CC BY
23
ПРИМЕНЕНИЕ СУПЕРСЕЛЕКТИВНОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ
Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
В настоящее время отмечается неуклонный рост числа пациентов, страдающих бронхолегочной патологией в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В первую очередь это относится к заболеваниям, проявляющимся бронхообструктивным синдромом — хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА). В экономически развитых странах ХОБЛ и ишемическая болезнь сердца (ИБС) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний. В сочетании они составляют около 62% в структуре заболеваемости больных старших возрастных групп. Уровень смертности от данных заболеваний — более 50% [1]. Бронхиальная астма является второй по распространенности (после ХОБЛ) болезнью органов дыхания у человека [2].
Частота возникновения системной артериальной гипертензии (АГ) у больных, страдающих легочной патологией, по данным различных исследователей, колеблется от 4 до 27%. Высокая частота подобного сочетания объясняется, помимо генетической предрасположенности, общими факторами риска: табакокурением, пожилым возрастом, мужским полом.
В структуре базисной терапии больных сердечнососудистой патологией одно из ведущих мест занимают Р-адреноблокаторы. Известно, что применение Р-ад-реноблокаторов не только эффективно контролирует уровень артериального давления (АД), ишемию миокарда, нарушения сердечного ритма, но и предупреждает развитие осложнений АГ и ИБС, уменьшает смертность. Согласно современному подходу к оценке результатов лечения, основанному на принципах доказательной медицины, эта эффективность подтверждена результатами многочисленных контролируемых рандомизированных исследований, в которых получены убедительные данные об эффективности Р-адре-ноблокаторов (the beta-blockers pooling project: APSIS, ASIST, TIBBS, CIBIS-II, MERIT-HF, SENIORS, MAPHY и др.)[3].
Однако, если больные, страдающие сердечно-сосудистой патологией, имеют сопутствующий бронхооб-структивный синдром, то применение Р-адреноблока-торов традиционно рассматривается как нежелательное или даже противопоказанное, т.к. одним из побочных эффектов препаратов данной группы принято считать возможность появления (или усиления) бронхиальной обструкции. Развитие данного эффекта в основном относится к неселективным или к большим дозам кардиоселективных Р-адреноблокаторов, т.к. се-
лективность, как известно, является дозозависимой и значительно снижается или исчезает при назначении больших доз.
В связи с этим, возникает терапевтическая дилемма между очевидной клинической пользой применения в-адреноблокаторов и риском развития бронхообструкции. В определенных ситуациях потенциальная польза от назначения Р-адреноблокаторов может превысить риск ухудшения бронхиальной проходимости, что подтверждается проведенным в США исследованием The Cooperative Cardiovascular Project. Результаты данного исследования показали, что риск смерти у больных ХОБЛ и БА, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет без терапии Р-адреноблокаторами составляет 27,8% и 19,7%, а при их применении — 16,8% и 11,9%, соответственно. Следовательно, у данной категории больных, как с ХОБЛ, так и с БА, применение в-адреноблокаторов суммарно снижает риск смерти на 40%. В данном исследовании применялись как селективные, так и неселективные Р-адреноблокаторы [4].
Основанный на данных The Cooperative Cardiovascular Project ретроспективный анализ (J.Chen et al.) лечения 54962 больных инфарктом миокарда, среди которых доля больных ХОБЛ и бронхиальной астмой составила 20%, показал, что назначение Р-адре-ноблокаторов привело к уменьшению смертности в течение года у больных с легочной патологией, не получавших лечения Р-адреномиметиками, в той же мере, что и у больных без патологии легких. Не привели к снижению смертности Р-адреноблокаторы только у пожилых больных инфарктом миокарда с более тяжелой патологией легких, получавших лечение Р-адрено-миметиками [5, 6, 7].
Существует ряд работ по изучению действия селективных Р-адреноблокаторов у больных с сочетанием сердечно-сосудистой патологии и бронхообструктив-ным синдромом, но их результаты весьма противоречивы. По данным одних авторов, применение этой группы препаратов нецелесообразно и даже небезопасно у этой категории больных [8, 9, 10]. Так, в работе Козловой Л.И., наблюдавшей пациентов с ХОБЛ, длительно получавших атенолол (5,7 ± 4,1 года), получены данные, свидетельствующие о том, что у этих пациентов, получавших атенолол по поводу ИБС, по сравнению с больными, не получавшими этот препарат, расстройства дыхания (среднегодичное снижение ОФВ1 и ЖЕЛ, экспираторный периферический коллапс и раннее экспираторное закрытие дыхательных путей, сни-
жение диффузионной способности легочной ткани) были более выраженными и прогрессировали быст-рее[10].
По данным работ других авторов, эта группа препаратов не продемонстрировала ухудшение показателей бронхиальной проходимости [1, 8, 9, 11-16].
Особого внимания заслуживают данные двух систематических обзоров The Cochrane Library (2005, Issue 3), которые выявили на основании анализа 48 рандомизированных, слепых, контролируемых исследований, что кардиоселективные Р-адреноблокаторы не вызывают статистически значимого снижения ОФВ1 и клинического ухудшения течения бронхообструктив-ных заболеваний [17,18]. В этих исследованиях изучалось действие следующих кардиоселективных Р-адре-ноблокаторов: атенолола, метопролола, целипролола, бисопролола, ацебуталола, практолола. Продолжительность наблюдения колебалась от 2 дней до 12 недель по данным первого систематического обзора и от 3 до 28 дней — второго. Авторы отмечают, что данные исследования были небольшими и краткосрочными, и существует необходимость в больших и более длительных наблюдениях с определением соотношения риск-польза у таких пациентов.
Интерпретируя данные различных исследований, не следует забывать, что эффекты лекарственных средств зависят как от фармакодинамических (селективность) и фармакокинетических свойств препарата, так и от индивидуальных особенностей пациента. В связи с этим, получая какие-либо результаты (как негативные, так и позитивные) по применению конкретного препарата, нельзя переносить полученную информацию на весь класс препаратов, так как соотношение пользы и риска лечения в значительной мере зависит от выбора препарата.
Назначение более совершенных Р-адреноблокато-ров, отличающихся высокой селективностью к р1-ре-цепторам и, следовательно, меньшим риском развития побочных реакций, могло бы быть перспективным направлением лечения этой категории больных. Определенным преимуществом обладают препараты, имеющие высокую клиническую эффективность в низких дозах.
Обнадеживающим представителем данной группы препаратов является небиволол, обладающий уникальными свойствами. Небиволол (Небилет®, «Берлин-Хеми, группа Менарини») является суперселективным Р1-адреноблокатором III поколения. Индекс кардиоселективности, т.е. отношения блокады р1-адренерги-ческих рецепторов к блокаде р2-адренергических рецепторов, составляет 293. Для сравнения: индекс кардиоселективности атенолола равен 15, метопролола — 25, бисопролола — 26. Терапевтическая доза для небиволола — 5 мг в сутки. Препарат обладает длительной продолжительностью действия (более 24 часов), при-
нимается один раз в сутки. Другой особенностью является то, что небиволол модулирует синтез оксида азота (N0) в эндотелии сосудов, что приводит к физиологической вазодилатации.
В последние десятилетия интенсивно исследуется роль N0 в патогенезе болезней легких. Известно, что N0 обладает прямым бронходилатирующим действием
[19].
Учитывая сказанное, небиволол может быть препаратом выбора в лечении пациентов, страдающих сочетанной бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологией.
В зарубежной и отечественной литературе имеется несколько работ, посвященных исследованию влияния небиволола на показатели функции легких у больных с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией. В двух отечественных работах [1, 11] действие препарата исследовалось у больных с хроническим обструктивным бронхитом легкой и средней степенью тяжести. Длительность наблюдения не превышала 30 дней. В обоих исследованиях не отмечено ухудшения показателей ФВД. Больные бронхиальной астмой в исследование не включались.
Зарубежные исследователи М. Са22о1а, Р. ^БсИеБе е! а1, оценивали однократное применение небиволола у больных бронхиальной астмой легкого течения[20]. Назначение небиволола вызывало небольшое (8,4%), но достоверное (р<0,05) уменьшение ОФВ1 через несколько часов (спирометрия проводилась через 2 и 5 часов после приема препарата).
Учитывая вышеизложенное, разработка рекомендаций по терапии больных с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией представляет особый интерес.
Целью данной работы является оценка безопасности и эффективности длительного применения небиво-лола у больных с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом.
Материал и методы
Наблюдались 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин; средний возраст — 62±8 лет). Длительность наблюдения составляла в среднем 4 месяца.
Критериями включения в исследование были: наличие у пациентов ХОБЛ и/или бронхиальной астмы любой степени тяжести в состоянии ремиссии в сочетании с АГ и/или ИБС с клиническими признаками стенокардии и/или нарушениями ритма сердца (тахиаритмии, экстрасистолии), постинфарктным кардиосклерозом (инфаркт миокарда в анамнезе).
В исследование не включались больные с брадикар-дией, АВ-блокадой (11-111 степени), сердечной недостаточностью Ш-^ ф.к. по классификации NYHA.
Диагнозы ХОБЛ и БА базировались на данных опроса, физикального обследования, исследования
функции внешнего дыхания (ФВД). Диагноз и степень тяжести заболеваний оценивались в соответствии с международными критериями GOLD и GINA.
Диагноз ИБС был подтвержден инструментальными методами: пробой с физической нагрузкой под контролем ЭКГ, ЭКГ-мониторированием по Холтеру.
Артериальная гипертензия (эссенциальная) верифицировалась данными суточного мониторирования уровня артериального давления (СМАД) с учетом анамнеза и объективного обследования.
Из 17 больных, включенных в наблюдение, у 4 имеется ХОБЛ (II ст. — у 3, III ст. — у 1 больной), у 10 пациентов — бронхиальная астма (среднетяжелого и тяжелого течения, по 5 пациентов соответственно), у 3 пациентов — сочетание ХОБЛ и БА (ХОБЛ I ст. + БА среднетяжелого течения, ХОБЛ II ст. + БА тяжелого течения, ХОБЛ III ст. + БА среднетяжелого течения).
У 10 пациентов ИБС сочеталась с АГ, у 5 больных была только АГ, а у 2 больных — ИБС. Из 12 пациентов с ИБС у одного диагностирована безболевая ишемия миокарда, у 4 — стенокардия 2 ф.к., у одного — 3 ф.к., у 5 больных ИБС проявлялась нарушениями ритма сердца (предсердная и/или желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий — у одного пациента). У одного пациента в анамнезе отмечен перенесенный инфаркт миокарда. Из 15 пациентов с АГ у одного имеется 1-я стадия АГ, у 3 — 2-я стадия, 11 больных имеют 3-ю стадию АГ. Первая степень повышения уровня АД отмечается у одного пациента, 2-я степень — у 4 и 3-я степень — у 10.
Все пациенты, страдающие бронхиальной астмой, получали базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, а также при необходимости использовали бронхолитические препараты ф-адрено-миметики и/или м-холинолитики).
Пациенты с ХОБЛ получали стандартную бронхо-литическую терапию: атровент либо беродуал. При тяжелой и крайне тяжелой стадии ХОБЛ добавлялись ингаляционные глюкокортикостероиды (будесонид, флу-тиказон, беклометазон).
Всем пациентам назначался небиволол от 2,5 до 5 мг в сутки (в средней суточной дозе 4,43+1,07 мг). Доза препарата рассчитывалась с учетом степени выраженности симптомов сердечно-сосудистого заболевания и исходно получаемой терапии. Практически у всех пациентов препарат добавлялся к комплексной антиан-гинальной и/или антигипертензивной терапии, наряду с ингибиторами АПФ, диуретиками и нитратами. У 6 больных небиволол использовался в качестве монотерапии.
Состояние пациентов (оценка жалоб, физикальное обследование, измерение уровня АД, ЧСС) оценивалось врачом на ежемесячных визитах пациентов в клинику. Кроме того, свое состояние пациенты регистрировали ежедневно в дневниках самонаблюдения, в ко-
торые самостоятельно вносили результаты утреннего и вечернего измерений уровня АД, ЧСС, пиковой скорости выдоха. Пациенты также отмечали изменения в своем самочувствии.
Антиангинальный эффект оценивался по динамике клинических проявлений (частота и тяжесть ангинозных приступов) и толерантности к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой), у части больных — ЭКГ-мониторированием по Холтеру (по его результатам оценивался также антиаритмический эффект не-биволола).
Антигипертензивный эффект небиволола оценивался на основании данных СМАД, которое проводилось исходно (до назначения препарата) и в конце периода наблюдения. Результаты СМАД также помогли оценивать влияние небиволола на ЧСС у пациентов с предшествующей склонностью к тахикардиям.
При проведении теста с 6-минутной ходьбой изучалась сатурация крови кислородом до и сразу после ходьбы, выраженность одышки в баллах по шкале Borg.
Оценка безопасности применения небиволола проводилась по изменению бронхиальной проходимости (данные аускультации, ФВД). При исследовании ФВД определялись следующие показатели: ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), отношение ОФВі/ФЖЕЛ, максимальные объемные скорости потоков на трех фиксированных уровнях ФЖЕЛ — 25, 50 и 75 % (МОС25%, МОС50%, МОС75%) исходно, через сутки, затем ежемесячно в течение 4 месяцев.
Статистическая обработка данных производилась с использованием компьютерной программы SPSS 11,5 (для оценки достоверности различий между группами до и на фоне лечения при нормальном распределении выборки использовался t-тест для зависимых выборок).
Результаты и обсуждение
Как уже упоминалось, целью данного исследования была оценка безопасности применения небиволола у больных с наличием бронхообструкции, тогда как эффективность данного селективного ß-адреноблокатора в лечении АГ и ИБС не вызывает сомнения.
На фоне приема небиволола не отмечено достоверных изменений показателей бронхиальной проходимости в сторону ухудшения. Напротив, имеется тенденция к увеличению ФЖЕЛ, ОФВі и отношения ОФВі/ФЖЕЛ. Данные представлены в табл. 1. Увеличение данных показателей может быть связано с контролем со стороны врача за регулярностью применения терапии по поводу бронхиальной астмы и ХОБЛ.
При анализе данных исследования ФВД следует принимать во внимание, что наиболее убедительно о наличии бронхообструктивных нарушений свидетельствует снижение объемных показателей форсирован-
ЗО
Таблица 1
Динамика показателей ФВД на фоне приема небиволола (n=17)
Показатель ФВД (в % от должных величин) исходно (до лечения) через сутки через 1 месяц через 2 месяца через 3 месяца через 4 месяца
ФЖЕЛ 90,47±15,35 93,06±1B,71 94,S3±1B,29 93,47±20,B6 92,53±16,61 9B,79±22,S4
ОФВі 6B,71±19,2B 72,47±20,B3* 70,B2±21,B4 72,65±23,79 69,3S±1B,B2 7S,1B±2S,29
ОФВ^ФЖЕП 61,B2±1S,7B 63,0±16,09 60,65±15,47 62,25±14,65 61,12±15,01 64,53±16,45
МОС 25% SB,36±29,42 SS,79±24,27 60,21±32,14 65,29±31,56 56,64±27,12 6B,14±32,14
МОС 50% 4S,93±23,36 4S,36±22,4B 46,5±30,2 47,36±20,97 43,43±24,77 S2,14±30,4B
МОС 75% 37,93±13,94 44,21±23,49 37,29±14,32 3B,64±1B,S6 35,0±12,69 41,14± 17,0S
Примечание: данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение; * р<0,05.
ного выдоха — ОФВі и ФЖЕЛ. Сниженный модифицированный индекс Тиффно, т.е. отношение ОФВі/ФЖЕЛ с еще большей вероятностью, чем сниженный ОФВі, указывает на наличие бронхиальной обструкции, что отражено в международных рекомендациях по ведению больных ХОБЛ (GOLD), тогда как показатели максимальных объемных скоростей потоков на трех фиксированных уровнях ФЖЕЛ (МОС25 %, МОС50%,МОС75%) обладают средней воспроизводимостью, подвержены инструментальной ошибке, зависимы от ЖЕЛ и экспираторного усилия [21].
Весьма существенным является факт, что при клинической оценке безопасности и переносимости неби-волола не отмечено ухудшения течения БА и ХОБЛ в связи с его применением. Имевшее место обострение ХОБЛ у одного больного было связано с присоединением бактериальной инфекции (что сопровождалось появлением гнойной мокроты и повышением температуры тела). Во время лечения обострения заболевания небиволол не отменялся.
Единичные эпизоды (у двух пациентов) ухудшения течения бронхиальной астмы, возникшие через достаточный промежуток времени, а именно — через три месяца после начала приема небиволола, не связывались с приемом последнего, так как имели четкую связь с воздействием аллергена и психо-эмоциональным стрессом. Обострение бронхиальной астмы у этих двух пациентов повлекло за собой статистически недостоверное снижение средних показателей ОФВі/ФЖЕЛ, МОС 25%, МОС 50% и МОС 75% к концу третьего месяца терапии небивололом.
Анализ динамики клинических проявлений заболевания по результатам опроса, а также по данным дневников самонаблюдения показал, что на фоне приема небиволола существенно снизилась частота и выраженность приступов стенокардии, значительно снизилась потребность в приеме нитросорбида (с 4,7±2,3 до 3,0±1,7 таблеток в сутки, p<0,05).
На фоне приема небиволола в качестве монотерапии и в составе комплексной антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики) уровни сред-
них систолического и диастолического АД в дневной период стабилизировались на цифрах 123,92 и 74,42 мм рт. ст. соответственно. В ночной период уровень среднего систолического АД составил 112,33 мм рт. ст., диастолического — 63,83 мм рт. ст. На фоне приема небиволола происходило снижение средней ЧСС в дневной период до 73,67 уд/мин, а в ночной — до 61,92 уд/мин.
По данным ЭКГ-мониторирования по Холтеру отмечено снижение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол.
При анализе данных теста с 6-минутной ходьбой выявлено достоверное (р<0,05) увеличение пройденного расстояния на фоне терапии: исходно оно равнялось 403,47+81,61 м, в конце периода наблюдения оно составляло 432,23+85,61 м, что свидетельствует об увеличении толерантности к физической нагрузке. Также отмечено уменьшение выраженности одышки при ходьбе по шкале Borg — с 2,24 до 1,8 баллов (р>0,05). Не отмечено изменений в показателях сатурации крови кислородом в покое до проведения теста с 6-минутной ходьбой исходно (95,29%) и на фоне лечения небивололом (95,35%). Однако выявлено увеличение сатурации крови кислородом в конце ходьбы при проведении теста на фоне приема небиволола, показатель возрос с 95,82% до 96,41% (р=0,056).
Выводы
1. Небиволол в средних терапевтических дозах не вызывает ухудшения бронхиальной проходимости у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и брон-хообструктивным синдромом в рамках ХОБЛ и БА.
2. Небиволол у пациентов с бронхообструктивным синдромом обладает антиангинальной и антигипер-тензивной эффективностью, не ухудшая при этом показатели ФВД.
3. Небиволол может быть рекомендован для лечения пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией при условии динамического наблюдения и тщательного контроля показателей ФВД.
Литература
1. Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного в-блокатора небиволола в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктив-ным бронхитом // Бюллетень СО РАМН.- №3(109).- 2003.-С. 36-41.
2. Чучалин А.Г. Белая книга: Пульмонология: Россия.-2003.-67С.
3. Документ о соглашении экспертов по блокаторам в-адренер-гических рецепторов // Кардиоваскулярная терапия и профи-лактика.-2005.- 4(1).-С.99-124.
4. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998;339:489-497.
5. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma// J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37:1950-1956.
6. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е. Современные в-блокаторы: диапазон свойств и обоснование предпочтений // Сердце.-том 3.- №3.-С.130-136.
7. Либов И.А., Мравян С.Р., Немировская А.И. Использование в-блокаторов у больных с артериальной гипертензией и хроническими обструктивными заболеваниями легких // Карди-ология.-3.-2004.-С.102-105.
8. Ивашкин В.Т., Синопальников А.И. Кардиоселективный в1-адреноблокатор метопролол и бронхиальная астма // Клиническая фармакология и терапия.- №1.-1993.-С.41-42.
9. Hanneke J. van der Woude, Johan Zaagsma,Dirkje S. Postma, Trea H. Winter, Marinus van Huht, Rene Aalbers Detrimental Effects of B-Blockers in COPD: A Concern for Nonselective в-Blockers // Chest 2005; 127; 818-824
10. Козлова Л.И., З.Р. Айсанов, Чучалин А.Г. В чем опасность длительного применения в-блокаторов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструк-тивной болезнью легких // Тер. архив.- №3.-2005.-С.18-23.
11. Якушин С.С., Окороков В.Г., Лиферов Р.А. и др. Оценка безопасности применения и антигипертензивная эффективность в1-кардиоселективного адреноблокатора небиволола у больных с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим
обструктивным бронхитом // Кардиология.-11.-2002.-С.36-39.
12. Цветкова О.А. Безопасность лечения ß-блокатором — метоп-рололом больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2(6).-2003.-С.58-61.
13. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И. и др. Применение селективного ß-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом // Кардиология.-9.-2000.-С.42-44.
14. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопасного ß-блока-тора у больных с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких: преимущества бисопролола // РМЖ.-№9.-том 11.-2003.-С.548-550.
15. Mario Cazzola, MD, FCCP; Paolo Noschese, MD; Gennaro D’Amato, MD and Maria Gabriella Matera, MD, PhD The Pharmacologic Treatment of Uncomplicated Arterial Hypertension in Patients With Airway Dysfunction // Chest. 2002;121:230-241.
16. Christopher J. Dunn and Caroline M. Spencer Celiprolol An Evaluation of its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Management of Hypertension and Angina Pectoris // Drug and Aging 7 (5), 394-411, 1995
17. Salpeter SS, Ormiston T, Salpeter E et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.: CD003566. DOI: 10.1002/14651858.CD003566.
18. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E et al. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002992. DOI: 10.1002/14651858.CD002992.
19. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.:СПб., 1998.- 510 С.
20. Mario Cazzola, MD, FCCP; Paolo Noschese, MD; Maria D’Amato, MD and Gennaro D’Amato, MD Comparison of the Effects of Single Oral Doses of Nebivolol and Celiprolol on Airways in Patients With Mild Asthma// Chest.-2000.-118.-1322-1326.
21. Белов А. А., Лакшина Н.А. Оценка функции внешнего дыхания: Методические подходы и диагностическое значение.-М.:Русский врач, 2002.-67с.
Поступила 15/03-2006
