CC BY
3
Возможности хирургического лечения рака желудка с синхронной перитонеальной диссеминацией
Ревтович М.Ю.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Reutovich MYu.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Possibilities of surgical treatment of gastric cancer with synchronous peritoneal dissemination
Резюме. Приведен анализ основных научных публикаций, посвященных применению принципов конверсионной хирургии при лечении рака желудка с синхронной перитонеальной диссеминацией. Подчеркивается важность для получения приемлемых отдаленных результатов применения комплексного подхода, включающего использование комбинации кооперационного лекарственного лечения с циторедуктивной операцией в сочетании с перфузионной термохимиотерапией и послеоперационным интраперитонеальным и системным введением цитостатиков. Отмечена важность применения принципов конверсионной хирургии для получения приемлемых отдаленных результатов лечения данной прогностически неблагоприятной категории пациентов. Ключевые слова.: метастатический рак желудка, конверсионная хирургия, синхронная перитонеальная диссеминация.
Медицинские новости. — 2022. — №7. — С. 19-25. Summary. The article surveys the main research publications on the application of the principles of conversion surgery in the treatment of gastric cancer with synchronous peritoneal dissemination. Special emphasis is placed on the importance of combining perioperative drug treatment with cytoreductive surgery complemented by thermochemotherapy and postoperative intraperitoneal and systemic administration of cytostatics to ensure adequate long-term outcomes in the management of this prognostically unfavorable cohort of patients. Specific focus is placed on the importance of employing the principles of conversion surge/y to improve iong-term results in the treatment of such patients. Keywords: metastatic gastric cancer, conversion surgery, synchronous peritoneal dissemination. Meditsinskie novosti. - 2022. - N7. - P. 19-25.
Развитие перитонеальных метастазов является наиболее частым вариантом метастазирования рака желудка (РЖ), определяющим крайне неблагоприятный прогноз течения заболевания с медианой выживаемости, не превышающей 3-6 месяцев [20, 44]. Благодаря скрытому течению зачастую рак желудка диагностируется уже на метастатической стадии, когда перито-неальная диссеминация уже имеет место на момент проведения хирургического лечения или развивается в течение 6 месяцев с момента его проведения. Именно данный вариант диссеминированного опухолевого поражения брюшины определяется в литературе как синхронная перитонеальная диссеминация (ПД), или синхронные перитонеальные метастазы [6]. Опыт лечения пациентов рассматриваемой категории с применением системной полихимиотерапии (ПХТ) свидетельствует о недостаточной эффективности данного подхода к лечению метастатического РЖ (мРЖ) ввиду сложностей доставки химиопрепаратов из системного кровотока в диссеминаты из-за слабой их васкуляризации и наличия гематоперитонеального барьера [41, 47]. Именно поэтому проведение системной
ПХТ у пациентов с мРЖ характеризуется низкой частотой ответов на проводимое лечение [30, 37].
По мнению ряда исследователей, определенные перспективы открывает применение комплексного подхода к лечению мРЖ, включающего выполнение паллиативной гастрэктомии с перитонэктомией и перфузионной ин-траоперационной интраперитонеальной термохимиотерапией (ИИТХТ) [16, 20].
Среди положительных эффектов данной комбинации лечебных воздействий называют: а) суммацию кан-церицидного эффекта гипертермии и интраперитонеально вводимых химио-препаратов; б) возможность создания высокой локальной концентрации ци-тостатиков благодаря наличию гема-топеритонеального барьера; в) тепловое ингибирование репарации ДНК, усиливающееся ингибиторами реакции клеточного теплового шока [14].
Несмотря на достаточно большой опыт применения данного комплексного подхода к лечению мРЖ, отношение к нему специалистов достаточно противоречивое, когда наряду с положительными отзывами, свидетельствующими о возможности получения благоприятных
отдаленных результатов лечения [33, 43, 46], встречаются и негативные, демонстрирующие увеличение количества осложнений, связанных с проведением комбинированных операций и перфузи-онной термохимиотерапии [22, 36].
На данный момент в литературе описано несколько вариантов применения перфузионной ИИТХТ при мРЖ с синхронной ПД. Одним из них является применение на I этапе циторедуктивной операции (гастрэктомия + перитонэкто-мия) в сочетании с перфузионной ИИТХТ а на II этапе - проведение системной ПХТ [41]. В ранних исследованиях, посвященных лечению мРЖ с синхронными перитонеальными метастазами, использован именно данный принцип. Было продемонстрировано, что в сравнении с традиционным для рассматриваемой категории больных лекарственным лечением комплексный подход позволяет существенно улучшить результаты терапии при условии адекватного отбора пациентов (с учетом степени распространенности опухолевого процесса и функциональной переносимости оперативного лечения) [21, 49]. В частности, в исследовании GYMSSA ^СТ00941655) показано, что выполнение максимальной
циторедукции, соответствующей индексу СС-0 (см. ниже), в комбинации с ИИТХТ и системной ПХТ позволяет более чем в 2 раза увеличить медиану общей выживаемости - с 4,3 месяца (после системной ПХТ) до 11,3 месяца (в группе комплексного лечения) [39].
В ряде исследований продемонстрировано, что циторедуктивное хирургическое лечение в комбинации с перфузи-онной ИИТХТ обладает преимуществами не только в сравнении с пациентами, у которых применялось лишь лекарственное лечение, но и с группой больных, у которых были выполнены паллиативные гастрэктомии с послеоперационной химиотерапией [2-4, 40]. Единственным проспективным рандомизированным исследованием, продемонстрировавшим преимущества применения комплексного лечения с перфузионной ИИТХТ у пациентов с мРЖ, является исследование X.J. Yang и соавт. (2011) [49], в котором отмечено практически двукратное увеличение медианы общей выживаемости с 6,5 месяца (95% ДИ 4,8-8,2) до 11,0 месяца (95% ДИ 10,0-11,9), p=0,046. В последующем это было показано в ретроспективном исследовании P.E. Bonnot и соавт. (2018) [4], где в результате анализа результатов лечения 277 пациентов с мРЖ с синхронной ПД (протокол CYTO-CHIP) подтвержден эффект увеличения общей выживаемости после проведения циторедуктивного хирургического лечения с ИИТХТ в сравнении с больными, у которых было проведено только циторедуктивное хирургическое лечение. Показатели 3- и 5-летней выживаемости в данном исследовании составили соответственно: общая выживаемость - 26,2% и 19,9% против 10,8% и 6,4% (р=0,005); выживаемость, свободная от прогрессирования, - 20,4% и 17,1% против 5,9% и 3,8% (р=0,001).
В ранее упомянутом исследовании X.J. Yang и соавт. (2011) [49] по результатам многомерного анализа отмечено, что одним из факторов, улучшающих прогноз м РЖ после хирургического лечения, являлось проведение не менее 6 курсов послеоперационной ПХТ. Однако комбинация циторедуктивной хирургии с системной ПХТ не позволила достичь выживаемости, сопоставимой с таковой при использовании комбинации «цито-редуктивная хирургия + перфузионая ИИТХТ». В частности, T Boerner и соавт.
(2016) [2] сообщили, что применение комплексного лечения (с ИИТХТ) позволило увеличить общую выживаемость в сравнении с пациентами, у которых была выполнена паллиативная гастрэк-томия в сочетании с послеоперационной системной ПХТ. Оцениваемые показатели составили соответственно: медиана общей выживаемости - 17,2 месяца (95% ДИ 10,1-24,2) и 11,0 месяца (95% ДИ 7,4-14,6), 2-летняя общая выживаемость - 35,8% и 16,9% (р=0,004).
Несмотря на некоторые преимущества применения комплексного подхода с проведением перфузионной гипертермической перфузии интраоперационно при выполнении циторедуктивной операции с последующей послеоперационной ПХТ (или без таковой), все-таки данный подход обладает рядом недостатков. Во-первых, при определении показаний к комплексному лечению не принимается во внимание возможная резистентность опухоли к препаратам, используемым для интраперитонеального введения во время проведения ИИТХТ. Во-вторых, возможность выполнения полной цито-редукции (СС-0) и операции в объеме R0 оценивается на основании исходной распространенности канцероматоза без учета возможности снижения степени диссеминированного опухолевого поражения брюшины на фоне проводимого противоопухолевого лечения (системной ПХТ или комбинации системной и интраперитонеальной химиотерапии в нормо- или гипертермическом варианте). Последнее значительно сокращает когорту пациентов, у которой мог быть использован более эффективный мультимодальный подход. Более того, сообщается, что полная циторедукция может быть достигнута только у 30% больных, у которых не применялась предоперационная ПХТ [45].
В связи с этим рядом исследователей при лечении мРЖ с синхронной ПД реализован другой подход, предполагающий проведение на первом этапе системной ПХТ (в сочетании с одним из вариантов интраперитонеальной химиотерапии или без таковой) с последующей оценкой эффекта от ее проведения с точки зрения возможности выполнения операции в объеме R0. Проведение предоперационного лекарственного лечения преследует следующие цели:
1) снизить степень распространенности канцероматоза;
2) достигнуть эрадикации микрометастазов;
3) увеличить частоту выполнения полной циторедукции, предполагающей удаление первичной опухоли и отдаленных метастазов.
Подобный подход в современной литературе получил название «конверсионная хирургия» (в англоязычной литературе - «conversion surgery»). Конверсионная хирургия предполагает удаление как первичного очага, так и метастатических опухолей, при условии документированного, по данным интра-скопических методов исследования, ответа на проведенное на I этапе лекарственное лечение.
Применительно к лечению РЖ с синхронной ПД, согласно литературным источникам, подход может быть реализован в виде трех вариантов [6].
1. Проведение предоперационной системной ПХТ с последующей оценкой эффекта, и в случае его наличия - ци-торедуктивное хирургическое лечение в сочетании с перфузионной ИИТХТ.
2. Проведение индукционной би-директориальной химиотерапии, представляющей собой комбинацию интра-перитонеальной нормотермической и системной ПХТ с обязательной оценкой эффекта с последующим решением вопроса о циторедуктивном хирургическом лечении с перфузионной ИИТХТ.
3. Проведение индукционной биди-ректориальной химиотерапии, включающей комбинацию одного или нескольких курсов лапароскопической перфузи-онной ИИТХТ в сочетании с системной ПХТ с обязательной оценкой эффекта и последующим хирургическим лечением в комбинации с перфузионной ИИТХТ [54, 55].
Приводимые в ряде исследований результаты применения принципа конверсионной хирургии при лечении мРЖ с синхронной пД по одному из представленных выше вариантов продемонстрировали перспективность данного подхода с точки зрения улучшения отдаленных результатов лечения как в сравнении с пациентами, у которых использовалось только лекарственное лечение, так и в сравнении с лицами, циторедуктивная хирургия с ИИТХТ у которых применялась в качестве I этапа противоопухолевого
лечения. В частности, Е. Canbay и соавт. (2021) [6] сообщили об увеличении медианы общей выживаемости до 21 месяца в случае успешной реализации принципа конверсионной хирургии при мРЖ, что значительно превосходит упоминаемые в литературе результаты лекарственного лечения мРЖ - медиана общей выживаемости - 3-5 месяцев [20, 44], и комбинации циторедуктивной операции с ИИТХТ и послеоперационной системной ПХТ (без предоперационного лекарственного лечения) - медиана общей выживаемости - 10-11 месяцев [39, 49]. Кроме этого, мультимодаль-ный подход с проведением на I этапе химиотерапии позволил некоторым исследователям получить даже показатели 5-летней выживаемости у практически некурабельной (при применении традиционного подхода) категории больных [6, 55].
Несмотря на некоторые преимущества применения предоперационной системной ПХТ в качестве I этапа муль-тимодального подхода в сравнении со случаями, когда лечение начинали с выполнения паллиативной гастрэктомии, большинство исследователей указывает на недостаточную эффективность внутривенного введения цитостатиков, о чем уже было сказано ранее, благодаря наличию гематоперитонеального барьера [32, 41, 47, 54, 55]. В то же время интра-перитонеальное введение цитостатиков благодаря наличию вышеупомянутого барьера позволяет создать и поддержать в течение определенного периода времени канцерицидную концентрацию химиопрепаратов в полости брюшины. Сегодня проведение перфузионной термохимиотерапии является одним из наиболее эффективных вариантов интраперитонеальной химиотерапии при РЖ с синхронной ПД, что подчеркивается в целом ряде ранее проведенных исследований [2, 9, 16, 20, 33, 34, 39, 41, 43].
Исследование Y Yonemura и соавт. (2014) [53] было одним из первых, продемонстрировавших эффект перфузи-онной ИИТХТ при мРЖ с синхронной ПД. Отмечено уменьшение асцита в 64,7% случаев после выполнения 2 сеансов лапароскопической ИИТХТ (с интервалом 1 месяц), а в 70% случаев зарегистрирована элиминация опухолевых клеток из смывов брюшной полости [53]. Кроме этого, в динамике наблюдения отмечено
уменьшение значения перитонеального опухолевого индекса P.H. Sugarbaker [5], отражающего степень распространенности канцероматоза (о чем будет упомянуто ниже) в сравнении с исходным его значением после выполнения первого сеанса ИИТХТ а у 12% пациентов - полное исчезновение перитонеальных диссеми-натов, определяемых макроскопически.
Для повышения эффективности предоперационного противоопухолевого лечения было предложено комбинировать интраперитонеальное введение цитостатиков с системной ПХТ. Теоретической предпосылкой для повышения эффективности противоопухолевого лечения при терапии РЖ с синхронной ПД послужили данные о том, что доставка цитостатиков в перитонеальные диссеминаты осуществляется в двух направлениях: 1) благодаря пенетрации из полости брюшины при проведении одного из вариантов интраперитонеальной химиотерапии; 2) через сосудистое русло брюшины при внутривенном введении цитостатиков. Впервые о целесообразности подобного подхода, получившего название бидиректориальная химиотерапия, сообщили в 2004 году M. Conti и соавт. [12]. В последующем накоплено значительное количество наблюдений, демонстрирующих целесообразность подобного подхода. Одним из первых таких исследований была работа Y Yonemura и соавт. (2006) [50], в которой использована комбинация интраперитонеального применения доцетаксела и карбоплатина с внутривенным введением метотрек-сата и 5-фторурацила (2-6 курсов). Применение данной схемы позволило получить частичный ответ у 38 из 61 пациента (44,1%), а элиминация опухолевых клеток из смывов с брюшины отмечена в 56% случаев. В последующем этой же группой исследователей было сообщено об успешном применении комбинации интраперитонеально вводимых доцетак-села и цисплатина в сочетании с перо-ральным фторпиримидином S-1 (S-1 60 мг/м2/сутки, 14 дней, перерыв - 7 дней, интраперитонеально - доцетаксел 30 мг/ м2 + цисплатин 30 мг/м2 на 1-й и 8-й день курса; всего 3 курса с последующим хирургическим лечением через 2 недели после последнего введения S-1). После проведения предоперационной интраперитонеальной и системной ПХТ выполнение циторедуктивной операции
оказалось возможным у 82 пациентов (85,4%), при этом у 70% удалось достичь полной циторедукции (СС-0), а у 36,8% -полного ответа на проведенное лечение, подтвержденного гистологически [52, 54]. В последующем эта же группа исследователей использовала в качестве индукционной ПХТ лапароскопическую перфузионную термохимиотерпию, что обусловлено большей ее эффективностью в сравнении с нормотермическими вариантами интраперитонеальной химиотерапии и системной ПХТ. Было отмечено снижение значений перитонеального опухолевого индекса Р.Н. Sugarbaker к моменту проведения второго сеанса лапароскопической перфузионной ИИТХТ с 14,2 до 11,8, при этом элиминация опухолевых клеток из смывов с брюшины уже после первого сеанса обнаружена в 68% случаев [56], а после второго сеанса (к моменту проведения цито-редуктивной операции) данный показатель составлял 79% [54]. В 2017 году В. Badgwell и соавт. [1] опубликовали результаты II фазы исследования по оценке эффективности лапароскопической ИИТХТ у пациентов с мРЖ -19 пациентам было проведено от 1 до 5 сеансов перфузионной ИИТХТ с применением комбинации митомици-на С и цисплатина. Частота осложнений составила 11%, а у 7 человек (36,8%) отмечено отсутствие признаков ПД при выполнении последующего хирургического лечения либо полная элиминация опухолевых клеток из перитонеальных смывов, подтвержденная цитологически.
Практически аналогичные результаты приведены в исследовании Н. ^ЫдатУ и соавт. (2010) [28], в котором после интраперитонеального и системного применения паклитаксела общая частота ответов составила 56%, а показатель одногодичной выживаемости - 78%. Е. СапЬау и соавт. (2021) [6] сообщили об успешном применении перфузионной ИИТХТ в предоперационном периоде в качестве компонента индукционной бидиректориальной химиотерапии. Схема лечения включала:
а) лапароскопическую перфузи-онную ИИТХТ (доцетаксел 30 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2, объем перфузата -1,5 л/м2, температура - 43°С, 90 минут); аналогичная схема была использована в упомянутой выше работе Y Yonemura и соавт. (2006) [50];
б) через неделю - 3 курса бидиректо-риальной ПХТ системная ПХТ по схеме DCF в сочетании с интраперитонеальным введением комбинации доцетаксела 30 мг/м2 и цисплатина 30 мг/м2;
в) циторедуктивную операцию в сочетании с перфузионной ИИТХТ с применением доцетаксела и цисплатина в комбинации с интраоперационным внутривенным введением и фофсамида, и месны;
г) через 3 недели после хирургического лечения пациентам проводили 3 курса бидиректориальной химиотерапии по схеме, представленной выше.
Подобный комплексный подход к лечению позволил выполнить конверсионную хирургию у 34 из 53 пациентов - 64,1%, при этом у более чем половины из них удалось добиться полной циторедукции. При анализе отдаленных результатов лечения были продемонстрированы преимущества описанного выше подхода ведения пациентов, в частности, показатели 1-, 2- и 5-летней выживаемости составили после выполнения конверсионной хирургии 82,4%, 52,6%, 26,3% соответственно, в то время как после лекарственного лечения эти же показатели составили соответственно 59%, 17,6%, 0.
О преимуществах бидиректориаль-ной химиотерапии сообщается в ряде других исследований [18, 23, 26], при этом подчеркивается необходимость мультимодального подхода, предполагающего применение не только комбинации различных путей введения цитостатиков, но и проведение циторедуктивного хирургического лечения в сочетании с послеоперационной интраперитонеальной химиотерапией в качестве обязательного компонента комплексного лечения. Так, по результатам ретроспективного анализа результатов лечения 312 пациентов с интраперитонеально диссеминирован-ным мРЖ X. Geng и соавт. (2016) [18] были отмечены преимущества именно комбинации бидиректориальной химиотерапии с паллиативной гастрэктомией, при этом медиана общей выживаемости составила при мультимодальном лечении 17 месяцев, в случае комбинации паллиативной гастрэктомии с системной ПХТ - 15 месяцев. Наихудшие результаты отмечены у неоперированных пациентов: после проведения гипертермической перфузии в сочетании с системной
ПХТ - 13 месяцев; после проведения ПХТ симптоматического лечения или только паллиативной гастрэктомии медиана общей выживаемости не превысила 7 месяцев. На основании представленных выше результатов авторами подчеркнута важность и равноценная значимость каждого из компонентов мультимодального подхода для обеспечения приемлемых отдаленных результатов лечения рассматриваемой категории пациентов, равно как и необходимость применения комбинации перфузионной ИИТХТ в сочетании с циторедуктивным хирургическим лечением при условии отбора пациентов согласно принципам конверсионной хирургии.
Таким образом, преимущества реализации стратегии конверсионной хирургии при лечении мРЖ с синхронной ПД (в сравнении с традиционным подходом) позволяют рекомендовать следующую целесообразную последовательность применения компонентов обсуждаемого мультимодального подхода:
- 1-й этап - комбинация системной и интраперитонеальной химиотерапии (в нормо- или гипертермическом варианте) с последующей обязательной оценкой эффекта;
- 2-й этап - паллиативная гастрэкто-мия с перитонэктомией и перфузионной ИИТХТ;
- 3-й этап - послеоперационная системная ПХТ в комбинации с нор-мотермической интраперитонеальной химиотерапией.
С учетом продемонстрированной в ряде упомянутых выше исследований возможности улучшения отдаленных результатов лечения вплоть до получения показателей 5-летней выживаемости у практически некурабельной категории пациентов с перитонеальным канцерома-тозом следует признать данный подход к лечению мРЖ более рациональным, нежели чем сугубо лекарственное лечение, являющееся стандартом лечения мРЖ в ряде стран, благодаря ранее опубликованным результатам рандомизированного исследования REGATTA [17].
Но активная тактика ведения пациентов мРЖ с синхронной ПД предполагает соблюдение некоторых условий, являющихся залогом получения приемлемых отдаленных результатов лечения, что отмечается в ряде опубликованных по
данной проблеме исследований [6, 9, 34, 38].
Во-первых, при принятии решения о целесообразности проведения конверсионной хирургии в каждом конкретном случае должна быть оценена исходная степень распространенности перито-неальной опухолевой диссеминации в различных отделах брюшной полости. Последнее может быть выполнено путем определения значения перитонеального опухолевого индекса P.H. Sugarbaker (ПОИ) после выполнения паллиативной гастрэктомии с перитонэктомией и индекса полноты циторедукции СС (сompleteness of cytoreduction - полнота циторедукции).
ПОИ P.H. Sugarbaker представляет собой производное размеров опухолевых диссеминатов и их распространенности по зонам брюшной полости (максимальное значение при распространенном опухолевом поражении - 39). Очевидно, что при распространенном опухолевом процессе, когда значения ПОИ приближаются к 39, выполнение циторе-дуктивного хирургического лечения нецелесообразно. Сегодня для ряда нозологий, в том числе и для мРЖ, определены так называемые «критические» значения ПОИ, позволяющие оценить целесообразность циторедуктивного лечения в каждом конкретном случае. Применительно к мРЖ с синхронной ПД «критические» значения ПОИ P.H. Sugar-baker по мере накопления опыта лечения данной патологии претерпели существенные изменения в сторону их снижения. Так, в 2010 году французской группой исследователей на основании результатов лечения 159 пациентов с ин-траперитонеально диссеминированным мРЖ было рекомендовано использовать в качестве критического значение ПОИ, равное 12. Это же значение предложено в качестве критического по результатам проведенного мета-анализа F Coccolini и соавт. (2015) [11]. В последующем эти позиции были пересмотрены в сторону двукратного его снижения. В частности, I. Manzanedo и соавт. (2019) [34] отметили наилучшие результаты у пациентов с мРЖ в случае, если ПОИ не превышал 5 (от 0 до 6): медиана общей выживаемости - 26,1 месяца, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость соответственно - 88,7%, 46,8% и 46,8%, что статистически значимо отличалось от пациентов, ПОИ
у которых составил 6 и более: медиана общей выживаемости - 18,9 месяца, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость соответственно - 70,4%, 15,1% и 0. Результаты опубликованных в последующем исследований подтвердили данный вывод [6, 38]. Например, В. Rau и соавт. (2020) [38] отметили, что при значении ПОИ 0-6 медиана общей выживаемости составила 18 месяцев, статистически значимо превысив таковую (13 месяцев) для всей выборки из 235 пациентов.
В связи с вышесказанным на данный момент превышение так называемого «критического значения» ПОИ выше 6 у пациентов с мРЖ свидетельствует о нецелесообразности выполнения цито-редуктивного хирургического лечения в сочетании с перфузионной ИИТХТ [3, 6, 9, 34, 38].
В ряде исследований продемонстрирован эффект снижения ПОИ на фоне проведения индукционной ПХТ, в частности, лапароскопической перфузионной ИИТХТ [6, 54, 55]. Например, Yonemura и соавт. (2014) [53] сообщили, что после двух процедур предоперационной ИИТХТ (с интервалом 1 месяц) в 12% случаев было отмечено полное исчезновение диссеминатов на брюшине, снижение ПОИ с 14,3±10,2 (первая ИИТХТ) до 10,8±10,5 (вторая ИИТХТ) (р<0,05), что позволило выполнить циторедуктивное хирургическое лечение, несмотря на исходно высокие значения ПОИ. Возможность снижения степени распространенности канцероматоза в брюшной полости на фоне применения индукционной ПХТ (интраперитонеальной и/или системной) подчеркивает, с одной стороны, важность ее в качестве I этапа противоопухолевого лечения мРЖ с синхронной ПД. С другой стороны, определяет необходимость и целесообразность рестадирования опухолевого процесса после проведения индукционной химиотерапии ввиду возможности снижения ПОИ ниже значений, определенных как «критические» для мРЖ. Рестадирование после проведения индукционной химиотерапии (системной и/или интраперитонеальной) позволит расширить показания к циторедук-тивному хирургическому лечению при синхронной ПД за счет доли пациентов, ответивших на лечение, когда значение ПОИ оказалось ниже, чем «критическое», что, несомненно, положительно повлияет на отдаленные результаты лечения мРЖ.
Вторым условием успешного применения принципа конверсионной хирургии у рассматриваемой категории пациентов является дооперационная оценка возможности достижения полной циторедукции. При лечении диссеми-нированных опухолевых поражений брюшины для оценки выполненной ци-торедукции предложено использовать индекс СС, который должен быть оценен после проведенного циторедуктивного хирургического лечения и определяется следующим образом:
- СС-0 - после выполнения цито-редукции диссеминаты на брюшине не определяются;
- СС-1 - размер остающихся дис-семинатов - менее 0,25 см в диаметре;
- СС-2 - размер диссеминатов - от 0,25 до 2,5 см в диаметре;
- СС-3 - размер остающихся дис-семинатов на брюшине превышает 2,5 см [21].
Степень циторедукции, соответствующая индексу СС-2, неприемлема, поскольку еще в 1978 году R.L Dedrick и соавт. (1978) [13] продемонстрировали, что глубина пенетрации цитостатика при интраперитонеальной химиотерапии не превышает 3 мм, что обосновывает необходимость выполнения для получения благоприятных отдаленных результатов циторедукции, соответствующей СС-0-1. Это подтверждается целым рядом исследований, оценивших зависимость отдаленных результатов от значения индекса СС, достигнутого в процессе выполнения циторедуктивного вмешательства. Так, если при циторедукции, соответствующей СС-2, медиана выживаемости сопоставима с таковой без циторедуктивных операций в сочетании с ИИТХТ и составляет приблизительно 3,9-5 месяцев [7, 20, 25], то при ци-торедукции СС-0-1 с последующим комплексным лечением она увеличивается более чем в три раза, составляя 11,2-15 месяцев [7, 25].
Наиболее рациональной представляется дооперационная оценка возможности достижения циторедукции СС-0-1, при этом следует ориентироваться на так называемое «критическое» значение ПОИ (исходное или после проведения индукционного противоопухолевого лечения - системной ПХТ и/или одного из вариантов интраперитонеальной химиотерапии), которое косвенно будет
свидетельствовать о возможности выполнения циторедукции, соответствующей СС-0-1, и целесообразности проведения циторедуктивного хирургического лечения. В частности, Y Yonemura и соавт. (2012) [51] продемонстрировали наличие корреляции между дооперационными значениями ПОИ Р.Н. Sugarbaker и индекса СС, определяемого после завершения операции. Так, при ПОИ <6 циторедукция, соответствующая индексу СС-0-1, была достигнута в 91% случаев, в то время как при ПОИ >6 аналогичная степень циторедукции отмечена только у 42% пациентов.
В случае же, если по каким-либо причинам выполнить запланированный объем циторедукции не представилось возможным и фактически к моменту завершения операции индекс циторедук-ции составляет СС-2-3, рациональным является решение вопроса об отказе от перфузионной ИИТХТ поскольку ее выполнение существенным образом не сможет повлиять на результаты лечения [3]. Особенно, если учесть ранее опубликованные данные R.L. Dedrick и соавт. (1978) [13] о глубине пенетрации цитостатика при интраперитонеальной химиотерапии.
Третьим условием успешного применения принципа конверсионной хирургии при лечении мРЖ с синхронной ПД является обязательная оценка ответа на проведенное противоопухолевое лекарственное лечение как по данным интраскопических методов исследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография), так и по данным оценки посттерапевтических изменений при гистологическом исследовании биоптата первичной опухоли и/или перитонеальных диссеминатов. Кроме этого, важно отсутствие прогрессирова-ния канцероматоза с распространением на различные отделы брюшной полости в динамике наблюдения, равно как и снижение количества диссеминатов и/ или уменьшение их размеров [27]. В случае если при первичном обследовании в перитонеальных смывах определены опухолевые клетки, то конверсионное хирургическое лечение может быть предпринято только при цитологическом подтверждении их элиминации после проведения химиотерапии [8]. Наличие посттерапевтических изменений в дис-семинатах, равно как и элиминация
опухолевых клеток из перитонеальных смывов, будет свидетельствовать о наличии ответа на проведенное противоопухолевое лечение и целесообразности выполнения конверсионной хирургии.
Важная составляющая эффективности лечения мРЖ с синхронными перитонеальными метастазами - отбор пациентов с учетом функциональной переносимости планируемого комплексного лечения на основании оценки статуса больного с использованием шкалы ECOG (оптимально, если статус соответствует ECOG 0-2) с учетом сопутствующей патологии и возрастных ограничений (от 20 до 80 лет).
Кроме этого, одним из ключевых моментов, позволяющих планировать упомянутое выше мультимодальное лечение, является наличие только одного фактора, позволяющего отнести опухолевый процесс в разряд нерезектабельного [57]. Иными словами, сочетание ПД с отдаленными метастазами других локализаций свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и нецелесообразности выполнения конверсионного хирургического лечения [3, 44].
В заключении хотелось бы отметить важность лечения пациентов рассматриваемой категории в специализированных центрах, что позволяет существенно снизить риск и частоту развития серьезных послеоперационных осложнений, а также повысить радикальность циторедуктивного хирургического лечения. Данное положение неоднократно подчеркивалось рядом исследователей [12, 34, 38, 40], отметивших существенное увеличение продолжительности жизни пациентов, пролеченных в центрах, специализирующихся на лечении данной патологии, в сравнении с медицинскими учреждениями, в которых циторедуктивные операции по поводу мРЖ носят единичный характер. Одной из причин является существенное снижение частоты осложнений по мере накопления опыта циторедуктивной хирургии. Согласно литературным данным, в настоящее время частота осложнений Ш-М степени (по С^еп - Dindo) в специализированных центрах колеблется в пределах 9-10%, несмотря на комбинированный и комплексный характер проводимого лечения [10, 28, 35, 55], что сопоста-
вимо с частотой осложнений после проведения системной ПХТ [50, 55]. Так, по данным немецкого исследования, медиана общей выживаемости у пациентов, прооперированных в специализированных центрах, составила 16 месяцев, в то время как у прооперированных в других учреждениях данный показатель достиг только 12 месяцев [38]. R.M. Smeenk и соавт. (2007) [40] на примере циторедуктивных операций по поводу колоректального рака и псевдомиксомы брюшины в течение 10-летнего периода с момента начала использования циторедуктивных вмешательств с перфузионной ИИТХТ отметили практически двукратное увеличение радикальности выполняемых операций, что проявилось увеличением частоты полных циторедукций СС-0 (с 35,6 до 65,1%), также было сообщено о снижении частоты осложнений (с 71,2 до 34,1%). К аналогичным выводам пришли Ш Yan и соавт. (2007) [48].
Помимо опыта центра, немаловажным для снижения количества осложнений является стандартизация подхода к выполнению как циторедуктивной операции, так и перфузионной термохимиотерапии в плане соблюдения оптимального температурного режима, комбинации цитостатиков и кратности их введения в брюшную полость. Несмотря на большой опыт, накопленный к настоящему времени, к сожалению, перечисленные выше вопросы остаются открытыми.
Сегодня нет стандартного протокола, регламентировавшего бы при перфузи-онной ИИТХТ оптимальный режим ее проведения, что подразумевает продолжительность гипертермической перфузии, ее скорость, температуру перфузата и вариант проведения (открытый или закрытый), сроки выполнения ИИТХТ (непосредственно во время операции или в раннем послеоперационном периоде, либо в качестве компонента индукционной химиотерапии до операции), а также предпочтительный для использования при той или иной нозологии цитостатик (или их комбинацию). Наиболее часто применяемым температурным режимом при проведении гипертермической перфузии брюшной полости является 40-43°С в течение 30-90 минут. Температура 44°С и выше является причиной апоптоза нормальных клеток, в связи
с чем выход за представленный выше температурный режим не рекомендуется [27]. Выбор цитостатика для проведения перфузионной ИИТХТ зависит от его противоопухолевой активности, а также от возможности пенетрации его в ткани брюшины. Кроме этого, важным является показатель, называемый площадь под фармакокинетической кривой - area under the curve (AUC). Показатель AUC или, если более точно, фармакокине-тическое преимущество (AUC соотношение брюшная полость/плазма крови) - показатель, характеризующий, насколько длительно цитоста-тик, введенный интраперитонеально, остается в полости брюшины и какая его часть резорбируется в системный кровоток [42]. Значения AUC для наиболее часто применяемых при проведении интраперитонеальной химиотерапии цитостатиков приведены в целом ряде исследований [24, 42]. Сообщается, что высокие показатели AUC позволяют создать высокую концентрацию химиопрепарата в полости брюшины без значительной резорбции его в системный кровоток, что имеет своим следствием повышение эффективности интраперитонеальной химиотерапии [15, 19, 24, 31]. Так, например, из наиболее часто применяемых для интраперитонеальной химиотерапии цитостатиков (в том числе и для ИИТХТ) цисплатин имеет наименьший показатель AUC - 7,8, митомицин С -23,5, а у таксанов данный показатель превышает 1000 [19, 24, 31].
К сожалению, не выявлена оптимальная кратность интраперитонеаль-ного введения цитостатиков, то есть не определено оптимальное количество курсов интраперитонеальной химиотерапии (в том числе и ИИТХТ), проводимых в дооперационном и послеоперационном периоде. По данным E. Canbay и соавт. (2021) [6], увеличение кратности интраперитонеального введения цитостатиков более 4 раз повышает риск развития спаечной болезни брюшной полости и связанных с ней осложнений, а также риск формирования кишечных свищей. В связи с этим, по мнению данной группы исследователей, оптимальное количество курсов интраперитонеальной химиотерапии не должно быть более трех. Аналогичная кратность введения
цитостатиков была и в исследовании Y Yonemura и соавт. (2012) [52]. В то же время В. Badgwell и соавт. (2017) [1] применяли 5 и более интраперито-неальных введений цитостатиков без существенного увеличения количества осложнений. В связи с вышеизложенным существующие противоречия являются основанием для проведения специальных исследований, направленных на их разрешение.
Отсутствие единого мнения в отношении оптимальной продолжительности перфузионной ИИТХТ температурного режима при ее проведении, а также наиболее эффективной комбинации ци-тостатиков и оптимальной кратности их интраперитонеального введения в до- и послеоперационном периоде не позволяет на данный момент выработать стандартный подход к лечению не только мРЖ с синхронной диссеминацией по брюшине, но и при лечении перито-неальной опухолевой диссеминации другой этиологии. Все вышесказанное обосновывает целесообразность продолжения исследований, направленных на выработку стандартного подхода к проведению мультимодального лечения с перфузионной термохимиотерапией у пациентов, страдающих РЖ с синхронной ПД.
Таким образом, согласно результатам опубликованных исследований, активная тактика лечения пациентов с мРЖ с синхронной ПД оправдана, но при условии соответствия принципам стратегии конверсионной хирургии, предполагающим: а) выполнение на I этапе системной химиотерапии в сочетании с интраперитонеальной химиотерапией в одном из вариантов (перфузионная ИИТХТ или нормотер-мический вариант интраперитонеаль-ной химиотерапии) с последующей оценкой эффекта; б) выполнение ци-торедуктивной операции в сочетании с перфузионной ИИТХТ на II этапе при условии зарегистрированного ответа на проведенное лечение. Создание специализированных центров по лечению пациентов с диссеминированными опухолевыми поражениями брюшины наряду с выполнением условий реализации принципа конверсионной хирургии при мРЖ позволит расширить показания к хирургическому лечению мРЖ с синхронной ПД, увеличив долю опе-
раций, соответствующих категории R0, и улучшив, таким образом, отдаленные результаты лечения данной непростой и прогностически неблагоприятной категории пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Badgwell B., Blum M., Das P., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2017. - Vol. 24. - P.3338-3344.
2. Boerner T, Graichen A., Jeiter T, et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol.23. - P.3972-3977.
3. Boerner T, Piso P. // J. Gastrointest. Oncol. -2021. - Vol.12, Suppl.1. - P.59-67.
4. Bonnot P.E., Piessen G., Pocard M., et al. // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol.36. - P.8-12.
5. Brücher B.L., Piso P., Verwaal V., et al. // Cancer Invest. - 2012. - Vol.30. - P.209-224.
6. Canbay E., Canbay Torun B., Cosarcan K., et al. // J. Gastrointest. Oncol. - 2021. - Vol.12, Suppl.1. -P.47-56.
7. Ceelen W.P. (editor) Peritoneal carcinomatosis: a multidisciplinary approach. - Springer, 2007. - 533 p.
8. Chan DY, Syn N.L., Yap R., et al. // J. Gastrointest. Surg. - 2017. - Vol.21. - P.425-433.
9. Chia C. S., You B., Decullier E., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol.23, N6. - P.1971-1979.
10. Coccolini F, Cotte E., Glehen O., et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2014. - Vol.40. - P.12-26.
11. Coccolini F, Catena F, Glehen O., et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2015. - Vol.41. - P.911-919.
12. Conti M., De Giorgi U., Tazzari V, et al. // J. Chemother. - 2004. - Vol.16, Suppl.5. - P.23-25.
13. Dedrick R.L., Myers C.E., Bungay P.M., DeVita VT Jr. // Cancer Treat. Rep. - 1978. - Vol.62, N1. -P.1-11.
14. Eppink B., Krawczyk P.M., Stap J., Kanaar R. // Int. J. Hyperthermia. - 2012. - Vol.28. - P.509-517.
15. Fugazzola P., Coccolini F, Montori G., et al. // J. Gastrointest. Oncol. - 2017. - Vol.8, N3. - P.572-582.
16. Fujimoto S., Takahashi M., Mutou T, et al. // Cancer. - 1997. - Vol.79. - P.884-891.
17. Fujitani K., Yang H. K., Mizusawa J., et al. // Lancet Oncol. - 2016. - Vol.17. - P.309-318.
18. Geng X., Liu H., Lin T., et al. // Cancer Med. -2016. Vol.5, N10. - P.2781-2791.
19. Glehen O., Mohamed F, Gilly FN. // Lancet Oncol. - 2004. - Vol.5. - P.219-228.
20. Glehen O., Schreiber V, Cotte E., et al. // Arch Surg. - 2004. - Vol.139. - P.20.
21. Glehen O., Gilly F N., Arvieux C., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol.17. - P.2370-2377.
22. Gold J.S., Jaques D.P., Bentrem D.J., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol.14. - P.365-372.
23. González-Moreno S., González-Bayón L.A., Ortega-Pérez G. // World J. Gastrointest. Oncol. -2010. - Vol.2. - P.68-75.
24. Goodman M.D., McPartland S., Detelich D., Saif M.W. // J. Gastrointest. Oncol. - 2016. - Vol.7, N1. - P.45-57.
25. Hall J.J., Loggi B.W., Shen P., et al. // J. Gastrointest. Surg. - 2004. - Vol.8. - P.454-463.
26. Hao Y, Liu Y, Ishibashi H., et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2019. - Vol.45. -P.1493-1497.
27. Hildebrandt B., Wust P., Ahlers O., et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2002. - Vol.43. - P.33-56.
28. Ishigami H., Kitayama J., Kaisaki S., et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol.21. - P.67-70.
29. Ishigami H., Yamaguchi H., Yamashita H., et al. // Gastric Cancer. - 2017. - Vol.20, Suppl.1. - P.128-134.
30. Janmaat VT., Steyerberg E.W., van der Gaast A., et al. // Cochrane Database Syst. Rev - 2017. -Vol.11. - CD004063.
31. Ji Z.-H., Peng K.-W., Yu Y, et al. // Int. J. Hyperthermia. - 2017. - Vol.33, N5. - P.562-570.
32. Koizumi W., Tanabe S., Saigenji K., et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol.89. - P.2207-2212.
33. Lasithiotakis K., Antoniou S.A., Antoniou G.A., et al. // Anticancer Res. - 2014. - Vol.34. - P.2079-2085.
34. Manzanedo I., Pereira F, Rihuete Caro C., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2019. - Vol.26. - P.2615-2621.
35. Mizumoto A., Canbay E., Hirano M., et al. // Gastroenterol. Res. Pract. - 2012. - Vol.2012. -P.836425.
36. Moehler M., Galle P. R., Gockel I., et al. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol.21. -P.965-981.
37. Muro K., Chung H.C., Shankaran V, et al. // Lancet Oncol. - 2016. - Vol.17. - P.717-726.
38. Rau B., Brandl A., Piso P., et al. // Gastric Cancer. - 2020. - Vol.23. - P.11-22.
39. Rudloff U., Langan R.C., Mullinax J.E., et al. // J. Surg. Oncol. - 2014. - Vol.110. - P.275-284.
40. Smeenk R.M., Verwaal VJ., Zoetmulder FA. // Br. J. Surg. - 2007. - Vol.94. - P.1408-1414.
41. Sugarbaker P.H., Yonemura Y // Oncology. -2000. - Vol.58, N2. - P.96-107.
42. Sugarbaker P.H., Mora JT, Carmignani P., et al. // Oncologist. - 2005. - Vol.10, N2. - P.112-122.
43. Sun J., Song Y, Wang Z., et al. // BMC Cancer. -2013. - Vol.13. - P.577.
44. Thomassen I., van Gestel YR., van Ramshorst B., et al. // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol.134, N3. - P.622-628.
45. Valle M., Federici O., Garofalo A. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2012. - Vol.21. - P.515-531.
46. Xia X., Li C., Yan M., et al. // Am. Surg. - 2014. -Vol.80. - P.124-130.
47. Yamaguchi K., Yoshida K., Tanahashi T., et al. // Gastric Cancer. - 2018. - Vol.21. -P.315-323.
48. Yan T.D., Links M., Fransi S., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol.14, N8. -P.2270-2280.
49. Yang X.J., Huang C.Q., Suo T, et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2011. - Vol.18. - P.1575-1581.
50. Yonemura Y, Bandou E., Sawa T., et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006. - Vol.32. - P.661-665.
51. Yonemura Y, Elnemr A., Endou Y, et al. // Gastroenterol. Res. Pract. - 2012. - Vol.2012. -P.521487.
52. Yonemura Y, Elnemr A., Endou Y, et al. // Int. J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 2012. - P.148420.
53. Yonemura Y, Canbay E., Sako S., et al. // Integrativ Oncology. - 2014. - Vol.3. - P.1.
54. Yonemura Y, Canbay E., Endou Y, et al. // Integr. Cancer Sci. Therap. - 2014. - Vol.1, N2. -P.26-29.
55. Yonemura Y, Canbay E., Endou Y, et al. // World J. Surg. Proced. - 2015. - Vol.5. - P.187-197.
56. Yonemura Y, Ishibashi H., Hirano M., et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2017. - Vol.24. - P.478-485.
57. Zhang F, Huang X., Song Y, et al. // Front. Oncol. - 2019. - Vol.9. - P.1158.
Поступила 07.02.2022 г.
