Научная статья на тему 'Возможности фармакотерапии при лечении гастроэнтерологических заболеваний в период беременности'

Возможности фармакотерапии при лечении гастроэнтерологических заболеваний в период беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
4277
531
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Клиническая медицина
CAS
RSCI
PubMed
Область наук
Ключевые слова
БЕРЕМЕННОСТЬ / ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ / ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ / ТЕРАТОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ / ЭМБРИОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ / PREGNANCY / DIGESTIVE DISORDERS / PHARMACOTHERAPY / TERATOGENIC EFFECT / EMBRYOTOXIC EFFECT

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Циммерман Яков Саулович, Михалева Е.Н.

В статье изложены современные представления о тактике ведения и терапевтических возможностях в лечении основных гастроэнтерологических заболеваниях в период беременности. Указаны особенности течения ряда заболеваний пищеварительного тракта в период беременности и влияние обострения хронических болезней органов пищеварения на процесс вынашивания плода. Представлены наиболее распространенные болезни пищеварительной системы: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические панкреатиты, бескаменный и калькулезный холециститы, гепатиты различной этиологии, в том числе аутоиммунный, циррозы печени и воспалительные заболевания кишечника. Приведены возможности и особенности лекарственной терапии в период беременности при обострении основных гастроэнтерологических заболеваний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Possibilities for pharmacotherapy of gastroenterological diseases during pregnancy

Modern views of the strategy for the treatment of the main gastroenterological diseases during pregnancy are considered. Peculiarities of the clinical course of digestive tract pathologies are discussed with reference to the influence of exacerbation of their chronic forms on fetus development. The most common gastroenterological pathologies include gastroesophageal reflux disease, gastric and duodenal disorders, acute and chronic pancreatitis, acalculous and calculous cholecystitis, hepatitis of autoimmune and other etiology, liver cirrhosis, intestinal inflammation. Possibilities of pharmacotherapy and its specific features in pregnant women are discussed including cases of exacerbation of chronic conditions.

Текст научной работы на тему «Возможности фармакотерапии при лечении гастроэнтерологических заболеваний в период беременности»

Обзоры и лекции

© ЦИММЕРМАН Я.С., МИХАЛЕВА Е.Н. 2015 УДК 618.3-06:616.3-085.24

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Циммерман Я.С.1, Михалева Е.Н.2

1ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера», 614990, г. Пермь; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. Ф.Х. Граля», г. Пермь

Для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.; тел. 8(342) 281-27-74

В статье изложены современные представления о тактике ведения и терапевтических возможностях в лечении основных гастроэнтерологических заболеваниях в период беременности. Указаны особенности течения ряда заболеваний пищеварительного тракта в период беременности и влияние обострения хронических болезней органов пищеварения на процесс вынашивания плода. Представлены наиболее распространенные болезни пищеварительной системы: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические панкреатиты, бескаменный и калькулезный холециститы, гепатиты различной этиологии, в том числе аутоиммунный, циррозы печени и воспалительные заболевания кишечника. Приведены возможности и особенности лекарственной терапии в период беременности при обострении основных гастроэнтерологических заболеваний.

Ключевые слова: беременность; заболевания пищеварительной системы; лекарственная терапия; тератогенный эффект; эмбриотоксический эффект.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 8—18.

POSSIBILITIES FOR PHARMACOTHERAPY OF GASTROENTEROLOGICAL DISEASES DURING PREGNANCY Tsimmerman Ya.S., Mikhaleva E.N.

E.A. Vagner Perm State Medical University, Perm; F.Kh. Oral' City Clinical Hospital No 2, Perm, Russia Correspondence to: Yakov S. Tsimmerman - MD, PhD, DSc, prof.

Modern views of the strategy for the treatment of the main gastroenterological diseases during pregnancy are considered. Peculiarities of the clinical course of digestive tract pathologies are discussed with reference to the influence of exacerbation of their chronic forms on fetus development. The most common gastroenterological pathologies include gastroesophageal reflux disease, gastric and duodenal disorders, acute and chronic pancreatitis, acalculous and calculous cholecystitis, hepatitis of autoimmune and other etiology, liver cirrhosis, intestinal inflammation. Possibilities of pharmacotherapy and its specific features in pregnant women are discussed including cases of exacerbation of chronic conditions.

Key words: pregnancy; digestive disorders; pharmacotherapy; teratogenic effect; embryotoxic effect.

Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 8—18. (in Russian)

В последние годы возможности фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний многократно возросли. Поэтому многие хронические заболевания, при которых еще недавно беременность была нежелательной или невозможной, сегодня успешно поддаются лечению и не являются препятствием к рождению ребенка. Кроме того, необходимо учитывать, что сегодня многие женщины предпочитают рожать после 30 лет, а с возрастом растет частота различных заболеваний и, следовательно, потребность в медикаментозном лечении. При этом наиболее частыми хроническими болезнями у беременных являются именно заболевания пищеварительной системы, на долю которых приходится до 10% всех случаев [1, 2].

При лечении женщин в период беременности и лактации необходимо учитывать также влияние медикаментов на плод. Лекарственные препараты занимают одно из ведущих мест среди факторов внешней среды,

способных вызвать нарушения в развитии эмбриона и плода [1, 2]. Особенно это стало очевидным после известной талидомидовой трагедии. Напомним кратко ее историю.

В 1959—1960 гг. в странах Западной Европы и в Австралии появились сообщения об участившихся случаях рождения детей с уродствами. Первоначально повышение частоты врожденных пороков развития пытались связать с вирусной инфекцией, ионизирующей радиацией, которые способны нарушить эмбриогенез, однако вскоре удалось установить, что появление уродств у детей обусловлено приемом беременными нового снотворного средства — препарата талидомида, который уже на ранних сроках беременности обусловливал развитие у плода своеобразных уродств верхних и нижних конечностей, которые по внешнему виду напоминали ласты тюленя. В связи с этим эту аномалию развития назвали фокоме-

лией (от греч. рhoke — тюлень, melos — часть тела, конечность). Фокомелия, как правило, сопровождалась аномалиями развития внутренних органов и систем организма. В течение короткого промежутка времени число таких детей в разных странах достигло нескольких тысяч.

Следует отметить, что сама по себе токсичность та-лидомида невелика. И на организм взрослого человека талидомид оказывает даже менее отчетливое побочное действие, чем другие широко распространенные снотворные средства (нембутал, веронал). В опытах на животных в период беременности талидомид не оказывал тератогенного действия, однако, несмотря на свою небольшую токсичность, талидомид обладал избирательной способностью нарушать процесс эмбриогенеза у человека. Поражал тот факт, что физические уродства у детей, связанные с приемом талидомида, могли передаваться по наследству. Описаны случаи, когда у дочерей женщин, принимавших талидомид, рождались дети с укороченными конечностями. Изложенные факты стали мощным стимулом для всестороннего изучения проблемы воздействия лекарственных препаратов на развитие плода [3].

В 2005 г. в Лондоне на Трафальгарской площади Марк Куинн установил памятник жертвам талидомида. В качестве модели выступала Эллисон Леппер, которая на момент создания памятника была беременна. К счастью, ее ребенок родился здоровым.

Следует заметить, что от талидомида не пострадали беременные в двух ведущих державах мира — СССР и США, хотя в обеих странах этот препарат уже проходил регистрацию. В этот период Федеральное управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) приняло решение разделить по безопасности все лекарственные средства, применяемые в период беременности, на 5 категорий: A, B, C, D, X [4—6].

Категория А — лекарства, которые принимаются большим количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

Категория В — лекарства, которые принимаются ограниченным количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. В исследованиях на животных не выявлено повышения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но доказательств их зависимости от применения препарата не выявлено.

Категория С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Есть основания предположить, что они могут оказывать обратимое отрицательное воздействие на плод или на новорожденного, однако не приводят к появлению врожденных пороков развития.

Категория D — лекарства, вызывающие аномалии развития или необратимые повреждения плода, или по-

дозреваемые в том, что они могут их вызвать. Следует соотносить риск их приема для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

Категория Х — лекарства с высоким риском появления врожденных пороков развития или стойких повреждений плода с доказанным тератогенным или эмбриотоксическим действием как у животных, так и у человека. Их применение во время беременности недопустимо.

По этическим соображениям контролируемые исследования у беременных практически не проводятся, поэтому их абсолютная безопасность не гарантирована [2, 7]. Во время беременности могут применяться только те лекарственные препараты, особенности метаболизма которых точно установлены. Они не оказывают повреждающего воздействия на эмбрионы приматов и хорошо зарекомендовали себя в клинической практике [5, 7].

При беременности в организме женщины происходят обратимые физиологические изменения, связанные с нейроэндокринными и обменными процессами. В биохимическом анализе крови определяются следующие изменения [8—10].

Содержание общего белка (норма 63—83 г/л) может незначительно уменьшаться (53—63 г/л), что не является патологией и связано с увеличением общего объема плазмы и уменьшением количества эритроцитов.

Уровень холестерина (норма 3,15—5,8 ммоль/л) может повышаться до 6,2 ммоль/л, что обусловлено увеличением образования эндогенного холестерина, необходимого для формирования сосудистого русла плаценты и плода.

Уровень глюкозы (норма 3,9—5,8 ммоль/л) может незначительно снижаться (до 3,5 ммоль/л) в связи с возрастанием ее потребления плодом.

Активность щелочной фосфатазы (норма до 150 Ед/л) при беременности может повышаться в 2—4 раза, поскольку плацента является ее дополнительным источником.

Уровень креатинина (норма 53—97 мкмоль/л) может снижаться до 35—70 мкмоль/л вследствие увеличения объема крови, почечного плазмотока и фильтрации.

Содержание аланинаминотрансферазы, аспартата-минотрансферазы (АСТ), амилазы, билирубина, мочевины, микроэлементов не изменяется.

Биохимический анализ крови необходимо выполнять дважды: при постановке беременных на учет и при 30-недельной беременности. При сроке беременности 24—28 нед рекомендуется дополнительное исследование уровня глюкозы в крови. В этот период отмечается повышенная потребность организма в инсулине, что может превысить функциональные возможности эндокринной ткани поджелудочной железы, вырабатывающей инсулин, с развитием гестационного сахарного диабета.

В общем анализе крови также происходят определенные изменения: повышается уровень гемоглобина, увеличиваются количество эритроцитов, объем плазмы крови и объем циркулирующей крови. Отме-

чается небольшой нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ повышается до 30 мм/ч. Наблюдаются изменения и в свертывающей системе крови: увеличивается содержание фибриногена, протромбина, факторов V, VI, VIII, X. Возрастает адгезивность тромбоцитов. Антикоагу-лянтный потенциал крови и фибринолитическая активность плазмы снижаются [11, 12].

Беременность оказывает влияние и на функциональное состояние пищеварительной системы. За счет снижения чувствительности хеморецепторов к серотонину и гистамину происходит снижение перистальтической активности кишечника. Под влиянием прогестерона снижается тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Растущая матка способствует повышению внутрибрюшного давления и дис-координации тонуса толстой кишки, а замедление кровотока в воротной и нижней полой венах и полнокровие геморроидальных вен обусловливают дисфункцию кишечника. Кроме того, увеличивается провоспалитель-ный потенциал мезенхимальных тканей, что приводит к обострению ранее существовавших воспалительных процессов [11, 13, 14].

Поводом для обращения беременных к врачу чаще всего являются следующие гастроэнтерологические заболевания: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); обострение хронического гастрита (ХГ) и язвенной болезни (ЯБ); хронический панкреатит (ХП); острый панкреатит (ОП); заболевания гепато-билиарной системы; воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Некоторые авторы рассматривают изжогу у беременных как неспецифический симптом, появляющийся на фоне беременности и обусловленный ею, который самостоятельно купируется после родоразрешения. На изжогу жалуется только 5% беременных. ГЭРБ занимает 2-е место среди всех болезней органов пищеварения и встречается, по данным разных авторов, в 21—80% случаев [15, 16]. Целью лечебных мероприятий при ГЭРБ является максимальное снижение агрессивного кислотно-пептического фактора. При незначительно выраженной изжоге для купирования клинической симптоматики достаточно изменения стиля жизни (lifestyle modification), режима питания, соблюдения диеты и нормализации стула (коррекция запора) [15—19].

При необходимости медикаментозного лечения назначают невсасывающиеся антациды (магний-, алюминий- или кальцийсодержащие): маалокс, фосфалюгель и др. Антациды быстро купируют изжогу, но их действие продолжается только 40—60 мин. В исследованиях на животных антациды доказали отсутствие тератогенного воздействия [20—23]. Более эффективны альгинаты (гевискон), которые получают из морских водорослей (Laminaria hyperborea). Они образуют плотные гели, создающие механический барьер-плот, препятствующий воздействию соляной кислоты и щелочи на слизистую оболочку пищевода [7, 13, 15, 22]. В глобальном масштабе запасы этих водорослей ограничены: они

сосредоточены главным образом у берегов Норвегии. Преимуществом альгинатов перед антацидами является полное отсутствие системного действия, механизм которого имеет физическую природу. Гевискон не влияет на консистенцию стула, а, как известно, до 15—30% антацидов, содержащих соли магния и алюминия, могут всасываться после реакции с соляной кислотой; при этом соли алюминия усиливают запор, а сульфат магния может привести к слабости родовой деятельности и появлению судорог. Кроме того, альгинаты оказывают более длительное (до 4—4,5 ч) действие. Гевискон форте не влияет на биодоступность других препаратов, не нарушает их всасывания, не взаимодействует с ними, не оказывает тератогенного влияния [7, 19, 22].

Во время беременности возможно назначение бло-каторов Н2-гистаминовых рецепторов — ранитидина и фамотидина (отнесены FDA к категории В) [5, 24]. Это часто назначаемая группа препаратов, всесторонне изученная и наиболее безопасная. Имеется достаточно клинических данных, свидетельствующих о безопасности ранитидина (по 150 мг 2 раза в сутки) [24].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — наиболее действенный класс препаратов при лечении кислото-зависимых заболеваний, однако их влияние на плод изучено недостаточно, поэтому их назначают только при подтвержденных и эндоскопически выраженных или осложненных формах ГЭРБ [25]. Омепразол отнесен FDA к категории С [5]. Пантопразол, рабепразол и эзомепразол включены FDA в категорию В [5], однако об их влиянии на беременных имеется мало данных и не исключается их токсическое влияние на плод. При выборе ИПП следует ориентироваться на более длительное клиническое использование препарата, когда имеется возможность ретроспективно оценить отсутствие тератогенного или эмбриотоксического действия [25, 26]. Кроме того, при выборе всегда следует предпочитать оригинальные препараты, так как они лучше изучены, в то время как дженерики могут отличаться по биоэквивалентности, клинической эффективности, содержанию вспомогательных веществ и наличию побочных эффектов [27]. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен лишь один ИПП, официально разрешенный к применению во время беременности и лактации, это лосек МАПС — оригинальный омепразол, созданный фирмой AstraZeneca (Швеция) более 25 лет назад [28]. Кроме того, он является одним из немногих препаратов, действие которого изучалось во время беременности. Установлено, что его использование в терапевтических дозах в любом триместре беременности не повышает риска возникновения пороков развития у плода [27—30]. Назначается препарат в дозе 20—40 мг /сут; курс 4—8 нед.

Прокинетики, используемые при лечении ГЭРБ, обусловливают существенное облегчение диспепсических симптомов, однако разрешен к применению в гестационный период только метоклопрамид, который отнесен FDA к категории В [5, 7]. Назначается препарат в дозе 10 мг 3 раза в сутки.

Хронический гастрит и язвенная болезнь. Обострение ХГи ЯБ не влияет на процесс вынашивания и рождения ребенка. Беременность даже «смягчает» течение ЯБ: у большей части женщин наблюдается ремиссия ЯБ [13], что связано со снижением кислотности и повышением образования слизи в период беременности, уменьшением моторно-эвакуаторной активности желудка, усилением кровотока и гиперпродукцией половых гормонов (эстрогены повышают интенсивность регенераторных процессов в тканях). Обострение ЯБ возможно в I или III триместре (на 36—38-й неделе) беременности. Часто обострению ХГ и ЯБ сопутствует развитие раннего токсикоза [17, 31]. Медикаментозная терапия проводится только при отсутствии эффекта от соблюдения режима питания, диеты, при неэффективности невсасывающихся антацидов или альгинатов или при развитии осложнений. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori противопоказана. Возможно назначение ранитидина или лосека МАПС в обычных терапевтических дозах. Кроме того, в период беременности может быть рекомендовано назначение гастропротектора сукральфата (вентер), который отнесен FDA к категории В [5]. Его действие оценивалось в рандомизированных плацебо-контролируемых ис-следованияхс участием беременных [32, 33]. Препарат принимают по 1 г 4 раза в сутки за 1 ч до еды в течение 10—14 дней. Препараты висмута (де-нол, бисмофальк) отнесены FDA к категории С [5], поскольку возможно токсическое влияние висмута на плод, поэтому прием этих препаратов при беременности не рекомендуется. М-холинолитики также отнесены FDA к категории С; кроме того, они уступают по силе действия Н2-блокаторам гистаминовых рецепторов и ИПП, поэтому при беременности не используются [5]. Миотропные спазмолитики но-шпа и папаверин, напротив, применяются в любые сроки беременности в общетерапевтических дозах [2]. Допускается использование дюспата-лина при положительном соотношении риска для плода и пользы для матери. Препарат избирательно снижает тонус гладкой мускулатуры органов пищеварения, не оказывая влияния на матку и сосуды [2, 31]. Кроме того, дюспаталин расслабляет сфинктер Одди, который регулирует поступление желчи и поджелудочного сока в двенадцатиперстную кишку. Поскольку у беременных сфинктер Одди часто спазмирован, возникает спастическая боль. Препарат принимают по 200 мг 2 раза в сутки — за 20 мин до завтрака и до ужина.

Хронический панкреатит. ХП не является противопоказанием для беременности и существенно не влияет на ее течение и исход. При отсутствии выраженных клинических признаков обострения ХП не нарушает фетоплацентарного гомеостаза [2, 32]. Вместе с тем беременность предрасполагает к обострению ХП, причем наиболее частой причиной обострения является соче-танная с ХП билиарная патология (сладж, холелитиаз) [33] . Как известно, во время беременности создаются условия как для клинической манифестации имеющегося калькулезного холецистита, так и для развития

холелитиаза в связи с часто наблюдающимся при беременности нарушением моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря (гипокинез, спазм сфинктера Одди), повышением вязкости желчи и концентрации холестерина, увеличением общего содержания желчных кислот. Это приводит к нарушению их энтерогепатической циркуляции и уменьшению соотношения хенодезокси-холевой и холевой кислот. У 30% женщин к началу III триместра беременности при ультразвуковом исследовании определяется наличие билиарного сладжа, а у 12% — камней [33]. Еще одной причиной обострения ХП во время беременности является гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, особенно при наличии ожирения и метаболического синдрома [33, 34]. Максимальное повышение уровня триглицеридов и липопротеинов в сыворотке крови отмечено в III триместре беременности, когда наблюдается учащение случаев обострения ХП [35]. Определенное значение в обострении ХП при беременности имеет гиперпаратиреоз, который в той или иной мере присутствует при нормально протекающей беременности и сопровождается увеличением содержания внутриклеточного кальция с образованием кальцинатов, обтурирующих панкреатические протоки. Способствовать обострению ХП может и прием таких лекарственных препаратов, как тиазидные диуретики, метронидазол, витаминно-минеральные комплексы, препараты кальция, железа, сульфасалазин, глюкокор-тикостероиды (ГКС) [33, 36] . Полагают, что появление симптомов диспепсии в первые 12 нед связано с самой беременностью, а после 12 нед является поводом для обследования на наличие ХП [37].

Острый панкреатит. Возникновение ОП при беременности сроком до 12 нед определяет необходимость ее прерывания, а при сроке более 36 нед — досрочного родоразрешения. При возникновении угрозы прерывания беременности на любом сроке сохранять ее в случае развития ОП нецелесообразно. При необходимости хирургического лечения осложнений ОП вначале производят кесарево сечение, причем, если оно выполняется при наличии перитонита, операция должна завершаться ампутацией матки. Перинатальная смертность плода в этом случае достигает 30—45% [38]. Лечение при ОП проводится в палате интенсив -ной терапии. Назначают голод на 2—3 дня, при необходимости — парентеральное питание с последующим строгим ограничением жиров и продуктов, богатых кальцием. Оправдано назначение октреотида (при стойком болевом синдроме и гиперферментемии) по 50— 100 мкг подкожно 3 раза в сутки в течение 3—5 дней. Со II триместра беременности возможно назначение контрикала (до 60 000 Ед/сут). ИПП назначают парентерально: лосек МАПС по 40 мг внутривенно в 100 мл физиологического раствора. После стабилизации процесса переходят на пероральный прием препарата по 20 мг 2 раза в сутки. Коррекция водно-электролитного баланса проводится из расчета 40 мл на 1 кг массы тела при соотношении коллоидов и кристаллоидов 1:4. Для предупреждения инфекционных осложнений

используют полусинтетические пенициллины или це-фалоспорины III—IV поколения. Борьбу с отеком поджелудочной железы проводят с помощью фуросемида или маннитола. Кроме того, назначают миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин, дюспаталин) и анальгетики (анальгин, кеторол, трамадол, промедол). Морфин при беременности строго противопоказан, так как вызывает угнетение дыхательного центра плода и формирует у него лекарственную зависимость.

При обострении ХП лечение проводится в стационарах терапевтического профиля [31, 33]. Назначают строгую диету с ограничением жиров, а также продуктов, богатых кальцием и растительной клетчаткой. Применяются ИПП (лосек МАПС по 20 мг 2 раза в сутки), антациды или альгинаты (гевискон). Миотропные спазмолитики и анальгетики назначают парентерально. Можно использовать 0,5% раствор новокаина (по 50 мл внутривенно капельно) в 5% растворе глюкозы (200 мл). При стихании обострения ХП спазмолитики заменяют на прокинетики (метоклопрамид). При клинически значимом дисбиозе тонкой кишки (синдром избыточного бактериалього роста) можно использовать рифаксимин или нифуроксазид в терапевтических дозах. Кроме того, рекомендуется полиферментная терапия (креон по 25 000 — 40 000 ЕД). Контроль выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы проводят путем определения концентрации эластазы-1 в кале.

Заболевания гепатобилиарной системы. Размер печени и селезенки при нормально протекающей беременности не изменяется. У 60% женщин в конце II — начале III триместра беременности могут появляться кожные печеночные знаки: пальмарная эритема, телеангиэктазии на груди, лице, шее, что обусловлено гиперэстрогенемией и повышением внутрибрюш-ного давления в связи с ростом беременной матки и повышением портального венозного давления. Эти кожные проявления исчезают в течение 1—2 мес после родов [39]. Гистологическое исследование печени во время беременности, как правило, не выявляет патологических изменений [40]. Во время беременности развивается умеренный холестаз, возникающий под влиянием эстрогенов и протекающий с увеличением содержания желчных кислот, холестерина, тригли-церидов, щелочной фосфатазы. Отмечается незначительное снижение концентрации общего белка и альбуминов. В то же время синтез других белков в печени увеличивается, что находит отражение в повышении уровня у-глобулинов, церулоплазмина, трансферрина, фибриногена и других факторов свертывания крови. Нормализация всех этих показателей происходит через 4—6 нед после родов [8—10].

Классификация патологических состояний печени у беременных [8—10, 39].

Поражения печени, обусловленные беременностью и проявляющиеся:

• рвотой беременных;

• внутрипеченочным холестазом беременных;

• острой жировой дистрофией печени беременных;

• поражением печени при преэкласпсии и эклампсии;

• HELP-синдромом.

2. Поражения печени, не обусловленные беременностью.

А. Острые заболевания, развивающиеся во время беременности:

• острый гепатит (вирусный, лекарственный, токсический);

• острый холестаз, обусловленный билиарной обструкцией;

• синдром Бадда — Киари.

Б. Хронические заболевания печени, предшествующие беременности:

• хронические гепатиты разной этиологии;

• цирроз печени (ЦП);

• тромбоз воротной вены;

• состояние после трансплантации печени.

Во время беременности течение ряда заболеваний печени и желчевыводящих путей приобретает некоторые особенности, что требует использования определенной лечебной тактики.

Течение хронического бескаменного холецистита не претерпевает особенных изменений и не вредит плоду, поэтому не является показанием для прерывания беременности; хронический бескаменный холецистит чаще обостряется в III триместре беременности.

При калькулезном холецистите беременность способствует как образованию и росту желчных камней, так и появлению клинических симптомов ранее скрыто протекавшего холелитиаза [33]. Обострения чаще происходят во II триместре беременности. При неэффективности консервативной терапии в течение недели показано оперативное лечение. На поздних сроках беременности холецистэктомии предшествует родораз-решение.

Острый вирусный гепатит А у беременных как по длительности инкубационного периода, так и по клиническому течению не отличается от вирусного гепатита А вне беременности. При этом инфицирования плода и новорожденного не происходит.

Острые вирусные гепатиты В и С протекают тяжелее и сопровождаются более длительным периодом желтухи, интоксикацией, печеночной энцефалопатией. Возможно заражение новорожденного, если на его коже есть ссадины или повреждения [8—10].

Наличие у женщины вирусов гепатита В и С не влияет на ее репродуктивную функцию, не повышает риска мертворождения и врожденных аномалий, однако риск инфицирования ребенка при наличии у матери маркера вирусного гепатита В достигает 80—90%. При отсутствии этого маркера в крови матери риск снижается до 2—15%. При этом не возникает оснований для выполнения кесарева сечения с целью снижения риска инфицирования ребенка. Во время родов рекомендуется избегать амниоцентеза, применения акушерских щипцов, а также длительного безводного периода.

Грудное вскармливание не является противопоказанием при условии целостности сосков [41—46].

Беременность способна усугубить течение ЦП, который в свою очередь неблагоприятно влияет на течение и исход беременности. Роды и послеродовый период у этих больных часто сопровождаются кровотечением. Беременность при ЦП противопоказана [47—49], однако при настойчивом желании она может быть сохранена, если заболевание не сопровождается признаками декомпенсации и выраженной портальной гипертензией, а варикозное расширение вен пищевода не превышает I степени. Следует иметь в виду, что во II триместре беременности варикозное расширение вен пищевода и портальная гипертензия могут нарастать вследствие увеличения объема крови.

Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) — аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) не включены в перечень медицинских показаний к искусственному прерыванию беременности, и этот вопрос должен решаться индивидуально [50]. Высокая активность АИЗП сопровождается гипогонадизмом, аменореей и бесплодием. Поэтому наступление беременности возможно лишь на ранних стадиях АИЗП и на фоне адекватно проводимой фармакотерапии [51, 52]. Беременность протекает в состоянии естественной им-муносупресии и может оказать иммуномодулирующее действие на течение всех аутоиммунных заболеваний. Благодаря этому обострений АИГ на фоне беременности чаще всего не бывает, а биохимические показатели даже улучшаются [53]. Нормальное завершение беременности при АИГ наблюдается у большинства (74%) женщин [51]. Реже возникает ухудшение состояния, нарастает активность процесса в печени с развитием печеночной недостаточности, гестоза, фетоплацентарной недостаточности, отслойки нормально расположенной плаценты, кровотечений. Вероятность обострения АИГ выше в первой половине беременности и послеродовом периоде. Патология плода в этих случаях проявляется в гипотрофии, признаках внутриутробной гипоксии и недоношенности [53—55]. По мере прогрессирования заболевания и формирования ЦП повышается частота самопроизвольного прерывания беременности и внутриутробной смерти плода. Перинатальная смертность может достигать 64,5% [47]. В то же время на ранних стадиях ПБЦ и ПСХ беременность чаще протекает без осложнений. Нарастание холестаза при ПБЦ или ПСХ на фоне беременности ассоциируется с риском невынашивания беременности и мертворождения [52, 56].

Болезнь Вильсона развивается в молодом возрасте и часто сопровождается бесплодием и самопроизвольными абортами [39]. Однако современная медьэлимини-рующая терапия препаратами D-пеницилламина (отнесены FDA к категории D) [5] и цинка приводит к восстановлению функции печени, а также репродуктивной функции. Отмена приема D-пеницилламина при наступлении беременности может привести к опасному для жизни матери обострению процесса, поэтому терапия

должна быть продолжена. Доза препарата может быть снижена в III триместре беременности, поскольку возрастает потребление меди плодом. Кроме того, возможен временный перевод на поддерживающую терапию препаратами цинка, которые менее опасны для плода, чем D-пеницилламин. Грудное вскармливание при лечении D-пеницилламином противопоказано [46, 56, 57].

При вирусных гепатитах противовирусная терапия (ПВТ) во время беременности не проводится. Препараты интерферона FDA отнесены к категории С, рибаве-рин — к категории Х [5]. В случае наступления беременности на фоне проводимой ПВТ нет необходимости в прерывании беременности, но ПВТ должна быть прекращена. Зачатие может быть рекомендовано не ранее чем через 6 мес после окончания лечения этими препаратами [46, 58, 59].

При выборе гепатопротекторов необходимо учитывать показатели биохимического анализа крови и клиническую ситуацию.

Эссенциальные фосфолипиды (ФЛ) восполняют дефицит ФЛ клеточной стенки, стабилизируют мембраны гепатоцитов, уменьшают процесс цитолиза. Кроме того, они оказывают антиоксидантное действие, участвуя в реакциях перекисного окисления липидов, но им присущи недостатки. Так, часто не удается приостановить воспалительный процесс путем назначения ФЛ извне, если не устранены патогенетические механизмы повреждения. Отсутствуют доказательства того, что экзогенные ФЛ растительного происхождения способны «встроиться» в мембрану животной клетки, отсутствуют достоверные данные, подтверждающие их эффективность при болезнях печени (степень доказательности D — мнение экспертов). Отмечена низкая биодоступность ФЛ, которые, поступая в лимфатическую систему или кровяное русло, накапливаются в других органах и тканях, не достигая печени.

В России эссенциальные ФЛ применяются часто, в то время как в Европе и США они не используются в клинической практике, поскольку проведенное в 2003 г. рандомизированное плацебо-контролируемое исследование не выявило положительного влияния эс-сенциальных ФЛ на функции печени по сравнению с плацебо. Напротив, было установлено, что при острых и хронических вирусных гепатитах эссенциальные ФЛ противопоказаны, так как они могут способствовать усилению холестаза и цитолиза [60]. В качестве лекарственных препаратов эссенциальные ФЛ зарегистрированы только в странах СНГ, а в Европе и США они используются лишь как пищевые добавки.

Хофитол — экстракт листьев артишока полевого является фитогепатопротектором, дает антиоксидантный, холеретический и диуретический эффекты, улучшает дезинтоксикационную функцию печени, способствует нормализации липидного обмена, уменьшает содержание мочевины в крови. К достоинствам препарата относятся эффективность при синдроме цитолиза, со-четанных заболеваниях печени и почек и токсикозах беременных (улучшается детоксикационная функция пе-

чени). Кроме того, у хофитола практически отсутствуют побочные эффекты. Отмечены следующие недостатки. Стимуляция метаболических процессов может привести к активации хронического гепатита и ЦП, поэтому применение фитогепатопротекторов нежелательно при выраженной активности процесса. Желчегонный эффект, присущий хофитолу, может усугубить проявления холестаза, поэтому препарат противопоказан при холе-литиазе, острых холециститах и гепатитах [61, 62].

Хофитол может применяться во время беременности и лактации под контролем врача по 2—3 таблетки внутрь 3 раза в сутки перед едой в течение 2—3 нед.

Адеметионин (гептрал) является природным анти-оксидантом и антидепрессантом. Препарат дает холе-ретический и холекинетический эффекты, нормализует моторику желчевыводящих путей. Он эффективен как при гепатоцеллюлярном, так и при каналикулярном хо-лестазе, протекающем на фоне вирусных, алкогольных, лекарственных, токсических поражений печени [61, 63—65]. Эффективен гептрал и при холестазе беременных (III триместр). К достоинствам гептрала относятся возможность парентерального введения; высокая биодоступность; антидепрессивный эффект; опосредованное антифибротическое действие. Имеются и недостатки. Так, известны лишь единичные рандомизированные исследования (степень доказательности С), причем большинство из них проводилось при алкогольных поражениях печени [60]. Отмечены низкая биодоступность лекарственной формы при приеме внутрь и неэффективность при ПБЦ и ПСХ.

Применение гептрала в высоких дозах в III триместре беременности не вызывает никаких нежелательных явлений. Применение препарата в I и II триместрах беременности и в период грудного вскармливания допустимо только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка. Препарат вводят медленно внутривенно капельно по 800 мг в 400 мл физиологического раствора; курс 10— 15 дней с переходом на прием внутрь по 400—800 мг 2 раза в сутки между приемами пищи в течение 4 нед.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является основным препаратом для терапии ПБЦ, ПСХ и других заболеваний печени, сопровождающихся синдромом холестаза, в том числе у беременных [61, 66—70]. УДХК — это гидрофильная липофобная нетоксичная третичная желчная кислота (ЖК). На фоне ее приема существенно снижается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных ЖК, что предупреждает их токсическое действие на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. УДХК имеет множество положительных свойств: оказывает цитопротективное (встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны), холеретическое (вытеснение из пула гидрофобных токсических ЖКс их выведением в кишечник), антихолестатическое (препятствует поступлению токсичных ЖК в печень благодаря конкурентному захвату их в подвздошной кишке), регенераторное (стимулирует митоз и регенерацию клеток печени), иммуномоду-

лирующее (уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов, подавляет аутоиммунные процессы), антитоксическое, гипохолестеринемическое (уменьшает насыщение желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь), противоопухолевое (предотвращает специфические для рака толстой кишки клеточные мутации, стимулирует апоптоз в слизистой оболочке толстой кишки) действие и влияет на печень и нервную систему (торможение апоптоза, ней-ропротекторное действие) [66].

Впервые УДХК была обнаружена в желчи бурых медведей в Китае в 1902 г. Медвежья желчь использовалась в лечебных целях в тибетской, китайской, корейской и старославянской медицине. Ее применяли при желтухе, дизентерии, болезнях печени, глаз, использовали для остановки кровотечений. В 1954 г. японский ученый ^ Kanasawa описал синтез УДХК из желчи, а в 1957 г. был создан первый препарат УДХК, содержащий желчь бурых медведей, — Урсо 100 (1 капсула содержала 100 мг УДХК). В России этот препарат был зарегистрирован, но в страну практически не поставлялся. В 1979 г. в Германии был синтезирован урсофальк, который считается референтным препаратом: все формы УДХК сравниваются по биоэквивалентности именно с ним [60, 71]. К достоинствам урсофалька относятся уменьшение цитолиза и холестаза, прямое антиапоптозное и иммуномодули-рующее действие. Это единственный эффективный препарат для лечения ПБЦ (доказательность А) и ПСХ (доказательность В). Урсофальк может применяться у детей с момента рождения в виде суспензии; используется при холестатических заболеваниях печени у беременных (во II—III триместре), практически лишен побочных эффектов. Эффективность урсо-фалька подтверждена обширной доказательной базой (степень доказательности А—В). Урсофальк является единственным гепатопротектором, рекомендованным FDA к применению у беременных (категория В) [5, 60]. К недостаткам препарата можно отнести преходящее послабление стула, что для беременных может оказаться даже полезным, и отсутствие лекарственной формы для парентерального введения, однако в соответствии с механизмом действия УДХК следует принимать именно внутрь. Во время беременности урсофальк назначают из расчета 10—15 мг/кг в сутки, разделенные на 2—3 приема (со II триместра), однако в тех случаях, когда попытка отмены урсофалька ухудшает течение заболевания, препарат должен применяться на протяжении беременности. Именно на ранних сроках беременности нервная система плода особенно чувствительна к воздействию токсичных веществ. При нарастании холестаза во время беременности токсический эффект дают прежде всего гидрофобные ЖК и билирубин, уровень которых повышается именно при прекращении приема УДХК.

При лечении АИЗП в период беременности используют базисные препараты: УДХК, ГКС, а также

(по строгим показаниям) цитостатики [51]. К немедикаментозным методам лечения относятся исключение лекарств с гепатотоксическим действием; минимизирование физических нагрузок, переутомлений; исключение психотравмирующих ситуаций; отказ от физиотерапевтических процедур; диетические ограничения с исключением алкоголя, жирных сортов мяса, рыбы, птицы, грибов, консервов, копченостей, шоколада. Благоприятные условия для функционирования печени создает постельный режим.

При ПБЦ и ПСХ для лечения применяют урсофальк в дозе 15 мг/кг в сутки, разделенные на 2—3 приема; энтеросорбенты; препараты кальция в сочетании с витамином Д3; при наличии инфекционных осложнений назначают дезинтоксикационную терапию и антибактериальные средства (пенициллины, цефалоспорины).

При АИГ в период беременности абсолютными показаниями для назначения ГКС, по мнению AASLD (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) [72], являются уровень АСТ более 10 норм; уровень АСТ более 5 норм в сочетании с уровнем у-глобулина более 2 норм; мостовидный или мульти-ацинарный некроз. Относительными показаниями к назначению ГКС являются боль в суставах, желтуха, повышенная усталость.

ГКС отнесены FDA к категории С [5]. Для применения в период беременности используют низкие и средние дозы (доза преднизолона 20— 30 мг/сут). При назначении более высоких доз, особенно в I триместре беременности, существует риск гипотрофии плода, замедления его роста, незаращения твердого неба и верхней губы. Критериями эффективности лечения является уровень сывороточных аминотрансфераз и глобулинов. Нужно отметить, что биохимическая ремиссия предшествует гистологической на 3—6 мес, поэтому после нормализации биохимических показателей крови лечение следует продолжать еще в течение 6—12 мес, после чего дозу ГКС постепенно снижают в течение 6 нед. Использование ГКС в период лактации также относительно безопасно. Применение будесони-да при беременности не описано.

Азатиоприн и 6-мераптопурин ( отнесен FDA к категории D) при беременности используют по строгим показаниям [5]. Назначают их с крайней осторожностью и только при наличии высокой активности аутоиммунного процесса, не контролируемого приемом ГКС. При наступлении беременности цитостатики по возможности отменяют и заменяют ГКС. Если отмена азатиоприна или 6-меркаптопурина обусловливает повышение риска ухудшения течения заболевания, то их прием следует продолжить [51].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При лечении перекрестного синдрома (overlap syndrome) АИГ/ПБЦ (ПСХ) назначают преднизолон в дозе 20—30 мг в сутки на протяжении 3—6 мес и урсо-фальк по 15 мг/кг в сутки пожизненно.

Воспалительные заболевания кишечника. ВЗК, как и другие аутоиммунные заболевания, при беременности чаще всего протекают благоприятно. Способность

к зачатию у пациенток с неактивными ВЗК не отличается от таковой в общей популяции. При высокой активности болезни Крона и язвенного колита наблюдается вторичная аменорея, развиваются осложнения (свищи, абсцессы, спаечный процесс в малом тазу), препятствующие наступлению беременности. Женщины, страдающие ВЗК, составляют группу риска по невынашиванию беременности и гипотрофии плода, однако на детей, родившихся в срок, ВЗК влияния не оказывают [73, 74]. Отрицательное влияние ВЗК на течение беременности проявляется только в том случае, если беременность наступает и протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике. Характер течения ВЗК во время беременности зависит от степени активности воспалительного процесса на момент зачатия. Рецидивы чаще возникают в I триместре беременности, после абортов и родов, что объясняется колебаниями уровня кортизола. Прерывание беременности при обострении ВЗК нецелесообразно, поскольку может вызвать дальнейшее ухудшение процесса. Поддерживающая терапия ВЗК при наступлении беременности должна быть продолжена, так как повышение активности воспалительного процесса в кишечнике более опасно для плода, чем возможное воздействие лекарственных препаратов. Неадекватная терапия обострения заболевания или недостаточные дозы лекарств более вредны для плода и матери, чем продолжение активной фармакотерапии.

Основная концепция медикаментозного лечения беременных с ВЗК: «как можно меньше лекарственных препаратов при сохранении контроля над заболеванием» [73, 75, 76].

Сульфасалазин ( отнесен ББЛ к категории В) [5] проникает через плацентарный барьер, угнетает транспорт и метаболизм фолиевой кислоты. Препарат вытесняет билирубин из его связи с белком, что повышает риск возникновения ядерной желтухи плода, однако установлено, что концентрация билирубина в пуповин-ной крови настолько незначительна, что риск развития желтухи ничтожен. Кроме того, многочисленные клинические наблюдения не выявили побочных эффектов при применении сульфасалазина у беременных. Назначают его в обычных терапевтических дозах вместе с фолиевой кислотой [73].

5-Аминосалициловая кислота (салофальк) отнесена ББЛ к категории В [5] , назначение ее в период беременности относительно безопасно при дозе 2—3 г/сут. Многообразие лекарственных форм 5-аминосалици-ловой кислоты позволяет подобрать максимальную концентрацию в зоне поражения и уменьшить системную лекарственную нагрузку [77]. Кроме того, рН-независимый механизм высвобождения активного вещества из гранул, его равномерное распределение по толстой кишке и терапевтическая доза, не превышающая 3 г/сут, дают салофальку в гранулах преимущество при назначении в период беременности.

ГКС при ВЗК назначают в более высоких дозах (1— 2 мг/кг), чем при АИЗП, поэтому повышается риск возникновения побочных эффектов (незаращение твер-

дого нёба и верхней губы, гипотрофия плода) [73, 74].

Метронидазол (отнесен FDA к категории В) [5, 74] эффективен при лечении активных форм болезни Крона и безопасен при назначении в низких дозах коротким курсом во II и III триместрах беременности. При назначении в I триместре или при длительном применении в более высоких дозах повышается риск развития расщелины неба и верхней губы у плода.

Инфликсимаб (ремикейд) отнесен FDA к категории В [5, 73, 75]. Достоверных данных об отрицательном влиянии ремикейда на течение беременности нет, однако, учитывая, что концентрация инфликсимаба в крови новорожденного превышает его концентрацию в крови матери, существует потенциальный риск им-муносупрессии у новорожденного, следствием чего может стать развитие инфекционных заболеваний. Для минимизации побочных эффектов рекомендуется прекращение инфузии препарата в начале III триместра беременности.

При планировании беременности у пациенток с ВЗК необходимо учитывать, что оптимальное время для зачатия — период стойкой ремиссии. До зачатия необходимо проводить определение и коррекцию дефицита витамина В12, железа, фолиевой кислоты. При наступлении беременности нужно продолжать поддерживающую терапию салофальком в гранулах в дозе 1,5—2 г/сут. Иммуносупрессоры следует отменить за 3 мес до предполагаемой беременности.

Выбор метода родоразрешения определяется акушерской ситуацией с учетом риска повреждения в родах тазового дна и анального сфинктера. Пациенткам с наличием перианальных и ректальных поражений показано кесарево сечение. Эпизиотомия производится по строгим показаниям, так как повышает риск возникновения перианальных осложнений.

Врач, назначающий фармакотерапию беременной, несет персональную ответственность за здоровье как матери, так и еще не рожденного ребенка. Для минимизации риска отрицательного влияния лекарственных препаратов на развивающийся плод рекомендуется назначать во время беременности только оригинальные препараты, поскольку именно они, как правило, дают меньше побочных эффектов. Кроме того, использовать следует только те препараты, которые абсолютно необходимы!

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурков С.Г. Заболевания органов пищеварения у беременных. М.: КРОН-ПРЕСС; 1996.

2. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод. М.: Медицина; 1978.

3. Lewis J.H., Weingold A.B. The committee on FDA-related matters for the American College of Gastroenterology. The use of gastrointestinal drugs during pregnancy and lactation. Am. J. Gastroenterol. 1985; 80 (11): 912—23.

4. Еремина Е.Ю. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. Гастроэнтерология. СПб. 2011; 4: 2—6.

5. Манадеван Ю., Кейн С. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология (русское издание). 2008; 1(6): 426—31.

6. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47 (3): 1067—76.

7. Joshi D., James A., Quagilia А. et al. Liver disease in pregnancy. Lancet. 2010; 375: 594—605.

8. Игнатова Т.М. Заболевания печени у беременных. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009; 2: 88—93.

9. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беременности и лактации: Справочное руководство. СПб.: БХВ — Санкт-Петербург; 1998.

10. Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айла-мазяна, В.А. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.

11. Куликов А.В. Острые нарушения гемостаза в акушерстве (кровотечения и тромбозы): Практическое руководство. Екатеринбург; 2007.

12. Бурков С.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у женщин в период беременности. Гинекология. 2001; 6 (5): 12—5.

13. Бурков С.Г. Заболевания органов пищеварения у беременных. М.: КРОН-ПРЕСС; 1990: 41—61.

14. Dean B.B., Crawley J.A., Schmitt C.M., Wong J., Ofman J.J. The burden of illness of gastro-oesophageal reflux disease: impact on work productivity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 1309—17.

15. Salvatore S., Vandenplas Y. Gastro-oesophageal reflux disease and motility disorders. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 163—79.

16. Ушкалова Е.А. Лечение гастроэзофагеального рефлюкса у беременных женщин. Гинекология. 2001; 3 (3): 89—90.

17. Циммерман Я.С., Вологжанина Л.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиника, диагностика и лечение. Клиническая медицина. 2005; 9: 16—24.

18. Richter J.E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomizet controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 656—65.

19. Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet. 2000; 356 (18): 1735—6.

20. Richter J.E. gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol. Clin. 2003; 32: 1—5.

21. Клиническая фармакология / Под ред. Х.П. Кьюмерле, К.М. Брендел. М.: Медицина, 1987; т. 2.

22. Ching C., Lam S. Antacids: indications and liminations. Drugs. 1994; 47: 305—17.

23. Magee L.A., Inocencion G., Kambojt R. et al. Safety of first trimester exposure to histamine H2 blockers: A prospective cohort study. Dig. Dis. Sci. 1996; 41: 1145—9.

24. Ruigomez A., Rodrigues L.A.G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes. Am. J. Epidemiol. 1999; 150: 276—481.

25. Brunner G., Meyer H., Athman C. Omeprazole for peptic ulcer disease in pregnancy. Digestion. 1998; 59: 651—4.

26. Nikfar S., Abdollahi M., Moretti M.E. et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations. A meta-analysis. Dig.. Dis. Sci. 2002; 47(7): 1536—29.

27. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 2114—23.

28. Kallen B.A. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998; 105: 877—81.

29. Kallen B.A. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. 2001; 96 (1): 63—8.

30. Diav Citrin O., Arnon J., Shechtman S. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy: А multicenter prospective controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21 (3): 269—75.

31. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. Саранск; 2009.

32. Scott L.D. Gastrointestinal disease in pregnancy. In: Creasy W.J., Resnik R., eds. Material-Fetal Medicine, Principles and Practice. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 2004.

33. Еремина Е.Ю. Панкреатит у беременных. Практическая медицина. Гастроэнтерология. Лекции для врачей общей практики. 2012; 3 (12):

34. Abu Musa A.A., Usta I.M., Rechdan J.B., Nassar A.H. Recurrent hypertriglyceridemia-induced pancreatitis in pregnancy: a management dilemma. Pancreas. 2006; 32: 227—8.

35. Yadav D., Pitchumoni C.S. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2003; 36: 54—62.

36. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.

37. Hernandez A., Petrov M.S., Brooks D.C. et al. Acute pancreatitis and pregnancy: a 10 year single center experience. J. Gastrointest. Surg. 2007; 11: 1623—7.

38. Словоходов Е.К. Острый панкреатит при беременности. Новый хирургический архив. 2002; 5 (1):

39. Игнатова Т.М. Заболевания печени у беременных: Пособие для врачей. М.; 2012.

40. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство: Пер. с англ. М.; 1999.

41. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени у беременных (литературный обзор). Терапевтический архив. 2002; 7 (10): 55—9.

42. Pembrey L., Newel M.-L., Tovo P.-A. The EPHN Collaborators. The management of HCV infected pregnant woman and their children. J. Hepatol. 2005; 43: 515—25.

43. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С и беременность. Клиническая гепатология. 2008; 4 (1): 3—9.

44. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. Clin. Liver Dis. 2007; 11: 945—63.

45. Jonas M.M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Intern. 2009; 29 (Suppl. 1): 133—9.

46. Lee N.M., Rady C.W. Liver disease in pregnancy. World J. Gastroenterol. 2009; 15 (8): 897—906.

47. Poupon R., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R.E. Pregnancy in woman with ursodeoxycholic acid-treated primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2005; 42: 418—9.

48. Sternlieb I., Wilson S. Disease and pregnancy.Hepatology. 2000; 31: 531—2.

49. Приказ Минздравсоцразвития России № 736 от 03.12.2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности». М.; 2007.

50. Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность. Практическая медицина. Акушерство и гинекология. Лекции для врачей общей практики. 2011; 6 (11):

51. Лейшнер У Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.; 2005.

52. Циммерман Я.С. Аутоиммунный гепатит: патогенез, диагностика, лечение. Клиническая медицина. 2010; 3: 12—5.

53. Schramm C., Herkel J., Beuers U. et al. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 556—60.

54. Heneghan M.A., Noris S.M., O'Grady J.G. et al. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis. Gut. 2001; 48: 97— 102.

55. Solomon L., Abrams G., Dinner M., Berman L. Neonatal abnormalities associated with D-penicillamine treatment during pregnancy. N. Engl. J. Med 1977; 296: 54—5.

56. Brewer G.J., Johnson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. Hepatology. 2000; 31: 364—70.

57. Mahadevan U., Kane S. American gastroenterological association Institute Technical Review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology. 2006; 131: 283—311.

58. Pergam S.A., Wang C.C., Gardella C.M., Sandison T.G., Phipps W.T. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199: 38. el—9.

59. Browej N.H. Hepatitis B therapy in pregnancy. Curr. Hepat. Rep. 2010; 9: 197—204.

60. Yogeswaran K., Fung S.K. Chronic hepatitis B in pregnancy: unigue challenges and opportunities. Korean J. Hepatol. 2011; 17: 1—8.

61. Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: Учебное пособие для врачей. М.; 2012.

62. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г. Гепатопротекторы: от теории к практике. М.; 2012.

63. Сравнительная характеристика современных гепатопротекто-ров. Доктор. 2001; 2: 43—7.

64. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение адеметионином. Клиническая фармакология и терапия. 2006; 2: 67—70.

65. Яковенко Э.П. Гептрал в лечении внутрипеченочного холеста-за. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2002; 1: 84—8.

66. Jover R., Pondosa X., Fabra R. et al. S-Adenosyl-L-Methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes. Drug Invest. 1992; 4(Suppl. 4): 46—53.

67. Khare S., Cerda S., Wali R.K. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits Ras mutations, wild-tipe Ras activation, and cyclooxygenase-2 expression in colon cancer. Cancer Res. 2003; 63(13): 3517—23.

68. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федоськина Е.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных гепатитом С.

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 6: 17—21.

69. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести; 2001.

70. Kano M., Shoda J., Irimura T. et al. Effects of long-term ursodeoxy-cholate administration on expression levels of secretory low-molecular-weight phospholipase A2 and mucin genes gallblabladder and biliary composition in patients with multiple cholesterol stones. Hepatology. 1998; 28: 302—13.

71. Silva R. Bilirubin-induced apoptosis in astrocytes is ursodeoxycholic acid. Hepatology. 1998; 28(4): 329A.

72. Ursofalk: Primary Biliary Cirrhosis, Dyspeptic Complains, Cholesterol Gsllstones. Freiburg: Dr. Falk Pharma GmbH; 2005.

73. Strassburg C.P., Manns M.P. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin. Liver Dis. 2009; 29 (3): 273—85.

74. Методы диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника у женщин репродуктивного возраста: Практическое руководство для врачей / Под ред. Г.А. Григорьевой. М.; 2012.

75. Dignass A. Crohn's disease, ulcerative colititis and pregnancy. In: Materials of Falk Symposium. Freiburg; 2002: 51.

76. Norgard B., Fonager K., Sorensen H.T., Olsen J. Birth outcomes of woman with ulcerative colititis: a nationwide Danish cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3165—70.

77. Beniada A., Benoist G., Maurel M. Inflammatory bowie disease and pregnancy: report of 76 cases and review of the literature. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2005; 34: 581—8.

78. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., Третьякова Ю.И. Язвенный колит и болезнь Крона. Клиническая медицина. 2013; 11: 27—33; 12: 9—16.

REFERENCES

1. Burkov S.G. Gastrointestinal Diseases in Pregnant Women. Moscow: CROWN PRESS; 1996. (in Russian)

2. Kiryushchenkov A.P. Influence of Harmful Factors on Fetus. Moscow: Meditsina; 1978. (in Russian)

3. Lewis J.H., Weingold A.B. The committee on FDA-related matters for the American College of Gastroenterology. The use of gastrointestinal drugs during pregnancy and lactation. Am. J. Gastroenterol. 1985; 80 (11): 912—23.

4. Eremina E.Yu. Diseases of gastrointestinal tract in pregnant women. Gastroenterologiya (SPb.). 2011; 4: 2—6. (in Russian)

5. Manadevan Yu., Keyn S. Recommendations of Institute of the American association of gastroenterology about drug treatment of the diseases of a digestivetract in pregnant women. Klinicheskaya gastroenterologiya i gepatologiya (russkoe izdanie). 2008; 1(6): 426-31. (in Russian)

6. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47 (3): 1067—76.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Joshi D., James A., Quagilia А. et al. Liver disease in pregnancy. Lancet. 2010; 375: 594—605.

8. Ignatova T.M. Liver diseases in pregnant women. Meditsinskiy vest-nik Severnogo Kavkaza. 2009; 2: 88—93. (in Russian)

9. Karpov O.I., Zaytsev A.A. Risk of Drugs Management atPregnancy and Lactation: Reference Guide. St. Petersburg: Bkh — St. Petersburg; 1998. (in Russian)

10. Obstetrics: National Management / Eds E.K. Aylamazyan, V.A. Ku-lakov, V.E. Radzinskiy, G.M. Savel'yeva. Moscow: GEOTAR-Me-dia; 2007. (in Russian)

11. Kulikov A.V. Acute Disorders of Hemostasis in Obstetrics (Bleedings and Thromboses): Practical Guidance. Yekaterinburg; 2007. (in Russian)

12. Burkov S.G. Gastroezofageal reflux disease in women during pregnancy. Ginekologiya. 2001; 6(5): 12—5. (in Russian)

13. Burkov S.G. Diseases of the Digestive System in Pregnant. Moscow: CROWN PRESS; 1990: 41—61. (in Russian)

14. Dean B.B., Crawley J.A., Schmitt C.M., Wong J., Ofman J.J. The burden of illness of gastro-oesophageal reflux disease: impact on work productivity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 1309—17.

15. Salvatore S., Vandenplas Y. Gastro-oesophageal reflux disease and motility disorders. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 163—79.

16. Ushkalova E.A. Treatment of a gastroezofageal reflux disease in pregnant women. Ginekologiya. 2001; 3(3): 89—90. (in Russian)

17. Tsimmerman Ya. S., Vologzanina L.G. Gastroezofageal reflux disease: pathogenesis, clinical, diagnostics and treatment. Klinicheskaya meditsina. 2005; 9: 16—24. (in Russian)

18. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomizet controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 656—65.

19. Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet. 2000; 356 (18): 1735—6.

20. Richter J.E. gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol. Clin. 2003; 32: 1—5.

21. Clinical Pharmacology / Eds H.P. Kyyumerle, K.M. Brendel. Moscow: Meditsina; 1987; vol. 2. (in Russian)

22. Ching C., Lam S. Antacids: indications and liminations. Drugs. 1994; 47: 305—17.

23. Magee L.A., Inocencion G., Kambojt R. et al. Safety of first trimester exposure to histamine H2 blockers: A prospective cohort study. Dig. Dis. Sci. 1996; 41: 1145—9.

24. Ruigomez A., Rodrigues L.A.G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimeti-dine, omeprazole and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes. Am. J. Epidemiol. 1999; 150: 276—481.

25. Brunner G., Meyer H., Athman C. Omeprazole for peptic ulcer disease in pregnancy. Digestion. 1998; 59: 651—4.

26. Nikfar S., Abdollahi M., Moretti M.E. et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations. A metaanalysis. Dig. Dis. Sci. 2002; 47(7): 1536—29.

27. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 2114—23.

28. Kallen B.A. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998; 105: 877—81.

29. Kallen B.A. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 96 (1): 63—8.

30. Diav Citrin O., Arnon J., Shechtman S. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy: A multicenter prospective controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21 (3): 269—75.

31. Eremina E.Yu., Masharova A.A. Diseases of Gastrointestinal Tract in Pregnant Women. Saransk; 2009. (in Russian)

32. Scott L.D. Gastrointestinal disease in Pregnancy. In: Creasy W.J., Resnik R., eds. Material-Fetal Medicine, Principles and Practice. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 2004.

33. Eremina E.Yu. Pankreatitis in pregnant women. Practical medicine. Gastroenterology. Lectures for general practitioners. 2012; 3(12): . (in Russian)

34. Abu Musa A.A., Usta I.M., Rechdan J.B., Nassar A.H. Recurrent hypertriglyceridemia-induced pancreatitis in pregnancy: a management dilemma. Pancreas. 2006; 32: 227—8.

35. Yadav D., Pitchumoni C.S. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2003; 36: 54—62.

36. Clinical Recommendations: Gastroenterology / Ed. V.T. Ivashkin. Moscow: GEOTAR-Media; 2006. (in Russian)

37. Hernandez A., Petrov M.S., Brooks D.C. et al. Acute pancreatitis and pregnancy: a 10 year single center experience. J. Gastrointest. Surg. 2007; 11: 1623-7.

38. Slovokhodov E.K. Acute pancreatitis in pregnancy. Novyy khirur-gicheskiy arkhiv. 2002; 5(1): . (in Russian)

39. Ignatova T.M. Liver Diseases in Pregnant Women: A Grant for Doctors. Moscow; 2012. (in Russian)

40. Sherlock Sh., Duly Dxhy. Diseases of Liver and Bilious Tracts: Practical Guidance: Transl. from Engl. Moscow; 1999. (in Russian)

41. Ignatova T.M. Chronic diseases of a liver in pregnant women (the literary review). Terapevticheskiy arkhiv. 2002; 7(10): 55-9. (in Russian)

42. Pembrey L., Newel M.-L., Tovo P.-A. The EPHN Collaborators. The management of HCV infected pregnant woman and their children. J. Hepatol. 2005; 43: 515—25.

43. Ignatova T.M. Chronic hepatitis C and pregnancy. Klinicheskaya ge-patologiya. 2008; 4(1): 3—9. (in Russian)

44. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. Clin. Liver Dis. 2007; 11: 945—63.

45. Jonas M.M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Intern. 2009; 29 (Suppl. 1): 133—9.

46. Lee N.M., Rady C.W. Liver disease in pregnancy. World J. Gastroenterol. 2009; 15 (8): 897—906.

47. Poupon R., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R.E. Pregnancy in woman with ursodeoxycholic acid-treated primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2005; 42: 418—9.

48. Sternlieb I., Wilson S. Disease and pregnancy. Hepatology. 2000; 31: 531—2.

49. The Order of the Ministry of Health and Social Development of Russian Federation No. 736 of 03.12.2007. "Approval the List of Medical Indications for Artificial Interruption of Pregnancy. Moscow; 2007. (in Russian)

50. Eremina E.Yu. Hepar autoimmune diseases and pregnancy. Practice medicine. Obstetrics and gynecology. Lectures for general practitioners. 2011; 6(11): . (in Russian)

51. Leyshner U. Hepar Autoimmune Diseases and a Cross Syndrome. Moscow; 2005. (in Russian)

52. Tsimmerman Ya.S. Autoimmune hepatitis: pathogenesis, diagnostics, treatment. Klinicheskaya meditsina. 2010; 3: 12-5. (in Russian)

53. Schramm C., Herkel J., Beuers U. et al. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 556—60.

54. Heneghan M.A., Noris S.M., O'Grady J.G. et al. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis. Gut. 2001; 48: 97—102.

55. Solomon L., Abrams G., Dinner M., Berman L. Neonatal abnormalities associated with D-penicillamine treatment during pregnancy. N. Engl. J. Med. 1977; 296: 54—5.

56. Brewer G.J., Johnson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. Hepatology. 2000; 31: 364—70.

57. Mahadevan U., Kane S. American gastroenterological association Institute Technical Review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology. 2006; 131: 283—311.

58. Pergam S.A., Wang C.C., Gardella C.M., Sandison T.G., Phipps W.T. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199: 38. el—9.

59. Browej N.H. Hepatitis B therapy in pregnancy. Curr. Hepat. Rep. 2010; 9: 197—204.

60. Yogeswaran K., Fung S.K. Chronic hepatitis B in pregnancy: unigue challenges and opportunities. Korean J. Hepatol. 2011; 17: 1—8.

61. Kycheryavyy Yu.A., Morozov S.V. Hepatoprotectors: Rational Aspects of Application: Manual for Doctors. Moscow; 2012. (in Russian)

62. Gubergrits N.B., Lukashevich G.M., Fomenko P.G. Hepatoprotek-tors: from the Theory to Practice. Moscow; 2012. (in Russian)

63. Comparative characteristic of modern hepatoprotektors. Doktor. 2001; 2: 43-7. (in Russian)

64. Podymova S.D. Interahepatic cholestasis: pathogenesis and ademe-tionin treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2006; 2: 67—70. (in Russian)

65. Yakovenko E.P. Geptral in treatment of an intra hepatic cholestas. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2002; 1: 84-8. (in Russian)

66. Jover R., Pondosa X., Fabra R. et al. S-Adenosyl-L-Methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes. Drug Invest. 1992; 4(Suppl. 4): 46—53.

67. Khare S., Cerda S., Wali R.K. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits Ras mutations, wild-tipe Ras activation, and cyclooxygenase-2 expression in colon cancer. Cancer Res. 2003; 63(13): 3517—23.

68. Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Fedoskina E.A. Ursodezoksikholevy acid in treatment of patients with hepatitis C. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2009; 6: 17—21. (in Russian)

69. Ivashkin V.T., Buyeverov A.O. Autoimmune Diseases of a Liver in Practice of the Clinical Physician. Moscow: M-News; 2001. (in Russian)

70. Kano M., Shoda J., Irimura T. et al. Effects of long-term ursode-oxycholate administration on expression levels of secretory low-molecular-weight phospholipase A2 and mucin genes gallblabladder and biliary composition in patients with multiple cholesterol stones. Hepatology. 1998; 28: 302—13.

71. Silva R. Bilirubin-induced apoptosis in astrocytes is ursodeoxycholic acid. Hepatology. 1998; 28(4): 329A.

72. Ursofalk: Primary Biliary Cirrhosis, Dyspeptic Complains, Cholesterol Gsllstones. Freiburg: Dr. Falk Pharma GmbH; 2005.

73. Strassburg C.P., Manns M.P. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin. Liver Dis. 2009; 29 (3): 273—85.

74. Methods of Diagnostics and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases in Reproductive Age Women: Practical Guidance for Doctors / Ed. G.A. Grigor'eva. Moscow; 2012. (in Russian)

75. Dignass A. Crohn's disease, ulcerative colititis and pregnancy. In: Materials of Falk Symposium. Freiburg; 2002: 51.

76. Norgard B., Fonager K., Sorensen H.T., Olsen J. Birth outcomes of woman with ulcerative colititis: a nationwide Danish cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3165—70.

77. Beniada A., Benoist G., Maurel M. Inflammatory bowie disease and pregnancy: report of 76 cases and review of the literature. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2005; 34: 581—8.

78. Tsimmerman Ya.S., Tsimmerman I.Ya., Tret'yakova Yu.I. Ulcerative colitis and Crone disease. Klinicheskaya meditsina. 2013; 11: 27— 33; 12: 9—16. (in Russian)

Поступила (received) 20.12.14

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.