов выражена в различной степени, однако почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы. По степени селективности бета-адреноблокаторы можно распределить в следующем порядке: небиволол, бисопролол, атенолол, бетаксолол, метопролол (1:288, 1:75, 1:35, 1:35, 1:20 соответственно).
Некоторые бета-адреноблокаторы, входящие как в селективные, так и неселективные подгруппы, дополнительно обладают вазодилатирующими свойствами. Это достигается за счет наличия а1-адреноблокирующей (карведилол, лабетолол) или Р2-стимулирующей активности (целипролол), либо способности стимулировать синтез в эндотелии оксид азота (небиволол). Еще одно свойство, определяющее эффективность и переносимость бета-адреноблокаторов — наличие собственной симптомиметической активности. Это значит, что некоторые бета-адреноблокаторы способны одновременно быть агонистами Р- адренорецепторов. Ранее это свойство бета-адреноблокаторов рассматривалось как полезное, поскольку считали, что оно позволит уменьшить депрессивное влияние бета-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую смертность, и таким препаратом прогнозировали большое будущее. Однако в последующих клинических испытаниях было показано, что наличие собственной симптомиметической активности снижало эффективность влияния бета-адре-ноблокаторов на прогноз больных артериальной
гипертензией и ИБС и в настоящее время эти препараты используются редко. В зависимости от растворимости в жирах или воде бета-адреноблока-торы подразделяют на липофильные и гидрофильные. Способность бета-адреноблокаторов растворяться в жирах ранее связывалась с их эффективностью и способностью вызывать побочные эффекты, в первую очередь со стороны центральной нервной системы. Однако последние исследования, в частности, мета-анализ 35 000 больных, получавших бета-адреноблокаторы после инфаркта миокарда, не обнаружили никакой зависимости между их липофильностью и побочными действиями. Существенное значение для эффективности и безопасности лечения больных артериальной гипертензией и ИБС имеет дозовый режим для бета-адреноблокаторов с учетом их продолжительности действия.
Наличие у больных артериальной гипертензией и ИБС бронхообструктивных заболеваний резко ограничивает применение бета-адренобло-каторов в связи с их неблагоприятным влиянием на параметры функции внешнего дыхания. Впервые неблагоприятное действие неселективного бета-адреноблокатора пропранолола на вентиляцию легких у больных бронхиальной астмой было сообщено вскоре после начала использования бета-адреноблокаторов в лечении ИБС [9]. Подобные побочные действия бета-адреноблокаторов, включая бронхоспазм, наблюдались многими клиницистами, что привело к общепринятому заключению не использовать эти препараты у больных артериальной гипертензией и ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями легких. Следует заметить, что это мнение основывалось на случаях лечения больных высокими дозами неселективных бета-адреноб-локаторов.
Укоренившееся и постоянно поддерживаемое в сознании врачей представление о потенциально частых побочных эффектах, вызываемых бета-ад-реноблокаторами, лишает многих больных артериальной гипертензией и ИБС этих базисных, прогностически значимых для жизни лекарственных средств. Анализ частоты назначения бета-адре-ноблокаторов для лечения основных сердечно-со-
судистых заболеваний показал, что в России они назначаются значительно реже, чем это требуется: у больных артериальной гипертензией — только в 9—10 % случаев; у больных ХСН — 14—15 % случаев; у больных, перенесших инфаркт миокарда — в 66 % случаев [1]. Еще реже эти препараты назначаются у кардиологических больных с сопутствующей легочной патологией (бронхиальная астма, ХОБЛ).
В то же время установлено, что назначение бета-адреноблокаторов больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим ХОБЛ, снижает риск смерти этих больных на 40 % по сравнению с аналогичной группой, не получавших бета-адре-ноблокаторы из-за хронического обструктивного процесса легких [В]. Подобные результаты получены и в других исследованиях. В группе больных, перенесших инфаркт миокарда (46 000 пациентов), страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, лечение бета-адреноблокаторами способствовало достоверному снижению на 35 % общей смертности по сравнению с теми больными, которые не получали бета-адреноблокаторы [7]. Метаанализ исследований, посвященных эффективности бета-адреноблокаторов у пожилых больных (средний возраст 74,9 лет), перенесших инфаркт миокарда и страдающих ХОБЛ или бронхиальной астмой (54 962 пациента), выявили достоверное снижение годичной смертности без госпитализации больных по поводу обострения астмы или ХОБЛ у пациентов со средней степенью тяжести бронхиальной астмы или ХОБЛ [5]. У больных с тяжелой бронхиальной астмой или ХОБЛ выживаемость не снижалась.
Первоначальные взгляды на показания и противопоказания для бета-адреноблокаторов у больных с сопутствующими легочными заболеваниями складывались на наблюдениях лечения больных высокими дозами неселективных препаратов. В то же время уже в первых работах, посвященных эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, было установлено, что применение селективных бета-адреноблокаторов даже в высоких дозах по сравнению со средними дозами неселективных препаратов приводит к меньшему снижению объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [2, 4, 6, 11]. Это подтвердилось и в работах последнего времени, где оценивалась эффективность и безопасность селективных бета-адреноблокаторов (метопролола CR/XL) у больных ИБС и ХОБЛ. При достижении даже высоких доз препарата не было выявлено изменений ОФВ1, учащения приступов бронхоспазма или одышки.
Обзор литературы за 1972 — 2000 гг., посвященный лечению артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями легких (бронхиальная астма и ХОБЛ) представили Dart et al. [10]. Эффективность и безопасность селективных (атенолол, метопролол, бисопролол и целип-ролол) и неселективных бета-адреноблокаторов
(пропранолол, окспренолол, тимолол, пиндолол) изучалась у 304 больных (26 публикаций). В 6 из них проводилась сравнительная оценка селективных и неселективных бета-адреноблокаторов. Кроме клинической симптоматики оценивалась также показатели функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, функциональные пробы). Результаты этого анализа позволяют считать, что кардиоселективные бета-адреноблокаторы меньше влияют на клинико-функциональные характеристики у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ. Наименьшее влияние на функцию внешнего дыхания у больных оказывали такие высокоселективные бета-адреноблокаторы, как бисопро-лол и целипролол.
Заслуживает внимания еще один мета-анализ 19 однородных, рандомизированных, слепых, контролируемых исследований (267 пациентов) об эффективности и безопасности кардиоселек-тивных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией и ИБС с сопутствующей ХОБЛ [3]. В работах использовались такие селективные бета-адреноблокаторы как атенолол, ме-топролол, бисопролол, целипролол и ацебуталол. В 11-ти исследованиях бета-адреноблокаторы применялись однократно (141 пациент), в В исследованиях (226 пациентов) — в течение периода от 2 дней до 12 недель. Однократный прием бета-адреноблокаторов не влиял на респираторную симптоматику и ОФВ1. При курсовом лечении изменений ОФВ1 и клинических симптомов по сравнению с плацебо не было. Только в 1 случае в группе леченных бета-адреноблокаторами и в 1 случае плацебо (1,1 %) отмечалось увеличение респираторной симптоматики. Бронходила-тационная проба после приема бета-адренобло-каторов не отличалась в группах (леченная — плацебо). В этих исследованиях дозы бета-адре-ноблокаторов колебались от терапевтических до максимальных, которые обычно не назначаются в начале лечения. Например, одноразовые дозы метопролола и атенолола колебались от 50 до 200 мг без видимого эффекта на функцию внешнего дыхания. Обычно начальная доза для этих препаратов составляет 25 мг с последующим титрованием до необходимой. В анализируемых исследованиях использовались бета-адреноблока-торы, обладающие (ацебутолол и целипролол) и не обладающие (атенолол, метопролол) симпато-миметической активностью. Препараты, обладающие симпатомиметической активностью, имели несколько меньший кардиоваскулярный эффект, но не отличались от бета-адреноблокато-ров, не обладающих симпатомиметической активностью в действии на ОФВ1. Авторы мета-анализа заключают, что селективные бета-адреноблокаторы могут назначаться больным ХОБЛ даже в случаях наличия обратимого бронхиального компонента или исходной тяжелой обструкции. Однако это надо делать с осторожностью и не назначать бета-адреноблокаторы в период обострения ХОБЛ.
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сделать несколько заключений и рекомендаций.
Клинически значимое отрицательное действие бета-адреноблокаторов на функцию внешнего дыхания верно лишь для неселективных или мало селективных препаратов. Современные высоко селективные бета-адреноблокаторы редко вызывают клинически значимое влияние на бронхиальную проходимость.
Учитывая способность бета-адреноблокаторов снижать смертность у основных групп кардиологических больных (артериальная гипертензия, ИБС, ХСН), видимо необходимо обсудить и пересмотреть традиционные абсолютные и относительные противопоказания для этой группы препаратов. Это, в первую очередь, относится к тем кардиологическим больным, которые имеют часто встречающиеся сопутствующие бронхообст-руктивные заболевания легких (бронхиальная астма, ХОБЛ). Общее заключение для этой категории больных состоит в том, что в случаях, где можно обойтись без бета-адреноблокаторов, не следует их назначать. Однако в отдельных ситуациях у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующей ХОБЛ они могут с осторожностью использоваться. К примеру, это могут быть больные с тяжелой артериальной гипертензией и высоким риском осложнений и смертности, лечение которых другими классами гипотензивных средств не дает необходимого эффекта. Это относится и к больным с тяжелой стенокардией или перенесшим инфаркт миокарда, которым по ряду обстоятельств не может быть проведена реваску-ляризация миокарда (ангиопластика или аортокоронарное шунтирование). Во всех случаях сердечно-сосудистых заболеваний в сочетании с ХОБЛ необходимо у каждого конкретного больного оценить соотношение пользы и риска (положительные результаты превышают риск побочных действий) и после этого принимать решение о назначении бета-адреноблокаторов.
Противопоказаниями к назначению бета-ад-реноблокаторов у больных хроническими об-структивными заболеваниями легких являются:
• тяжелая бронхиальная астма и обострения бронхиальной астмы;
• тяжелая и крайне тяжелая ХОБЛ со снижением ОФВ1 менее 50 % от должных значений;
• неконтролируемое течение бронхиальной астмы.
В тех ситуациях, когда принято решение о назначении бета-адреноблокаторов препаратами выбора должны быть высокоселективные (небиволол, бисопролол), которые в контролируемых исследованиях снижали осложнения и смертность у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выбранный препарат должен назначаться только перорально и на фоне адекватного контроля за течением бронхиальной астмы и ХОБЛ. Для длительной терапии бронхиальной астмы рекомендована комбинированная терапия ингаляционными глю-
кокортикостероидами (в дозах, соответствующих тяжести бронхиальной астмы) и пролонгированными бронхолитиками, для ХОБЛ среднетяжелого течения — монотерапия пролонгированными бронхолитиками, а тяжелого и крайне тяжелого течения — бронхолитики в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами. Лечение бета-адреноблокаторами начинать с малых доз, постепенно увеличивая до необходимых. В течение всего периода приема бета-адреноблокаторов должен быть обеспечен регулярный контроль за клиническим течением бронхообструктивных заболеваний и функциональными показателями бронхиальной проходимости.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н. Как мы лечим больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Ма-реев // Тер. арх. — 2003. — № 8. — C. 5—11.
2. BraatM.C. Quantification of metonporol P2-adrenoceptor antagonist in astmatic patients by pharmacokinetic pharmakodynamik modeling / M.C. Braat, R.E. Jonkers, C.J. van Boxtel // Pulm. Pharmacol. — 1992. — N 5. — P. 31—38.
3. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / S.R. Salpeter, T.M. Ormiston, E.E. Salpeter et al. // Respir. Med. - 2003. - N97. - P. 1094-1101.
4. Celiporol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients / H.D. Doshan, R.R. Rosenthal, R. Brown et al. // J. Cardiol. Pharmacol. - 1986. - N 8. - P. 105-108.
5. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive disease or asthma / J. Chen, M. Radford, Y. Wang et al. //J. Am. Coll. Cardiol. -2001. - N37. - P. 1950-1956.
6. Ellis M.E. Cardioselectivity of atenolol in asthmatic patients / M.E. Ellis, J.N. Sahay, S.S. Chatterjee et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1981. -N21. - P. 173-176.
7. Gottlieb S.S. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction / S.S. Gottlieb, R.J. McCarter, R.A. Vogel // N. Engl. J. Med. - 1998. -Vol. 339(8).
- P. 489-497.
8. Lichtman J.H. Risk and predictors of stroke after myocardial infarction among elderly: results from cooperative cardiovascular project / J.H. Lichtman, H.M. Krumholz, Yun Wang // Circulation. - 2002. - N3. - P. 1082-1087.
9. McNeil R.S. Effect of P-adrenergic blocking agent, propranolol on asthmatics // Lancet. - 1964.
- N2. - P. 1101-1102.
10. Treatment of systemic hypertension in patient with pulmonary disease: COPD and asthma / R.A. Dart, S. Gollub, J. Lazar et al. // Chest. - 2003.
- N 123. - P. 222-243.
11. Wood A.J. Pharmacologic differences between P-blockers // Am. Heart J. - 1984. - N 108.
- P. 1070-1077.
