CC BY
27
ИД ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Возможности фиксированной комбинации рамиприл / амлодипин в лечении пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с учетом новых клинических рекомендаций
Суджаева О.А.,
доктор медицинских наук,
заведующий лабораторией хронической ишемической болезни сердца Республиканского научно-практического центра «Кардиология», Минск, Беларусь
Sujayeva V.A.
Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus
The possibilities of the fixed combination of ramipril / amlodipine in the management of patients with high and very high cardiovascular risk, taking into account the new clinical guidelines
Резюме. Приведен сравнительный анализ новых рекомендаций Американской коллегии кардиологов /Американской ассоциации сердца (АСС /АНА) 2017 года и Европейского общества кардиологов / Европейского общества гипертензии (ESC / ESH) 2018 года, посвященных лечению артериальной гипертензии. Акцент сделан на более широкое использование фиксированных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств с начала лечения. Применение комбинированной терапии позволяет улучшить контроль артериальной гипертензии, использование фиксированных комбинаций - повысить приверженность к лечению, уменьшить частоту развития побочных эффектов. Отдельное внимание уделено возможностям фиксированной комбинации рамиприл / амлодипин в ведении пациентов с артериальной гипертензией высокого и очень высокого риска (при наличии сопутствующего сахарного диабета, хронической болезни почек и стенокардии), что обусловлено наличием доказанных органопротективных свойств рамиприла, лекарственного синергизма в комбинации с амлодипином.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, органопротекция, фиксированная комбинация, рамиприл, амлодипин.
Медицинские новости. — 2019. — №4. — С. 21—28. Summary. The article provides a comparative analysis of the new recommendations of the American College of Cardiology /American Heart Association (ACC/AHA) 2017 and the European Society of Cardiology /European Society of Hypertension (ESC /ESH) 2018, dedicated to the treatment of hypertension. The emphasis was on wider use of fixed combinations of antihypertensive drugs, starting from the initial level of the treatment. The use of combination therapy can improve the control of hypertension, the use of fixed combinations - to increase adherence to treatment, reduce the incidence of side effects. Special attention was paid to the capabilities of the fixed ramipril/amlodipine combination in the management of patients with arterial hypertension of high and very high risk (in the presence of concomitant diabetes, chronic kidney disease and angina), due to the presence of proven organoprotective properties in ramipril, drug synergism in combination with amlodipine. Keywords: arterial hypertension, organ protection, fixed combination, ramipril, amlodipine.
Meditsinskie novosti. - 2019. - N4. - P. 21-28.
В 2018 году опубликован обновленный вариант Рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) совместно с Европейским обществом гипертензии (ESH) по ведению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) «2018 ESC / ESH Guidelines for the management of arterial hypertension» [21]. Данные рекомендации были ожидаемы, так как вышедшие в свет несколько ранее Рекомендации Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца по профилактике, выявлению, оценке и ведению взрослых пациентов с повышенным артериальным давлением «2017 Guideline for
the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood» содержали довольно дискутабельные позиции. Наиболее кардинальные различия в 7-м пересмотре Рекомендаций АСС / АНА коснулись классификации АГ уровня артериального давления (АД) для начала антигипертензивной терапии, целевых уровней АД с учетом наличия сопутствующих заболеваний и общего сердечно-сосудистого риска (ССР), а также стратегии повышения приверженности к лечению [20]. В таблице 1 представлены категории АД у взрослых, рекомендованные выделять АСС / АНА.
Более низкий уровень нормального и повышенного АД, выделение всего двух стадий АГ (причем 2-я стадия не дифференцируется в зависимости от степени повышения АД), более низкие цифры для начала антигипер-тензивной терапии (табл. 2) явились предметом обсуждений, а принятые изменения в классификации отражают более агрессивную тактику в отношении выявления и лечения АГ.
Предпосылкой для пересмотра уровня АД в пользу более низких значений (как для диагностики АГ так и в качестве целевых уровней при ее лечении) стали результаты многочисленных много-
центровых исследований и проведенных в последнее время мета-анализов. Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта при уровне АД 120-129/80-84 мм рт. ст. в 1,1-1,5 раза выше, а при АД 130-139/85-89 мм рт. ст. - в 1,5-2 раза выше, чем при АД <120/80 мм рт. ст., вне зависимости от пола, расы, этнической принадлежности. Зависимость частоты развития сердечнососудистых осложнений (ССО) от уровня АД несколько менее выражена у лиц пожилого возраста.
В 2010 году в США АГ явилась основной причиной смерти и роста числа лет жизни с инвалидностью (особенно среди женщин и афроамериканцев). Доказано, что риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) растет в течение жизни, особенно в диапазоне САД <115 мм рт. ст. и >180 мм рт. ст., ДАД <75 мм рт. ст. и >105 мм рт. ст. Рост САД на каждые 20 мм рт. ст. и ДАД на 10 мм рт. ст. удваивает риск развития смерти от инсульта, ИБС и других ССЗ. Среди лиц >30 лет повышение САД и ДАД ассоциируется с ростом риска ССЗ, инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта, болезней периферических артерий (БПА), аневризмы брюшного отдела аорты.
Вышеизложенное обусловило актуальность ужесточения контроля АД по мнению экспертов АСС / АНА. Достижение и поддержание более низкого уровня целевого АД требует интенсификации медикаментозной терапии и повышения приверженности к лечению, что также нашло отражение в последней версии американских рекомендаций (рис. 1).
Уже при уровне АД > 140/90 мм рт. ст. у пациентов высокого и очень высокого ССР рекомендовано рассмотреть возможность назначения двух антигипертензивных лекарственных средств из разных классов.
Особую актуальность приобретает активный скрининг и борьба с основными факторами риска (ФР): курение, сахарный диабет (СД), дислипидемия, лишний вес, недостаточный уровень физической активности, нездоровое питание, психологический стресс, синдром апноэ сна. При комбинации ФР или их особенной выраженности, а также при наличии СД, хронической
П Категории артериального давления у взрослых [20]
Показатель Систолическое артериальное давление Вариант Диастолическое артериальное давление
Нормальное АД <120 мм рт. ст. и <80 мм рт. ст.
Повышенное АД 120-129 мм рт. ст и <80 мм рт. ст.
Гипертензия. Стадия 1 130-139 мм рт. ст. или 80-89 мм рт. ст.
Гипертензия. Стадия 2 >140 мм рт. ст. или >90 мм рт. ст.
Примечание: у лиц, имеющих уровень САД и ДАД, относящихся к разным категориям, следует диагностировать состояние по более высокой категории.
болезни почек (ХБП), диагностированных ССЗ пациенты с АГ 2 ст. (при уровне АД 140/90 мм рт. ст. и выше) попадают в группу высокого и очень высокого риска, что требует инициации антигипертензивного лечения не с одного, а с двух лекарственных средств, по возможности обладающих органо-протективным доказанным действием с учетом ассоциированных состояний.
Такой жесткий подход к выявлению и контролю АГ не мог не вызвать оживленных дискуссий среди членов и экспертов ESC / ESH. Нельзя также не принимать
во внимание этнические и генетические различия между населением различных полушарий. Представленные в 2018 году на очередном Европейском конгрессе кардиологов в Мюнхене Рекомендации ESC / ESH по ведению пациентов с АГ [21] содержали ряд существенных, но не столь радикальных изменений [20]. Классификация АГ предложенная экспертами ESC / ESH (2018), кардинально отличается от предложенной в 2017 году АСС / АНА (табл. 3).
Кроме степени повышения АД рекомендовано выделять стадию за-
2 Начало антигипертензивной терапии и целевые уровни артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией с учетом клинического состояния (АСС / АНА, 2017) [20]
Клиническое состояние Уровень АД для начала лечения, мм рт. ст. Целевой уровень АД, мм рт. ст.
Общие
Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания или 10-летний общий сердечно-сосудистый риск >10% >130/80 <130/80
Нет клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний и 10-летний общий сердечно-сосудистый риск <10% >140/80 <130/80
Пожилые пациенты (>65 лет неинституциализированные амбулаторные, совместно проживающие) >130 (САД) <130 (САД)
Коморбидность
Сахарный диабет >130/80 <130/80
Хроническая болезнь почек >130/80 <130/80
Хроническая болезнь почек после трансплантации почек >130/80 <130/80
Хроническая сердечная недостаточность >130/80 <130/80
Стабильная ишемическая болезнь сердца >130/80 <130/80
Вторичная профилактика инсульта >140/90 <130/80
Вторичная профилактика инсульта (лакунар-ного) >130/80 <130/80
Болезнь периферических артерий >130/80 <130/80
Рисунок 1
Рекомендации АСС / АНА по антигипертензивной терапии [20]
Уровень АД и рекомендации по лечению и динамическому наблюдению
Нормальное АД<120/80 мм рт.ст.
Следовать здоровому образу жизни
Повторная оценка через 1 год (Класс 11а)
Повышенное АД 120-129/<80 мм рт.ст.
АГ 1 ст.
АД 130-139/80-89 мм рт.ст.
АГ 2 ст.
АД >140/90 мм рт.ст.
Нефармакологическое лечение (Класс I)
Повторная оценка через 3-6 мес (Класс I)
Нефармакологическое лечение (Класс I)
Нефармакологическое и анти-гипертензивное лечение (Класс I)
-_J_ _
Нефармакологическое и медикаментозное антигипертензивное
Повторная оценка через 3-6 мес (Класс I)
Примечания:
1. Лица с СД и ХБП автоматически относятся к категории высокого риска. Для начальной терапии рекомендованы средства, влияющие на РААС, или диуретики; контроль лабораторных тестов, электролитов, функции почек через 2-4 недели после начала терапии.
2. Рассмотреть начало антигипертензивной терапии при АГ 2 ст. с двух лекарственных средств разных классов. При АД >160/100 мм рт. ст. лечение должно быть начато немедленно под тщательным контролем. Повторная оценка - при выявлении ортостатической гипотензии (например, у пожилых), исключить гипертонию «белого халата», документировать приверженность к лечению, оценить ответ на терапию, разъяснить важность достижения целевого АД и приверженности
Рассмотреть
интенсификацию
лечения
болевания с учетом наличия и степени выраженности поражения органов, обусловленного гипертензией (ПООГ) (табл. 4).
Вместо термина «поражение органов-мишеней» предложен новый - «поражение органов, обусловленное гипертензией», а также сделан акцент на необходимости их раннего выявления для коррекции СОИ? что особенно важно у пациентов средних лет, молодых, при АГ 1 ст. и у лиц с высоким нормальным АД.
Наиболее значимые изменения в Рекомендациях ESC / ESH (2018) коснулись целевого уровня САД и ДАД (в том числе у лиц пожилого возраста), причем рекомендации достигли наивысшего первого класса и наибольшего уровня доказан-
ности «А». Существенные изменения претерпели также целевые значения АД в зависимости от наличия коморбидных заболеваний у лиц различного возраста, в том числе у пожилых (табл. 5).
Обращает на себя внимание тот факт, что оговорен не только верхний, но и нижний уровень целевого АД, а также пересмотрены подходы к уровню АД, необходимому для назначения антигипертензивной терапии (табл. 6).
Возможность назначения анти-гипертензивного лечения следует рассмотреть уже в случае высокого нормального АД при наличии очень высокого ССР (особенно диагностированной стабильной болезни коронарных артерий) (рис. 2).
С учетом доказанного в рандомизированных клинических исследования (РКИ) антигипертензивного действия, а также влияния на частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) и смертность для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов анти-гипертензивных лекарственных средств:
• ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ);
• блокаторы рецепторов ангиотен-зина II (БРА II);
• р-адреноблокаторы (БАБ);
• антагонисты ионов кальция (АК);
• диуретики (тиазидные, тиазидо-подобные).
Однако для достижения контроля АГ в соответствии с новыми рекомен-
3 Определения и классификация офисных показателей артериального давления
Категория САД Вариант ДАД
Оптимальное <120 и <80
Нормальное 120-129 и/или 80-84
Высокое нормальное 130-139 и/или 85-89
АГ 1 степени 140-159 и/или 90-99
АГ 2 степени 160-179 и/или 100-109
АГ 3 степени >180 и/или >110
Изолированная систолическая АГ >140 и <90
дациями монотерапии недостаточно, что обусловило выбор комбинации антигипертензивных препаратов лечения в качестве стартовой терапии, причем предпочтение отдается фиксированным комбинациям (рис. 3).
Двойная комбинация позволяет достичь целевого уровня АД у 2/3 пациентов, тройная комбинация - у 80%, что существенно выше, чем число лиц с контролируемой АГ в реальной клинической практике [19].
Предпочтение использованию для комбинированной терапии двух лекарственных средств в одной таблетке отдавалось уже в Рекомендациях ESC / ESH (2013) [12]. При этом отмечалось, что уменьшение числа принимаемых лекарственных средств (ЛС) способствует улучшению приверженности к лечению и, как следствие, улучшению контроля АД в целом. В Рекомендациях 2018 года данная позиция подтверждена данными новых
исследований [7, 9] по количественной оценке приверженности с учетом анализа содержания ЛС в крови и моче и на основании подсчета оставшихся не принятыми пациентами таблеток.
Использование фиксированных комбинаций для лечения АГ потенциально может способствовать улучшению контроля АГ в 2 раза и росту числа пациентов, достигших целевого уровня АД, до 40% [21]. Немаловажным является также экономический аспект: использование в большинстве фиксированных комбинаций средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), диуретиков и АК в немалой степени может способствовать уменьшению стоимости лечения [21]. В РКИ получены доказательства риска и пользы от использования следующих комбинаций антигипертензивных лекарственных средств (табл. 7).
Таким образом, в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, комбинация
4 Классификация АГ с учетом степени повышения АД, наличия факторов сердечно-сосудистого риска, поражения органов, обусловленного гипертензией [21]
СтадияАГ Другие ФР ПООГ или заболевания АД мм рт. ст., степень
Высокое нормальное САД 130-139 ДАД 85-89 1 степень САД 140-159 ДАД 90-99 2 степень САД 160-179 ДАД 100-109 3 степень САД >180 ДАД>110
Стадия 1 (неосложненная) Нет других ФР Низкий Низкий Умеренный Высокий
1 или 2 ФР Низкий Умеренный Умеренный - высокий Высокий
>3 ФР Низкий - умеренный Умеренный - высокий Высокий Высокий
Стадия 2 (асимптомные состояния) ПООГ, ХБП 3 ст., СД без поражения органов Умеренный - высокий Высокий Высокий Высокий
Стадия 3 (установленные заболевания) Установленные ССЗ, ХБП >4 ст, СД с поражением органов Очень высокий Очень высокий Очень высокий Очень высокий
Примечание: ССР указан для мужчин среднего возраста и не всегда отражает истинный риск для лиц другого пола/возраста. Для принятия решения о необходимости назначения медикаментозного лечения целесообразно использовать шкалу SCORE.
Таблица 5 Целевые значения АД при лечении АГ в зависимости от наличия коморбидных заболеваний (ESC / ESH, 2018) [21]
Возрастная группа +СД +ХБП +БКА +инсульт / ТИА ДАД
18-65 лет 130 и ниже при хорошей переносимости, но не ниже 120 <140 до 130 при хорошей переносимости 130 и ниже при хорошей переносимости, но не ниже 120 130 и ниже при хорошей переносимости, но не ниже 120 <80 до 70
65-79 лет <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <80 до 70
>80 лет <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <140 до 130 при хорошей переносимости <80 до 70
6 Целевые значения АД при лечении АГ в зависимости от наличия коморбидных заболеваний (ESC / ESH, 2018) [21]
Возрастная группа +СД +ХБП +БКА +инсульт / ТИА
18-65 лет >140 >140 >140 >140
65-79 лет >140 >140 >140 >140
>80 лет >160 >160 >160 >160
ДАД >90 >90 >90 >90
Примечание: БКА - болезнь коронарных артерий; ТИА - транзиторная ише-мическая атака.
нескольких ЛС, влияющих на РААС, является небезопасной. Комбинация БАБ + диуретик способствовала большему числу развития новых случаев СД в сравнении с другими комбинациями. В исследовании ACCOMPLISH комбинация иАПФ + АК продемонстрировала большую эффективность в снижении числа больших неблагоприятных ССС в сравнении с комбинацией иАПФ + диуретик [21]. Однако в исследовании COLM существенной разницы между комбинациями иАПФ + АК и иАПФ + диуретик по влиянию на ССС выявлено не было [13].
В рекомендациях ESC / ESH (2018) сделан вывод, что комбинации всех основных 5 классов антигипертензив-ных ЛО (кроме комбинации иАПФ и БРА II) обладают примерно одинаковой эффективностью и могут использоваться для лечения АГ. Преимуществами комбинаций иАПФ / БРА II + АК/тиазидный или тиазидоподобный диуретик являются доступность в виде одной таблетки и широкий диапазон дозировок каждого из компонентов, что значительно упрощает режим приема для пациента и возможность титра-ции до эффективной дозы. В данных
комбинациях минимизируется риск развития побочных эффектов каждого из компонентов: гиперактивация РААС, отеки нижних конечностей при приеме АК и гипокалиемия (на фоне терапии диуретиками инактивируется иАПФ/ БРА II), и они подойдут большинству пациентов с АГ.
Таким образом, в реальной клинической практике врач зачастую становится перед выбором в рамках указанных комбинаций: какому средству, влияющему на активность РААС, а также АК или диуретику в качестве второго компонента комбинированного лечения АГ следует отдать предпочтение. Для решения этого вопроса обратимся к доказательной базе. В настоящий момент установлено, что при наличии общих для всех представителей иАПФ класс-эффектов, обусловленных блокадой РААС, имеются существенные внутригрупповые различия в химическом строении, вследствие чего ЛС из группы иАПФ обладают разным уровнем доказанности, эффективности и безопасности, что, к сожалению, не всегда учитывается в реальной клинической
Рисунок 2
Показания для начала антигипертензивного лечения с учетом степени АГ и сердечно-сосудистого риска (ESC/ESН, 2018)
Высокое нормальное АД 130-139/85-89
АГ 1 степени АД 140-159/90-99
АГ2 степени АД 160-179/100-109
АГЗ степени АД £180/110
изменение стиля жизн
изменение стиля жизни
Рассмотреть
медикаментозное лечение V пациентов очень высокого риска (ССЗ, особенно БКА)
Сразу назначить лечение
-—
Немедленно начать
медикаментозное лечение у пациентов высокого и очень высокого риска, имеющих ССЗ, ХБП, ПОМ
*
Медикаментозное лечение у пациентов низкого-умеренного риска, не имеющих ССЗ, ХБП, ПОМ через
3-6 месяцев, если изменения стиля жизни не дали эффекта
изменение стиля жизни изменение стиля жизни
Немедленное медикаментозное лечение у всех ^пациентов Немедленное медикаментозное лечение у всех пациентов
* *
Достижение целевого АД в течение 3 мес Достижение целевого АД в течение 3 мес
Немедленное начало медикаментозного лечения рекомендовано у пациентов с АГ 2-3 ст. и любым уровнем риска, одновременно с изменением стиля жизни
J
Рисунок 3
Ключевая стратегия лечения неосложненной артериальной гипертензии [21]
практике. В частности, для рами-прила доказаны преимущества в регрессе гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при АГ наличие нефропротективного эффекта, свойства улучшать исходы у пациентов с ИМ, ХСН, а также у пациентов очень высокого риска, включая хроническую ИБС.
Рамиприл был впервые зарегистрирован в США в качестве антигипертензивного ЛС в 1991 году. При прохождении через печень рамиприл относительно быстро гидролизируется в активный метаболит - рами-прилат, период полувыведения которого составляет 9-18 ч, что позволяет использовать рамиприл 1 раз в сутки. По ли-пофильности рамиприл наряду с периндоприлом и беназепри-лом входит в тройку лидеров. Именно благодаря липофиль-ности рамиприл легко проникает в ткани, обладая способностью связывать тканевую АПФ, которая, в свою очередь, играет ведущую роль в формировании поражений органов-мишеней (сосуды, миокард, почки) [1]. Рамиприл и его метаболиты имеют сбалансированный двойной путь выведения: 60% - с мочой, 40% - через кишечник, что расширяет возможности его использования у лиц с нарушенной функцией почек: необходимость в коррекции дозы возникает при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин.
В исследовании CARE (Clinical Altace Real World Efficacy) антигипертензивная эффективность и безопасность рамипри-ла в дозе 2,5-10 мг была исследована у 11 100 пациентов, находившихся под наблюдением врачей общей практики. Через 8 недель большинство пациентов принимали рамиприл в дозе 2,5 или 5 мг
1 раз в день утром. Статистически значимое снижение АД было достигнуто через
2 недели и сохранялось в течение 8 недель терапии. Снижение САД и ДАД составило около 13%, на лечение ответили 86% всех включенных в исследование и 87% лиц пожилого возраста. При этом переносимость препарата была удовлетворительной: кашель, который был самым частым нежелательным эффектом, наблюдался лишь у 3% включенных пациентов [10].
В исследовании RACE (Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation)
рамиприл продемонстрировал большую, чем атенолол, способность уменьшать индекс массы миокарда ЛЖ при сопоставимом влиянии на уровень АД, что может свидетельствовать о наличии у рамиприла дополнительных кардиопротективных свойств, не связанных с влиянием на АД [5].
О кардиопротекторных свойствах ра-миприла, особенно у лиц очень высокого риска, свидетельствуют результаты одного из крупнейших исследований иАПФ HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) -в него вошли 10 576 пациентов старше 55 лет, имевших в анамнезе ИБС, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), атеросклероз периферических артерий или СД в сочетании с >1 фактором ССР (АГ гиперхолестеринемия, курение, микроальбуминурия) [22]. В группе рами-прила отмечалось существенно меньше неблагоприятных ССС: ИМ, ОНМК и сердечно-сосудистая смерть - 14% против 17,8% в группе плацебо, была существенно меньшая потребность в проведении рева-скуляризации миокарда, в госпитализации, реже регистрировалась внезапная остановка сердца. Таким образом, по результатам данного исследования у рамиприла выявлено антиишемическое действие, что явилось основой для проведения дальнейших исследований использования иАПФ для вторичной и первичной профилактики ИБС.
Об эффективности рамиприла для вторичной профилактики после реваску-
ляризации миокарда свидетельствуют результаты исследования APRES (Angio-tensin-converting Enzyme Inhibition Post Revascularization) [11].
Результаты исследования HOPE явились предпосылкой для использования иАПФ у пациентов с ИМ. В исследование [15] включено 7512 пациентов, которым в течение 30 суток после ИМ назначались иАПФ, которые пациенты принимали не менее 1 года. При этом эналаприл получали 34% обследованных, лизиноприл - 29%, фозиноприл -12%, рамиприл - 12%, каптоприл - 6%, квинаприл - 4%, периндоприл - 3%. Сердечно-сосудистая смертность в течение 1-го года оказалась наименьшей в группе лиц, принимающих рамиприл.
Эффективность рамиприла в лечении острого ИМ также была продемонстрирована в исследовании AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy), в котором препарат назначался, начиная с 3-10 суток и до 6-15 месяцев после ИМ. Смертность в группе лиц, принимающих рамиприл, была существенно ниже, чем в группе лиц, принимающих плацебо, - 17% и 23% соответственно. Также в группе пациентов, принимающих рамиприл, реже развивалась тяжелая ХСН - 14% против 18% в группе плацебо. Частота развития нежелательных явлений при приеме рами-прила была сопоставимой с выявленной в группе плацебо, что свидетельствует
И Влияние на АД и прогноз различных комбинаций основных антигипертензивных лекарственных средств [21]
Исследование Сравнение Тип пациентов Снижение САД, мм рт. ст. Снижение риска, %
Комбинация иАПФ + диуретик
PROGRESS плацебо Перенесшие инсульт/ТИА -9 -28% инсульт (р<0,001)
ADVANCE плацебо СД -5,6 -9% микро- / макрососу-дистые события (р=0,04)
HYVET плацебо АГ>80 лет -15 -34% неблагоприятные СС события (р<0,001)
Комбинация БРА II + диуретик
SCORE диуретик + плацебо АГ>70 лет -3,2 -28% нефатальный инсульт (р=0,04)
Комбинация АК + диуретик
FEVER диуретик + плацебо АГ -4 -27% неблагоприятные СС события (р<0,001)
Комбинация иАПФ + АК
Syst-Eur плацебо Пожилые с ИСАГ -10 -31% неблагоприятные СС события (р<0,001)
Syst-China плацебо Пожилые с ИСАГ -9 -37% неблагоприятные СС события (р<0,004)
Комбинация БАБ + диуретик
Coope and Warrender плацебо Пожилые с АГ -18 -42% инсульт (р<0,03)
SHEP плацебо Пожилые с ИСАГ -13 -36% инсульт (р<0,001)
STOP-H плацебо Пожилые с АГ -23 -40% неблагоприятные СС события (р=0,003)
STOP-H2 иАПФ или др. обычные анти-гипертензивные лекарственные средства АГ 0 НД
Комбинация лекарственных средств, влияющих на активность РААС: иАПФ + БРА II или блокатор РААС + ингибитор ренина
ONTARGET иАПФ или БРА II Пациенты высокого риска Больше почечных событий
ALTITUDE иАПФ или БРА II Пациенты высокого риска с СД Больше почечных событий
Примечание: ИСАГ - изолированная систолическая АГ; НД - достоверных различий не выявлено; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
о безопасности данного представителя иАПФ в лечении ИМ [3].
В исследовании AIREX (AIRE: Extension) рамиприл назначался на 2-9-е сутки после развития ИМ, оно включало 602 пациентов в возрасте около 65 лет, из них
75% - мужского пола. В конце испытания в среднем через 59 месяцев в группе принимающих рамиприл выявлено снижение относительного риска смерти на 36% [6].
В исследовании HEART (The Healing and Early Afterload Reducing Therapy) было
показано, что раннее (с 1-х суток) начало приема рамиприла в дозе 10 мг/сутки замедляло ремоделирование ЛЖ и способствовало более выраженному улучшению его систолической функции в дальнейшем, чем при более позднем его назначении [14].
Антиаритмическое кардиопротек-торное действие рамиприла в виде уменьшения количества рецидивов фибрилляции предсердий было установлено в исследовании [4]. Авторы объясняют данный эффект рамиприла воздействием на уменьшение размеров левого предсердия, снижение симпатического тонуса и активности локальной РААС, а также положительным действием на электролитный баланс. Причем антиаритмический эффект рамиприла реализовывался у пациентов с нормальным (130-139 мм рт. ст.) уровнем САД.
У лиц, имеющих комбинацию ФР (курение, гиперхолестеринемия, АГ микроальбуминурия), не имеющих диагностированных ССЗ, на фоне терапии рамиприлом отмечалось снижение вероятности внезапной аритмической смерти и нефатальных желудочковых нарушений ритма [2].
Нефропротекторное действие рамиприла, не зависящее от исходного уровня АД, было выявлено в исследованиях ATLANTIS (ACE -Inhibitor trial Lower Albuminuria in Normotensive insulin-dependent Subjects) у лиц с СД 1-го типа и в исследовании REIN (The Ramipril Efficacy in Nephropaty) - у лиц с недиабетической нефропатией. В последнем было установлено, что длительная терапия (36 месяцев и более) способствует уменьшению потребности в проведении гемодиализа [20]. Дозозависимое анти-протеинурическое действие рамиприла установлено у лиц с СД в исследовании DIABHYCAR (Diabetes Hypertension Cardiovascular Events and Ramipril) [18], MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Prevention Evaluation), у пациентов с гипертонической нефропатией - в исследовании AASK (African American Study of Kidney disease and hypertension) [17].
Антидиабетическое действие ра-миприла (уменьшение уровня глюкозы крови натощак и содержания глики-рованного гемоглобина, повышение толерантности к глюкозе) было получены в исследованиях HOPE и DREAM. В исследованиях HOPE и HOPE -TOO было
установлено также, что при длительном приеме рамиприла уменьшается риск развития новых случаев СД.
В исследовании SECURE установлено антиатерогенное действие рамиприла: прием препарата в течение 4,5 лет у лиц высокого риска способствовал существенному замедлению увеличения комплекса интима - медиа сонных артерий: 17% против 37% в группе плацебо [22].
Также в исследовании HOPE было установлено церебропротекторное действие рамиприла, не связанное с анти-гипертензивным эффектом и заключавшееся в снижении риска инсульта и смертельного инсульта (на 61 %) даже при умеренном снижении АД. Нельзя не отметить установленное там же улучшение клинических исходов в виде снижения риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений у лиц с явной или развивающейся болезнью периферических артерий.
Таким образом, рамиприл обладает доказанным антигипертензивным действием и безопасен как у пациентов из группы высокого риска, не имеющих установленных ССЗ, так и у лиц с диагностированными ССХЗ (ИБС, ИМ, ХСН). Кроме того, он обладает рядом не связанных с влиянием на уровень АД свойств, к которым относятся: кардиопротекция, нефропротекция, цере-бропротекция, антидиабетогенное, антиаритмическое, антиатеросклеротическое, антипротеинурическое действие. Учитывая вышеизложенное, рамиприл может использоваться как для первичной, так и для вторичной профилактики у лиц с АГ высокого риска (особенно при наличии нарушений углеводного обмена), а также у пациентов с диагностированными ПООГ и ССЗ.
Однако монотерапия в качестве стартового лечения в соответствии с Рекомендациями ESC / ESH (2018) может использоваться у ограниченного контингента пациентов: у лиц с АГ I степени и низким риском, при исходном уровне САД <150 мм рт. ст., а также у пожилых (>80 лет) и «хрупких» пациентов. У большинства лиц, даже с впервые выявленной АГ лечение необходимо начинать с комбинированного подхода. В этой связи особый интерес представляет фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина - Пирамил экстра (Сандоз). Амлодипин относится к группе дигидропиридинов и является ингибитором входящего потока ионов кальция в клетки сердца и гладкомышеч-ные клетки сосудов. Антигипертензивное
действие амлодипина является результатом прямого расслабляющего действия на гладкомышечные клетки сосудов. Кроме того, амлодипин снижает постнагрузку на миокард благодаря уменьшению общего периферического сопротивления сосудов за счет расширения периферических арте-риол. В совокупности данный процесс сопровождается снижением энергетических затрат миокарда и, как следствие, уменьшением его потребности в кислороде. Еще один антиангинальный механизм действия амлодипина реализуется за счет прямого вазодилататорного действия ЛС на коронарные артерии и артериолы (причем как в нормальных, так и в ишемизированных отделах), в результате чего повышается доставка кислорода к миокарду.
При этом амлодипин не вызывает каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения уровня липидов плазмы, поэтому может использоваться у лиц с бронхиальной астмой, СД и подагрой. Недавно опубликованный мета-анализ прямого face-to-face сравнения влияния различных антигипертензивных ЛС на исходы позволил установить, что АК несколько более эффективны в профилактике инсульта (особенно у лиц женского пола) и менее эффективны в профилактике развития СН. В сравнении с БАБ препараты из группы АК продемонстрировали большую эффективность в замедлении прогресси-рования каротидного атеросклероза, ГЛЖ и протеинурии.
Комбинация иАПФ + АК в исследованиях Syst-Eur и Syst-China продемонстрировала свою эффективность в уменьшении риска развития неблагоприятных ССС у пожилых пациентов с ИСАГ (табл. 7).
Рамиприл и амлодипин обладают лекарственным синергизмом, вследствие чего существенно снижается риск развития побочных эффектов обоих ЛС - отеков голеней, характерных для АК, и кашля, наиболее часто ограничивающего прием иАПФ.
Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов, что обеспечивает немалую экономию затрат на лечение, упрощается режим лечения и, как следствие, повышается приверженность пациентов к лечению.
Фиксированная комбинация одного из наиболее изученных иАПФ рами-прила и современного АК амлодипина (Пирамил экстра) содержит различные
дозировки каждого из компонентов (5 и 10 мг соответственно), что может способствовать персонализации терапии у каждого конкретного пациента с учетом исходного уровня АД, опыта использования антигипертензивных ЛС и их дозировок, наличия и степени выраженности СС факторов риска (СД, гиперурикемия) и диагностированных коморбидных заболеваний (стенокардия, болезнь периферических артерий, ХБП и т.д.), а также индивидуальной переносимости каждого из компонентов препарата.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Воронков Л.Г. // Сердцева недостатнють та коморбщы стани. - 2018. - №1. - С.25-30.
2. Хирманов В.Н. // Артериальная гипертензия. -2017. - Том 13. - №3. - С.1-5.
3. AIRE Study Investigators // Lancet. - 1993. -Vol.342, N8875. - P.821-828.
4. Beluzzi F, Sernesi L., Preti P., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol.53, N1. - P.24-29.
5. Groenveld H.F, Tijssen J.G., Crijns H.J., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol.61, N7. - P.741-748.
6. Hall A.S., Murray G.D., Ball S.G. // Lancet. -1997. - Vol.349, N9064. - P.1493-1497.
7. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. // Eur. Heart J. - 2018. - Vol.39. - P.119-177.
8. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.359. - P.2417-2428.
9. Jung O., Gechter J.L., Wunder C., et al. // J. Hypertens. - 2013. - Vol.31. - P.766-774.
10. Kaplan N. // Clin. Ther. - 1996. - Vol.18, N4. -P.658-670.
11. Kjoller-Hansen L., Steffensen R., Grande P. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol.35, N4. - P.881-888.
12. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34. - P.2159-2219.
13. Matsuzaki M., Ogihara T, Umemoto S., et al. // J. Hypertens. - 2011. - Vol.29. - P.1649-1659.
14. Pfeffer M.A., Greaves S.C., Arnold J.M., et al. // Circulation. - 1997. - Vol.95, N12. - P.2643-2651.
15. Pilote L., Abrahamowicz M., Rodrigues E., et al. // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol.141, N2. - P.102-112.
16. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G., et al. // Lancet. - 1998. - Vol.356, N9136. - P.1252-1256.
17. Sica D.A. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). -2003. - Vol.5, N2. - P.159-167.
18. Vaur L., Gueret P., Lievre M., Chabaud S., Passa P. // Diabetes Care. - 2003. - Vol.26, N3. -P.855-860.
19. Weir M.R., Hsueh W.A., Nesbitt S.D., et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2011. - Vol.13. -P.404-412.
20. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2017, 23976. doi: 10.1016/j. jacc.2017.07.745
21. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. // European Heart Journal. - 2018. - Vol.1. - P.98.
22. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.342, N3. - P.145-153.
Поступила 29.01.2019 г.
