CC BY
55
УДК 616.441-006:616-07.8 DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142692
Воскобойник Л.Г.
Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Возможности дооперационных и интраоперационных методов диагностики узловой патологии щитовидной железы
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):528-538. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142692
Резюме. При узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ) важно своевременно определить характер патологического процесса, поскольку от этого зависит алгоритм лечения пациента. Основным и эффективным методом дооперационной диагностики является тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ). Однако на данном этапе не всегда удается получить информативные результаты, а также избежать ненужных операций или четко выявить/исключить злокачественный процесс. Снизить долю неинформативных результатов в ряде случаев помогает стержневая биопсия иглой, которую предлагают выполнять в качестве альтернативы повторной ТАПБ. Еще один подход, который достаточно широко применяется для улучшения дооперационной диагностики узловой патологии ЩЖ, — дополнительные исследования с использованием специфических молекулярных маркеров и тестов. Для идентификации доброкачественных образований ЩЖ чаще всего применяют классификатор экспрессии генов, а для выявления злокачественного процесса — тест на наличие мутаций и генетических перестроек. Поскольку даже такой комплексный подход не всегда позволяет разграничить доброкачественные и злокачественные опухоли, актуальными остаются интраоперационные экпресс-гистологические исследования (ЭГИ). При этом параллельное выполнение ЭГИ и интраоперационной цитологии повышает эффективность интраоперационной диагностики. Таким образом, спектр представленных методов широкий, поэтому в данном обзоре были рассмотрены особенности каждого подхода, включая эффективность, возможности и ограничения, а также показано, в каких, ситуациях целесообразно проводить те или иные исследования или их комплекс. Ключевые слова: узловая патология щитовидной железы; тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия; стержневая пункционная биопсия; молекулярные тесты; экспресс-гистологические исследования; интраоперационная цитология; обзор
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Введение
При узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ) очень важно своевременно определить характер патологического процесса, поскольку от этого зависит алгоритм лечения пациента (регулярное наблюдение, терапевтическое лечение или хирургические подходы с адекватным выбором объема оперативного вмешательства). Соответственно, главная цель дооперационной и интраоперацион-ной диагностики — выявить злокачественные новообразования для радикального их удаления, с одной стороны, и избежать операции или ее радикализации — с другой.
В настоящее время основным, эффективным и, можно сказать, обязательным методом доопера-ционной диагностики узловых образований ЩЖ является тонкоигольная аспирационная пункцион-ная биопсия (ТАПБ), выполняемая под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) [1, 2]. Вместе с тем четко выявить злокачественный процесс или его отсутствие на данном этапе удается не всегда. Следовательно, остаются нерешенными и вопросы о выборе тактики лечения. Поэтому во многих специализированных клинических центрах проводят параллельно с цитологическим анализом аспира-ционного материала молекулярные исследования с
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Воскобойник Лариса Григорьевна, доктор биологических наук, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», ул. Вышгородская, 69, г. Киев, 04114, Украина; e-mail: vskblora@gmail.com; контактный тел.: +38 (050) 569-74-02.
For correspondence: Larysa Voskoboynyk, DB, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine'; Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: vskblora@gmail.com; phone: +38 (050) 569-74-02.
использованием специфических прогностических и диагностических маркеров и тестов. Это позволяет повысить эффективность дооперационной диагностики узловых образований ЩЖ и индивидуализировать подход к лечению пациентов [3]. Кроме того, ряд исследователей предлагают проводить, помимо ТАПБ, толстоигольную биопсию образований ЩЖ, а полученный биологический материал, находящийся в игле в форме столбика, обрабатывать по общепринятой гистологической методике. Авторы показывают, что такой подход позволяет снизить количество неинформативных препаратов и неопределенных диагнозов [4].
Также следует отметить важную роль интра-операционных экспресс-гистологических исследований (ЭГИ) в диагностике узловых образований ЩЖ. По данным литературы, выполнение ЭГИ во многих случаях (хотя и не во всех) позволяет скорректировать тактику хирургического лечения пациентов [5, 6]. При этом показано, что при параллельном проведении ЭГИ и интраоперационных цитологических исследований (ИЦ) эффективность интраоперационной морфологической диагностики узловых образований ЩЖ увеличивается [7].
Таким образом, спектр представленных методов широкий. При этом хотелось бы отметить, что большинство их них достаточно затратные финансово. Поэтому мы рассмотрели особенности каждого подхода, акцентируя внимание на их эффективности, возможностях и ограничениях, а также проанализировали, в каких ситуациях целесообразно проводить те или иные исследования или их комплекс.
Дооперационная диагностика узловой патологии щитовидной железы
Первая попытка провести диагностическую пункцию злокачественной опухоли ЩЖ датирована 1881 годом, однако на тот момент данный подход не встретил поддержки и одобрения у клиницистов. В 30-е годы прошлого века американские ученые возродили эту методику. Они провели пункцию узла ЩЖ толстой иглой, выполнили гистологическое исследование пунктата и доказали значимость этой процедуры в дооперационной диагностике опухолей ЩЖ. Однако широкое признание этот метод получил лишь через 20 лет, когда американский клиницист Н. Содестром в 1952 году предложил использовать в диагностических целях ТАПБ с последующим цитологическим анализом пун-ктата [8]. С того момента данный метод эволюци-онно развивался и совершенствовался по разным направлениям. И если изначально пунктировали пальпируемые узлы, то сейчас ТАПБ проводят исключительно под контролем УЗИ, а совершенствование техники, в частности, повышение разрешающей способности аппаратуры УЗИ, позволяет успешно пунктировать даже очень маленькие образования — менее 5 мм.
Вместе с тем вопрос о том, нужно ли выполнять ТАПБ при таких маленьких опухолях, является дискуссионным. С одной стороны, маленький размер
образования не исключает наличие карциномы. Более того, как показали некоторые авторы, около половины из них могут оказаться злокачественными: 1478 из 3117, или 47,4 % [9]. Похожую статистику приводят и другие исследователи: из 406 узлов размером менее 5 мм 145 были удалены хирургически и 97 оказались карциномами [10]. Тем не менее эти же авторы настаивают, что при маленьких образованиях ЩЖ (менее 1 см) ТАПБ выполнять не следует, поскольку точность ультразвуковой и цитологической диагностики практически одинакова, а при выборе алгоритма лечения пациента необходимо учитывать именно систему классификации результатов УЗИ [10]. К тому же было показано, что по частоте признаков экстратиреоидной инвазии, ме-тастазирования, рецидивов и летальности микрокарциномы, удаленные сразу после обнаружения, и те, которые были прооперированы спустя год и более, практически не отличались [9]. Поэтому в настоящее время большинство специалистов рекомендуют наблюдать за маленькими узлами (до 1 см) и выполнять ТАПБ только в тех случаях, когда образование увеличивается в размерах или при наличии регионарных метастазов.
Внедрение в цитологическую практику имму-ноцитохимических методов позволило устанавливать на этапе ТАПБ тиреоидное/нетиреоидное происхождение опухолей, а также тип некоторых карцином ЩЖ [11]. Кроме того, цитологи пытаются не только выявить карциному, но и найти маркеры их агрессивности и радиойодрезистентности [12].
Долгое время существовала еще одна проблема, касающаяся терминологии. Зачастую заключения цитологов имеют описательный характер и достаточно расплывчаты. И если диагноз «карцинома» или «подозрение на карциному» абсолютно понятен, то другие нечеткие заключения, в которых к тому же присутствуют термины «атипия», «пролиферация», «полиморфизм», часто ставят врачей в тупик. Эта проблема была решена в 2007 году на научной конференции в Национальном институте рака (г. Бетезда, США), где были обсуждены вопросы цитологической терминологии и разработаны критерии оценки результатов ТАПБ в рамках Бете-здовской системы заключений тиреоидной цитопа-тологии [13]. Внедрение этой системы в клиническую практику поддержали ученые и клиницисты всего мира [1, 14—16]. И сейчас она является общепринятой. В соответствии с критериями Бетез-довской системы заключений тиреоидной цитопа-тологии [13] выделяют 6 категорий цитологических диагнозов:
1. Неинформативные/малоинформативные исследования (категория I) — такое заключение имеет место, когда в цитологических препаратах отсутствует клеточный материал или его недостаточно для анализа.
2. Доброкачественный процесс (ДП). К этой категории (категория II) относят коллоидные и адено-матозные узловые зобы, узлы с кистовидной дегенерацией, тиреоидиты.
3. Атипия неясного генеза (категория III) — фактически это случаи предыдущей категории, но в препаратах обнаруживают атипичные клетки неустановленной природы.
4. Фолликулярная неоплазия (ФН) или подозрение на ФН (включая оксифильноклеточную ФН) — это категория IV. Возможны формулировки «фолликулярная/микрофолликулярная опухоль/ образование». Обращаем внимание на то, что заключение «фолликулярная опухоль/неоплазия/ образование с признаками атипии» также входит в категорию «ФН».
5. Подозрение на карциному (категория V) — в контексте тиреоидной патологии это может быть подозрение на папиллярную карциному (ПК), медуллярную или анапластическую карциному, лим-фому, метастатический процесс.
6. Карцинома (категория VI) — в контексте ти-реоидной патологии это может быть ПК, медуллярная или анапластическая карцинома, лимфома.
Как свидетельствуют данные литературы, представленные разными специализированными центрами, преобладающее большинство заключений ТАПБ (60—70 %) составляют категорию II «доброкачественные образования», 5 % — «карцинома», 10 % — «подозрение на карциному», остальные 15— 25 % составляют случаи трех недостаточно информативных категорий (I, III, IV): «неинформативные препараты», «атипия» и «ФН/подозрение на ФН» [13, 16, 17]. Численность I категории (неинформативные/малоинформативные препараты) обычно не превышает 10 % [13, 16, 17]. Полагают, что по доле неинформативных/малоинформативных препаратов можно оценить эффективность работы клиники, поскольку этот показатель во многом зависит от профессионализма врача УЗИ, выполняющего ТАПБ, и квалификации цитолога. Поэтому в ситуациях, когда необходимо повторить ТАПБ (при заключении «неинформативные/малоинформативные препараты»), часто рекомендуют выполнить это в другом центре, где доля подобных заключений ниже [16].
В настоящее время для каждой категории цитологических заключений стратифицированы риски
злокачественности (табл. 1) и определен четкий алгоритм лечения пациента [13].
Таким образом, внедрение в клиническую практику Бетездовской классификации позволило унифицировать цитологические заключения и выработать стандартизированный протокол лечения пациентов с узловой патологией ЩЖ. Кроме того, данный подход позволил унифицированно подходить к оценке эффективности результатов ТАПБ и объективно сравнивать результативность работы разных центров, поскольку двусмысленность в определении ложнопозитивных и ложнонегатив-ных цитологических диагнозов нивелировалась.
Следует отметить высокую эффективность ТАПБ в категории VI — наличие карциномы подтверждается на окончательных гистологических препаратах в 97—100 % (табл. 1). Однако не лишним будет напомнить, какие именно карциномы можно идентифицировать данным методом. Благодаря иммуноцитохимии анапластическую и медуллярную карциному (при дополнительном использовании иммуноцитохимических реакций) с помощью ТАПБ выявляют практически в 100 % случаев [1, 13, 15]. Высока эффективность ТАПБ и при лимфоме, которую в ЩЖ к тому же фиксируют достаточно редко [1, 18]. Вместе с тем с дифференцированным раком ЩЖ — папиллярными и фолликулярными карциномами на данном этапе имеет место ряд проблем. Именно дифференцированным раком ЩЖ в основном обусловлены стратифицированные риски злокачественности, имеющие место во всех категориях ТАПБ (табл. 1). И если ПК ЩЖ с помощью ТАПБ идентифицируют в 70—90 %, то выявить фолликулярную карциному (ФК) на данном этапе невозможно [1, 15]. Были попытки найти цитологические особенности клеток фолликулярного рака — полиморфизм и атипия ядер, наличие микроядрышек, величина ядерно-цитоплазма-тического соотношения и др., но общепринятого практического применения они не получили [19]. Таким образом, что касается дифференцированного рака ЩЖ, то с помощью ТАПБ выявить ПК не всегда удается, а идентифицировать ФК вообще невозможно.
Категория ТАПБ ОГД «ПК» Риск злокачественности по данным литературы, % Алгоритм
I Неинформативные/ малоинформативные препараты 1-4 Повторить ТАПБ под контролем УЗИ
II Доброкачественный процесс 1-3 Клиническое наблюдение за пациентом
III Атипия 5-25 Повторить ТАПБ под контролем УЗИ
IV Фолликулярная неоплазия/подозрение на фолликулярную неоплазию 15-40 Гемитиреоидэктомия
V Подозрение на карциному 60-75 Гемитиреоидэктомия или тиреоидэктомия
VI Карцинома 97-100 Тиреоидэктомия
Таблица 1. Категории цитологических заключений в соответствии с Бетездовской системой
тиреоидной цитопатологии
Обобщая информацию о результативности ТАПБ, необходимо отметить, что, несмотря на высокую результативность и безопасность, этот метод имеет ряд ограничений и недостатков. Во-первых, средняя декларируемая диагностическая чувствительность составляет около 83 % при уровне ложно-негативных заключений в пределах 2—18 % [20]. Во вторых, уровень первично недиагностируемых с помощью ТАПБ случаев (категория I) составляет около 10 %, и этот показатель еще выше (около 50 %) среди повторных ТАПБ [20, 21]. В-третьих, доля заключений категории III («атипия») колеблется от 7 до 10 %, а уровень их конкретизации после повторных ТАПБ невелик [22]. В-четвертых, низкая диагностическая точность фолликулярных образований — категория IV [23]. В-пятых, абсолютно во всех категориях сохраняется риск злокачественности (табл. 1). Все перечисленные ситуации в результате могут привести либо к ненужным операциям, либо, наоборот, к недостаточно радикальным оперативным вмешательствам.
Таким образом, вопрос о дополнительных до-операционных диагностических методах и подходах при узловых образованиях ЩЖ остается актуальным.
В качестве одного из кандидатов можно рассматривать стержневую биопсию иглой (СБИ). В англоязычных изданиях этот метод именуется CNB — Core Needle Biopsy [22]. В отличие от ТАПБ при СБИ используют иглы большого диаметра и поэтому получают большее количество биологического материала, который обрабатывают по стандартной гистологической процедуре, что предоставляет возможность оценки гистологических особенностей образования, а также проведение иммуногистохимических исследований [22, 24].
Единичные публикации о применении СБИ при узловой патологии ЩЖ начали появляться еще в начале этого столетия [25]. Однако лишь на протяжении последних пяти лет к данному методу стали проявлять широкий интерес, о чем свидетельствует большое количество публикаций, в которых рассматривают особенности СБИ, эффективность, возможности, преимущества и показания к применению. Поскольку преобладающее большинство авторов рассматривают СБИ не в качестве альтернативы ТАПБ, а как дополнение к ней, то во многих работах детально анализируют эффективность и целесообразность СБИ для разных категорий заключений ТАПБ.
Чаще всего рассматривают категорию I — «неинформативный/малоинформативный препарат». По данным литературы, доля заключений категории I обычно колеблется в пределах от 1,1 до 7,2 % [26, 27], хотя в некоторых исследованиях декларируют и более высокий уровень недиагностируемых результатов — 13 и 23 % [28]. Поскольку в таких ситуациях пациент остается без диагноза, а риск наличия злокачественного образования сохраняется (табл. 1), ТАПБ рекомендуют повторить. Од-
нако, как показывает практика, в 9,9—47,8 % после повторных ТАПБ результат остается прежним [20, 22]. С целью сравнения эффективности СБИ и повторных ТАПБ были проведены ретроспективные исследования, которые показали, что СБИ снижало число недиагностируемых узлов и излишних операций, поскольку наличие кистозных изменений и кальцификации оказывало меньшее влияние на результативность данного метода по сравнению с ТАПБ [26, 29].
Таким образом, в качестве альтернативы повторной ТАПБ при заключениях категории I предлагают выполнять СБИ, поскольку такой подход позволяет добиться лучших результатов: снизить число недиагностируемых узлов, а также выявить и направить на операцию кальцифицированные образования [22].
Еще одной точкой применения СБИ может быть категория III — «атипия неизвестного происхождения», которая составляет 7—10 % от всех результатов ТАПБ. В соответствии с клиническими руководствами, при таких заключениях рекомендуют повторить ТАПБ [20]. Однако, как показывает практика, среди повторных ТАПБ уровень недиагностируемых узлов составляет 1—7 %, а повторных атипий — 3,8—31 % [22]. Поэтому некоторые исследователи полагают, что, как и для категории I, предпочтительнее проводить СБИ, чем повторять ТАПБ, поскольку в ряде случаев удается получить более конкретные результаты, в том числе и идентифицировать карциному [22]. В частности, был проведен сравнительный ретроспективный анализ, который показал, что результативность СБИ была выше (77,8 % — доброкачественный процесс, 20,3 % — карцинома, 1,8 % — недиагно-стируемые образования) по сравнению с повторной ТАПБ (35,2 % — доброкачественный процесс, 16,1 % — карцинома, 48,6 % — недиагностируе-мые образования) [30]. Кроме того, на материале СБИ успешно проводят иммуногистохимические исследования, что также помогает конкретизировать предварительный диагноз [24]. В то же время другие авторы категорично отвергают применение СБИ при заключениях ТАПБ «атипия», так как считают, что доказательства эффективности СБИ недостаточно убедительны, к тому же отсутствует четкая классификация заключений СБИ, подобная Бетездовской системе [20].
Еще одна категория цитологических заключений — «фолликулярная неоплазия» (категория IV) в идеале очень нуждается в большей конкретизации. Во-первых, риск злокачественности в этой категории достаточно высок — 20—40 % [13]. Во-вторых, при подобном заключении оперативное вмешательство является обязательным, а в ряде случаев удаленные образования на окончательных гистологических препаратах оказываются гиперпластическими узлами или хроническим тиреоидитом, не требующими операции [31]. Таким образом, вопрос об избежании ненужных операций при заключении ТАПБ «ФН» остается чрезвычайно актуальным.
В этом контексте заслуживает внимания подход, предложенный S. Han et al., которые акцентируют внимание на технике взятия материала для СБИ: на границе узла, из окружающей паренхимы и, естественно, из ткани узла [32]. Такое выполнение СБИ позволяет разграничить фолликулярную опухоль и узел по наличию/отсутствию капсулы на гистологических препаратах и избежать ненужной операции. Однако обращаем внимание, что авторы не рекомендуют проводить СБИ для дифференциальной диагностики между фолликулярной аденомой (ФА) и ФК [32]. Аналогичное сообщение о невозможности провести грань между ФА и ФК декларируют все международные протоколы и рекомендации [20, 22].
Диагностическую ценность СБИ в категории ТАПБ «фолликулярная неоплазия» иллюстрирует целый ряд исследований. В частности, было показано, что СБИ имеет лучшие показатели по сравнению с ТАПБ: более низкий уровень ложнопози-тивных неоплазий (4,7 и 30,8 % соответственно) и ненужных операций (3,7 и 26,2 % соответственно) [31]. Вместе с тем, по мнению многих авторов, на сегодняшний день роль СБИ в детализации заключения категории «фолликулярная неоплазия» остается дискутабельной и требуются дальнейшие исследования для оценки диагностического значения СБИ при фолликулярных опухолях ЩЖ [20, 22]. Также следует тщательно оценить возможные проблемы, с которыми могут столкнуться патологи при анализе окончательных гистологических препаратов при дифференциальной диагностике ФА и ФК в случаях, когда была выполнена СБИ. Так как даже следы ТАПБ на парафиновых срезах затрудняют диагностику минимально инвазивных ФК, то СБИ, при которой используют иглы большого диаметра, могут достаточно сильно повреждать капсулу образований и искажать истинную картину.
И еще одна возможная ситуация для применения СБИ. Ряд авторов показывают, что при клинических подозрениях на лимфому или анапластиче-скую карциному СБИ предпочтительнее, чем ТАПБ [33]. А последние публикации добавляют в этот ряд и медуллярные карциномы ЩЖ [34]. Однако данные предложения поддерживаются далеко не всеми специалистами.
Следует отметить, что до 2014 года четкие рекомендации к проведению СБИ отсутствовали. В настоящее время они разработаны и приняты ведущими международными организациями. И хотя между ними имеют место некоторые разногласия, по многим аспектам достигнут полный консенсус. В частности, Национальный институт рака (NCI), Американская ассоциация клинических эндокринологов (ААСЕ), Американский колледж эндокринологии (АСЕ), Ассоциация медицинской эндокринологии (АМЕ) и Корейское общество тиреоидной радиологии (KSThR) рекомендуют проводить СБИ узлов ЩЖ после ТАПБ, результаты которой соответствуют категории I [20, 22]. Следует еще раз подчеркнуть, что перечисленные всемирно известные
организации предлагают СБИ не как альтернативу ТАПБ, а только в качестве дополнения вместо повторной ТАПБ. Корейское общество тиреоидной радиологии расширяет спектр применения СБИ и рекомендует также выполнять ее при заключениях ТАПБ категорий III и IV [22]. Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американский колледж эндокринологии, Ассоциация медицинской эндокринологии, а также Британская тиреоид-ная ассоциация и Корейское общество тиреоидной радиологии предлагают применять СБИ при подозрении на злокачественные опухоли ЩЖ, в частности лимфому, анапластическую и медуллярную карциному и метастатический процесс, и выполнять при этом иммуногистохимические исследования [20, 22]. В то же время Американская тиреоидная ассоциация не рекомендует выполнять СБИ при подозрении на карциному ЩЖ, а также при заключениях ТАПБ «фолликулярная неоплазия» [35].
Рассматривая СБИ, следует учитывать еще один важный клинический аспект. У пациентов с нарушениями свертываемости крови, в том числе и в результате применения антикоагуляционных лекарственных препаратов (варфарин, гепарин, аспирин и т.п.), при решении вопроса о проведении СБИ следует оценивать риски локальных кровотечений [34].
Таким образом, в ряде случаев применение СБИ позволяет повысить точность дооперацион-ной диагностики и избежать ненужных операций, но полностью решить проблему данный метод не в состоянии. Поэтому поиск альтернативных или комплементарных подходов сохраняет свою актуальность.
Еще один подход, который достаточно широко применяется для улучшения дооперационной диагностики узловой патологии ЩЖ, — дополнительные исследования с использованием специфических молекулярных маркеров и тестов, таких как классификатор экспрессии генов, панель мутированных генов, таргетное секвенирование нового поколения и комплексное исследование мутаций и экспрессии микроРНК [36—39]. Для подобных исследований можно использовать следующий биологический материал: аспират, полученный в результате ТАПБ; клетки, выделенные из окрашенных цитологических препаратов; клетки, выделенные из фиксированных на воздухе неокрашенных цитологических мазков, и срезы с парафиновых блоков после СБИ [40].
Обычно молекулярные маркеры в диагностических целях используют при неопределенных цитологических диагнозах (категории III и IV) для принятия решения о выборе тактики лечения. Чаще всего применяют классификатор экспрессии генов, а также панель генетических мутаций и перестроек [17].
Одним из классификаторов, применяемых в клинической молекулярной диагностике узловых образований ЩЖ, является классификатор экспрессии генов Afirma [36]. С его помощью оцени-
вают экспрессию мРНК 167 разных генов. Есть и другие классификаторы, которые отличаются от теста Afirma числом анализируемых генов [41]. Суть метода состоит в следующем: на основании результатов об экспрессии (активации или торможении) мРНК генов выявляют случаи с доброкачественным профилем экспрессии генов [40]. Доказано, что при таком профиле риск злокачественности крайне низкий (не превышает 5 %). Поэтому описанный метод служит тестом для идентификации доброкачественных образований ЩЖ. Он имеет высокую чувствительность (92 %), однако специфичность достаточно низкая (48—53 %). Кроме того, не следует игнорировать и тот факт, что сохраняется риск (хотя и невысокий) наличия карциномы.
Вторым наиболее распространенным молекулярным тестом, применяемым в дооперационной диагностике узловых образований ЩЖ, является панель мутированных и реаранжированных генов [40]. Спектр выявляемых генетических нарушений включает: точечные мутации BRAFV600E, NRAS, KRAS, HRAS и наиболее распространенные перестройки RET/PTC (RET/PTC1 и RER/PTC3), а также PAX8/PPAR-Y [17, 40]. В некоторых центрах, помимо перечисленных генетических нарушений, также предлагают идентифицировать мутации гена TP53 и TERT [40]. Алгоритм выполнения данного молекулярного теста следующий. При цитологических заключениях ТАПБ категории V (если есть подозрения конкретно на ПК) рекомендуют проводить исследования на предмет наличия мутаций BRAFV600E, TERT, TP53, а также перестроек RET/ PTC, что в ряде случаев позволяет выполнить радикальную операцию [40]. В случае неопределенных заключений ТАПБ (категории III и IV) идентифицируют BRAFV600E и RET/PTC, а некоторые авторы добавляют к рассматриваемому спектру мутации гена RAS и перестройки PAX8/PPAR-y [40]. И если наличие PAX8/PPAR-y не помогает поставить четкий диагноз (ФА, ФК или ПК), но является четким маркером неагрессивного поведения опухоли, а поэтому позволяет ограничиться менее радикальным оперативным вмешательством, то значение мутаций RAS достаточно дискуссионное. Это связано с тем, что мутации RAS выявляют и в ФА, и в ФК, и в инкапсулированных ПК, а данные об агрессивном поведении RAS-позитивных дифференцированных карцином ЩЖ не являются общепринятыми. Для заключений ТАПБ категории II проводить дополнительные молекулярные исследования по идентификации мутаций и перестроек не рекомендуют в силу их низкой результативности [40]. Аналогичная ситуация и с неинформативными результатами ТАПБ (категория I).
Остальные молекулярные тесты, которые перечислялись выше, в частности, таргетное секвениро-вание нового поколения [37] и оценка экспрессии микроРНК [39], в настоящее время анализируются, но широкого применения в клинической практике пока не получили.
Интраоперационная диагностика узлов щитовидной железы
Поскольку на данном этапе уже выбрана хирургическая тактика лечения узловых образований ЩЖ, задачи интраоперационных методов исследований по сравнению с дооперационными сужены. Основное их предназначение — своевременно выявить злокачественный процесс, чтобы дать основания хирургам выполнить радикальный объем оперативного вмешательства. Хорошо известным и распространенным методом диагностики на данном этапе являются интраоперационные экспресс-гистологические исследования. В англоязычных публикациях их обычно называют «исследования замороженных срезов» (frozen section examination) [42, 43]. Некоторые авторы выделяют еще одну задачу интраоперационной диагностики — избежать чрезмерно-радикальной операции и в качестве иллюстрации успешного ее решения приводят пример заключения ЭГИ «фолликулярная неоплазия» при последующем ОГД «фолликулярная аденома» [44]. С нашей точки зрения, это манипуляция понятиями. При любых заключениях ТАПБ, кроме «карцинома», выбор хирургической тактики подразумевает выполнение гемитиреоидэктомии [20]. В описанной выше ситуации пациенту была бы выполнена гемитиреоидэктомия и без проведения интраопера-ционных исследований, то есть в реальности ЭГИ не повлияли на объем оперативного вмешательства. Еще раз подчеркиваем, что только заключение ЭГИ «карцинома» позволяет хирургам изменить объем хирургического вмешательства и выполнить тирео-идэктомию.
Прежде чем рассматривать эффективность ЭГИ, не лишним будет напомнить, какие именно карциномы можно выявить данным методом. Постановка диагноза анапластической и медуллярной карциномы, лимфомы требует проведения дополнительных иммуногистохимических исследований, которые из-за лимита времени выполнить на этапе ЭГИ невозможно. Поэтому если при ТАПБ у цитолога возникает подозрение на перечисленные злокачественные опухоли, направлять материал на ЭГИ не имеет смысла.
Диагноз ФК базируется на наличии капсулярной и/или сосудистой инвазии [45—47]. Как показали наши исследования, в единичных случаях, причем исключительно при широкоинвазивных ФК, можно идентифицировать карциному с помощью ЭГИ, но без уточнения ее типа — ФК или инкапсулированная ПК [7]. Однако в преобладающем большинстве случаев диагноз «карцинома» на данном этапе поставить невозможно.
Таким образом, основное предназначение ЭГИ — своевременно выявить ПК ЩЖ, чтобы помочь хирургам определиться с объемом оперативного вмешательства. Как уже отмечалось выше, с помощью ТАПБ наличие ПК идентифицируют в 70—90 % [15, 48]. Однако даже такая положительная статистика свидетельствует, что в 10—30 % случаев установить наличие ПК ЩЖ на данном этапе не
представляется возможным, следовательно, пациенты остаются недостаточно радикально прооперированными. В реальной практике доля таких случаев значительно выше, поскольку при анализе эффективности ТАПБ цитологи учитывают не только заключение «папиллярная карцинома», но и «подозрение на карциному» [48]. Вместе с тем последняя формулировка предполагает обязательное хирургическое лечение, но не радикальную тирео-идэктомию [20]. Поэтому даже в ведущих специализированных клиниках мира у 30—50 % пациентов четкое наличие ПК ЩЖ устанавливают уже после операции, а соответствующие больные или остаются недостаточно радикально прооперированными, или направляются на повторную операцию [49—51].
Естественно, в данном контексте нельзя не отметить современные тенденции лечения дифференцированного рака ЩЖ. А именно то, что в последние годы очень многие хирурги отстаивают возможность выполнения органосохраняющих операций при ПК с низким потенциалом агрессивности — микрокарциномах и инкапсулированных ПК, поскольку в таких случаях риск рецидива и развития отдаленных метастазов минимален [52, 53]. Вместе с тем нельзя не учитывать, что в литературе описаны случаи (хотя и единичные) крайне агрессивных микрокарцином и инкапсулированных ПК, обширное метастазирование которых стало причиной смерти пациентов [54, 55]. Поэтому во всех международных стандартных протоколах и рекомендациях отмечено, что золотым стандартом хирургического лечения пациентов с дифференцированным раком ЩЖ является тотальная тиреоидэктомия с последующей радиойодной абляцией остаточной тиреоидной ткани. Это позволяет в дальнейшем осуществлять простой, безопасный и эффективный мониторинг рецидивов заболевания по уровню тиреоглобулина (ТГ)/антител к тиреоглобулину в крови [20]. Многочисленными клиническими исследованиями доказано, что такой подход ассоциирован с очень низкой частотой рецидивов и летальных случаев в послеоперационном периоде [8, 49]. Кроме того, хотелось бы также отметить, что во всех указанных международных стандартных протоколах и рекомендациях особо подчеркнуто, что факт радиационного облучения в анамнезе и детский возраст пациентов являются обязательными показаниями для выполнения радикальной операции.
После Чернобыльской катастрофы в апреле 1986 года в Украине был зафиксирован достоверный рост заболеваемости ПК ЩЖ среди лиц, которые в тот период были детьми и подростками [56, 57]. Международным научным сообществом с участием наших украинских ученых была абсолютно четко и аргументированно доказана радиогенная природа увеличения частоты такой заболеваемости [57]. Поэтому вышеуказанную когорту пациентов стали рассматривать в качестве группы повышенного риска развития рака ЩЖ, а возникшие у них ПК — потенциально радиогенными, требующими радикального хирургического лечения. При этом
хотелось бы отметить, что исследования, проведенные в Украине, показали, что среди пациентов из этой группы повышенного риска (дети и подростки во время аварии на ЧАЭС) органосохраняющие операции из-за невозможности выявить ПК ЩЖ на дооперационном этапе выполняют каждому шестому больному. Также было зафиксировано, что по мере отдаления от даты Чернобыльской катастрофы и взросления пациентов доля таких операций увеличивалась с 5 % в 1996 году до 23 % в 2012 году, а полученный четкий линейный тренд свидетельствует, что количество подобных операций с каждым годом будет расти [58]. Таким образом, проблема своевременного выявления ПК ЩЖ продолжает сохранять свою актуальность.
В ряде случаев идентифицировать ПК позволяют ЭГИ. Как показали наши предыдущие работы и данные литературы, их эффективность достаточно высокая — 57—67 % [7, 59]. Поскольку при абсолютно всех заключениях ТАПБ не исключен риск наличия карциномы, а результативность ЭГИ высокая, вполне понятным является желание хирургов направлять абсолютно все узловые образования на ЭГИ. И в этой связи не лишним будет напомнить, что выполнение таких исследований занимает 25— 35 мин, что зачастую сопоставимо с длительностью самой операции. В частности, хирурги ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины» с помощью разработанной ими комбинированной методики операций на ЩЖ с применением аппарата «Патон-мед» в ряде случаев выполняют тиреоидэктомию за 30 мин, а гемитиреоидэктомию — за 20 мин [60]. К тому же ЭГИ является достаточно затратной процедурой в финансовом аспекте [51, 61]. Поэтому отдельно следует остановиться на вопросе о том, когда эти исследования наиболее результативны, а когда их эффективность низкая и не адекватна финансовым затратам.
Как показали американские авторы, эффективность ЭГИ отличается в разных категориях заключений ТАПБ: 9 % — для категории II («доброкачественный процесс»), 16 % — для категории IV («фолликулярная неоплазия») и 69 % — для категории V («подозрение на карциному») [59]. Аналогичные данные представлены сотрудниками нашего института: в категории V было выявлено 67,9 % ПК, а в категориях III и IV — всего лишь 8,1 % [44]. Авторы, проанализировавшие результативность ЭГИ в категориях III и IV, также показали невысокую (6 %) долю выявленных карцином [5]. Учитывая данные литературы и собственный практический опыт, специалистами института были разработаны четкие рекомендации к проведению ЭГИ, в которых найдено оптимальное соотношение эффективности данных исследований, с одной стороны, и временных и финансовых затрат — с другой [44]. Резюме данных рекомендаций: единственным основанием для аргументированного направления материала на ЭГИ является цитологическое заключение ТАПБ «подозрение на карциному» [44].
Рассматривая ЭГИ, следует обратить внимание еще на один момент — разную эффективность метода при инкапсулированных и неинкапсулирован-ных ПК ЩЖ. Как показали наши исследования, результативность ЭГИ по выявлению неинкапсули-рованных ПК составляет 100 %, а инкапсулированных — не превышает 30 % [7, 44]. Другие авторы также отмечали, что наибольшую сложность для ЭГИ представляют инкапсулированные опухоли фолликулярного и солидного строения [5]. Это обусловлено тем, что диагноз ПК в таких случаях базируется исключительно на ядерных характеристиках опухолевых клеток. Однако при изготовлении гистологических препаратов во время ЭГИ опухолевую ткань замораживают, и эти характеристики существенно искажаются, поэтому опираться на них становится невозможным. В этой связи практический интерес могут представлять интраоперационные цитологические исследования, которые имеют некоторые особенности и преимущества. В частности, в отличие от ЭГИ изготовление цитологических препаратов не требует криогенной обработки, поэтому ядерные характеристики опухолевых клеток не искажаются. В отличие от ТАПБ цитолог во время ИЦ имеет возможность макроскопического осмотра опухоли на разрезе, что позволяет всегда получать информативные препараты с обилием клеточного материала. Однако время на анализ препаратов по сравнению с ТАПБ крайне лимитировано.
Результаты проведенного нами анализа показали, что из 81 инкапсулированной ПК, направленной на интраоперационные исследования и не идентифицированной на этапе ТАПБ, наличие карциномы с помощью ЭГИ было установлено в 18 (22,2 %) случаях. Выполнение ИЦ позволило выявить 20 ПК из 81 (24,7 %), включая 7 ПК, неиденти-фицированные ЭГИ: в категории ТАПБ «подозрение на карциному» — 5 из 34 (14,7 %), в категории «фолликулярная неоплазия» — 1 из 30 (3,3 %), в категориях «атипия»/«доброкачественный процесс» — 1 из 17 (5,9 %). Таким образом, комплексное выполнение ЭГИ и ИЦ позволило четко выявить 23 инкапсулированные ПК из 81 (28,4 %) [62]. Поскольку среди заключений ИЦ не было ложно-положительных, можно рекомендовать выполнять параллельно ЭГИ и ИЦ в случае инкапсулированных образований ЩЖ, что позволяет повысить эффективность интраоперационной диагностики ПК ЩЖ, особенно в категории ТАПБ «подозрение на карциному». На то, что ИЦ могут быть полезными для выявления ПК ЩЖ, указывают и другие авторы, однако они не рассматривали аспект инкапсу-лированности [63].
Что касается неинкапсулированных ПК, то следует отметить: несмотря на высокую эффективность ИЦ (с помощью ИЦ идентифицировано 36 ПК из 46, или 78,3 %), они лишь дублируют ЭГИ (результативность которых 100 %), и поэтому выполнять их в описанных ситуациях не имеет смысла [62]. Исключением могут быть очень маленькие опухоли (5—6 мм), биопсийный материал которых желатель-
но полностью оставить для ОГД, а при интраопера-ционных исследованиях ограничиться ИЦ.
Подводя итог обзору существующих методов до-операционной и интраоперационной диагностики узловых образований ЩЖ и соотнося это с реалиями нашей страны, следует отметить следующее. Сведения о применении СБИ в клиниках и специализированных центрах Украины отсутствуют. Публикации, рассматривающие наличие генетических нарушений в опухолевых клетках пункци-онного материала, есть, но они единичны и имеют скорее теоретическое значение, а не практическое, поскольку лишь демонстрируют возможность выполнения молекулярно-биологических исследований на пункционном материале при наличии необходимого оборудования и финансирования [64]. К тому же спектр генетических нарушений, которые анализировали украинские ученые, несопоставимо узок по сравнению с данными, приведенными в этом обзоре. Таким образом, единственным методом дооперационной диагностики узловой патологии ЩЖ в Украине остается ТАПБ. И, как уже отмечалось выше, эффективность этого метода очень высокая, однако определенная доля карцином остается на данном этапе не идентифицированной, что, кстати, имеет место и при использовании дополнительных методов диагностики — СБИ и мо-лекулярно-биологических исследований. Поэтому в Украине достаточно широко используют ЭГИ, пожалуй, даже чаще, чем в специализированных медицинских центрах Европы и США. Но если в 1990-е годы на ЭГИ старались направлять большинство узловых образований ЩЖ, то в настоящее время подход изменился. Сейчас рекомендуют обязательное выполнение ЭГИ только при заключении ТАПБ «подозрение на карциному», а в случае инкапсулированных опухолей желательно дополнять их ИЦ. При остальных заключениях ТАПБ («ФН», «атипия», «ДП») выполнение как ЭГИ, так и ИЦИ не оправдано в силу их низкой эффективности.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о финансировании. Данная статья является обзором литературы, и ее написание не требует финансовых затрат.
Информация о вкладе автора. Воскобойник Лариса Григорьевна — д.б.н., вед.н.с. лаб. морфологии эндокринной системы. Информационный поиск, анализ данных литературы, написание статьи.
References
1. Misiakov EP, Margari N, Meristoudis C, et al. Cytopa-thologic diagnosis of fine needle aspiration biopsies of thyroid nodules. World J Clin Cases. 2016 Feb 16;4(2):38-48. doi: 10.12998/wjcc. v4.i2.38.
2. Manning AM, Yang H, Falciglia M, Mark JR, Stewars DL. Thyroid ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology results: observed increases in indeterminate rate over the past decade.
Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Apr;156(4):611-615. doi: 10.1177/0194599816688190.
3. Nikiforov YE. Role of molecular markers in thyroid nodule management: then and now. Endocr Pract. 2017Aug;23(8):979-988. doi: 10.4158/EP171805.RA.
4. Suh CH, Baek JH, Lee JH, et al. The role of core-needle biopsy in the diagnosis of thyroid malignancy in 4580 patients with 4746 thyroid nodules: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2016;54(2):315-328. doi: 10.1007/s12020-016-0991-9.
5. Roychoudhure S, Souza F, Gimenez C, et al. Utility of intraoperative frozen sections for thyroid nodules with prior fine needle aspiration cytology diagnosis. Diagn Cytopathol. 2017Sep;45(9):789-794. doi: 10.1002/dc.23765.
6. Bogdanova TI, Zurnadzhy LJu, Degtjar'ova TL, et al. Intraoperative express histological researches and modern changes in pathological diagnostics of thyroid tumours. Endokrynologia. 2018;23(1):34-41. (in Ukrainian).
7. Voskobojnyk LG, Bogdanova TI, Zurnadzhy LJu, Degtjar 'ova TL. An estimation of efficiency of the use of express histo-logical and cytological methods in intraoperative diagnostics of thyroid tumours. Endokrynologiya. 2009;14(1):4-13. (in Ukrainian).
8. Rybakov SI. Rak shchitovidnoi zhelezy: klinicheskie lektsii [Thyroid cancer: clinical lections]. Poltava: OOO ASMI; 2012. 572 p. (in Russian).
9. Moon HJ, Lee HS, Kim EK, et al. Thyroid nodules < 5 mm on ultrasonography: are they "leave me along" lesions? Endocrine. 2015Aug;49(3):735-44. doi: 10.1007/s12020-015-0526-9.
10. Kim DW, Lee YJ, Eom JW, Jung SJ, Ha TK, Kang T. Ultrasound-based diagnosis for solid thyroid nodules with the largest diameter < 5 mm. Ultrasound Med Biol. 2013 Jul;39(7):1190-6. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2013.01.016.
11. Bongiovanni M, Trimboli P, Rossi ED, Fadda G, Nobile A, Giovanella L. High-yield thyroid fine-needle aspiration cytology: an update focused on ancillary techniques improving its accuracy. Eur J Endocrinol. 2016 Feb;174(2):R53-63. doi: 10.1530/EJE-15-0817.
12. Zelinska GV. Possibilities of cytological diagnostics in pre-operative prognostication of behavior of tumours and choice of adequate therapy. Endokrynologia. 2018;23(1):47-52. (in Ukrainian).
13. Cibas ES, Ali SZ; NCI Thyroid FNA State of the Science Conference. The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathol-ogy. Am J Clin Pathol. 2009Nov;132(5):658-65. doi: 10.1309/AJCP-PHLWMI3JV4LA.
14. De Silva C. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: should Sri Lanka adopt it? Ceylon J Otolaryngol. 2013;3(1):9-14. doi: 10.4038/cjo.v3i1.5211.
15. Hambleton C, Kandil E. Appropriate and accurate diagnosis of thyroid nodules: a review of thyroid fine-needle aspiration. Int J Clin Exp Med. 2013 Jun 26;6(6):413-22.
16. Weso a M, Jele M. Bethesda system in the evaluation of thyroid nodules: review. Adv Clin Exp Med. 2017 Jan-Feb;26(1):177-182. doi: 10.17219/acem/27319.
17. Tamhane S, Gharib H. Retracted article: thyroid nodules update in diagnosis and management. Clin Diabetes Endocrinol. 2015 Sep 18;1:11. doi: 10.1186/s40842-015-0011-7.
18. Lerma E, Arguelles R, Rigla M, et al. Comparative findings of lymphocytic thyroiditis and thyroid lymphoma. Acta Cytol. 2003 Jul-Aug;47(4):575-80. doi: 10.1159/000326571.
19. Volchenkova NN, Slavnova EN. Cytologic criteria of diagnostics of thyroid cancer. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2006;(3):5-7. (in Russian).
20. Gharib H, Papini E, Garber JR, et al. American Associa-
tion of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules — 2016 update. Endocr Pract. 2016 May;22(5):622-39. doi: 10.4158/ EP161208.GL.
21. Orija IB, Pineyro M, Biscotti C, Reddy SS, Hamrahian AH. Value of repeating a nondiagnostic thyroid fine-needle aspiration biopsy. Endocr Pract. 2007 Nov-Dec;13(7):735-42. doi: 10.4158/ EP.13.7.735.
22. Na DG, Baek JH, Jung SL, et al. Core needle biopsy of the thyroid: 2016 Consensus statement and recommendations from Korean Society of thyroid radiology. Korean J Radiol. 2017 Jan-Feb;18(1):217-237. doi: 10.3348/kjr.2017.18.1.217.
23. Yoo C, Choi HJ, Im S, et al. Fine needle aspiration cytology of thyroid follicular neoplasm: cytohistology correlation and accuracy. Korean J Pathol. 2013 Feb;47(1):61-6. doi: 10.4132/Korean-JPathol.2013.47.1.61.
24. Trimboli P, Guidobaldi L, Amendola S, et al. Galectin-3 and HBME-1 improve the accuracy of core biopsy in indeterminate thyroid nodules. Endocrine. 2016 Apr;52(1):39-45. doi: 10.1007/ s12020-015-0678-7.
25. Screaton NJ, Berman LH, Grant JW. US-guided core-needle biopsy of the thyroid gland. Radiology. 2003;226(3):827-832. doi: 10.1148/radiol.2263012073.
26. Lee SH, Kim MH, Bae JS, Lim DJ, Jung SL, Jung CK. Clinical outcomes in patients with non-diagnostic thyroid fine needle aspiration cytology: usefulness of the thyroid core needle biopsy. Ann Surg Oncol. 2014 Jun;21(6):1870-7. doi: 10.1245/s10434-013-3365-z.
27. Chen BT, Jain AB, Dagis A, et al. Comparison of the efficacy and safety of ultrasoundguided core needle biopsy versus fine-needle aspiration for evaluating thyroid nodules. Endocr Pract. 2015 Feb;21(2):128-35. doi: 10.4158/EP14303.0R
28. Yunker WK, Hassan SF, Ferrell LB, et al. Needle core biopsy in the diagnosis of pediatric thyroid neoplasms: a single institution retrospective review. Pediatr Surg Int. 2013 May;29(5):437-43. doi: 10.1007/s00383-013-3278-8.
29. Choi SH, Baek JH, Lee JH, et al. Thyroid nodules with initially non-diagnostic, fine-needle aspiration results: comparison of core-needle biopsy and repeated fine-needle aspiration. Eur Radiol. 2014Nov;24(11):2819-26. doi: 10.1007/s00330-014-3325-4.
30. Park KT, Ahn SH, Mo JH, et al. Role of core needle biopsy and ultrasonographic finding in management of indeterminate thyroid nodules. Head Neck. 2011 Feb;33(2):160-5. doi: 10.1002/hed.21414.
31. Yoon RG, Baek JH, Lee JH, et al. Diagnosis of thyroid follicular neoplasm: fine-needle aspiration versus core-needle biopsy. Thyroid. 2014Nov;24(11):1612-7. doi: 10.1089/thy.2014.0140.
32. Han S, Shin JH, Hahn SY, Oh YL. Modified core biopsy technique to increase diagnostic yields for well-circumscribed indeterminate thyroid nodules: a retrospective analysis. AJNR Am JNeurora-diol. 2016 Jun;37(6):1155-9. doi: 10.3174/ajnr.A4650.
33. Buxey K, Serpel J. Importance of core biopsy in the diagnosis of thyroid lymphoma. ANZ J Surg. 2012 Jan-Feb;82(1-2):90. doi: 10.1111/j.1445-2197.2011.05935.x.
34. Ha EJ, Baek JH, Na DG, et al. The role of core needle biopsy and its impact on surgical management in patients with medullary thyroid cancer: clinical experience at 3 medical institutions. AJNR Am JNeuroradiol. 2015Aug;36(8):1512-7. doi: 10.3174/ajnr.A4317.
35. Haugen BR. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: What is new and what has changed? Cancer.
2017Feb 1;123(3):372-381. doi: M1002/cncr.30360.
36. Alexander EK, Schorr M, Klopper J, et al. Multicentric clinical experience with the Afirma gene expression classifier. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;99(1):119-25. doi: 101210/jc.2013-2482.
37. Nikiforov YE, Carty SE, Chiosea SI, et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/ suspicious for a follicular neoplasm cytology by Thyro- Seq v2 next-generation sequencing assay. Cancer. 2014 Dec 1;120(23):3627-34. doi: 10.1002/cncr.29038.
38. Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cyto-logically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of1056 FNA samples. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Nov;96(11):3390-7. doi: 10.1210/jc.2011-1469.
39. Labourier E, Shifrin A, Busseniers AE, et al. Molecular testing for miRNA, mRNA and DNA on fine needle aspiration improves the preoperative diagnosis of thyroid nodules with indeterminate cytology. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):2743-50. doi: 10.1210/jc.2015-1158.
40. Paschke R, Cantara S, Crescenzi A, Jarzab B, Musholt TJ, Sobrinho Simoes M. European Thyroid Association guidelines regarding thyroid nodule molecular fine-needle aspiration cytology diagnostic. Eur Thyroid J. 2017 Jul;6(3):115-129. doi: 10.1159/000468519.
41. Marti JL, Avadhani V, Donatelli LA, et al. Wide inter-institutional variation in performance of a molecular classifier for indeterminate thyroid nodules. Ann Surg Oncol. 2015 Nov;22(12):3996-4001. doi: 10.1245/s10434-015-4486-3.
42. Posillico SE, Wilhelm SM, McHenry CR. The utility of frozen section examination for determining the extent of thyroidectomy in patients with a thyroid nodule and "atypia/follicular lesion of undetermined significance".Am J Surg. 2015 Mar;209(3):552-6. doi: 10.1016/j.amjsurg.2014.09.026.
43. Hosseini M, Aliz,adeh Otaghvar HR, TizmaghzA, Shabes-tanipour G, Arvaneh S. Evaluating the accuracy of fine needle aspiration and frozen section based on permanent histology in patients with follicular lesions. Med J Islam Repub Iran. 2015 Jul 21;29:239.
44. Bogdanova TI, Zurnadzhy LJu, Kovalenko AJe, et al. Standardization of indications for intraoperative rapid histological examination of nodal tumors of the thyroid gland. Information letter on innovations in the field of health care. 2015;(89). (in Ukrainian).
45. Antic T, Taxy JB. Thyroid frozen section: supplementary or unnecessary. Am J Surg Pathol. 2013 Feb;37(2):282-6. doi: 10.1097/ PAS.0b013e318267aee6.
46. Lumachi F, Borsato S, Tregnaghi A, et al. FNA cytology and frozen section examination in patients with follicular lesions of the thyroid gland. Anticancer Res. 2009 Dec;29(12):5255-7.
47. Pradeep PV, Vissa S. Follicular neoplasm involving one lobe of thyroid: is hemithyroidectomy the adequate initial procedure? Ir J Med Sci. 2013 Mar;182(1):37-40. doi: 10.1007/s11845-012-0822-9.
48. Tan WJ, Sanghvi K, Liau KH, Low CH. An audit study of the sensitivity and specificity of ultrasound, fine needle aspiration cytology andfrozen section in the evaluation of thyroid malignancies in a tertiary institution. Ann Acad Med Singapore. 2010 May;39(5):359-62.
49. Reiners Ch, Dietlein M, Luster M. Radio-iodine therapy in differentiated thyroid cancer: indications and procedures. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;22(6):989-1007. doi: 10.1016/j.beem.2008.09.013.
50. Woitczak B, Sutkowski K, Bolanowski M, et al. The
prognostic value of fine-needle aspiration biopsy of the thyroid gland - analysis of results of 1078 patients. Neuro Endocrinol Lett. 2012;33(5):511-6.
51. Zanocco K, Heller M, Etarai D, Sturgeon C. Cost effectiveness of intraoperative pathology examination during diagnostic hemithyroidectomy for unilateral follicular thyroid neoplasms. J Am Coll Surg. 2013 0ct;217(4):702-10. doi: 10.1016/j.jamcoll-surg.2013.05.008.
52. Yu XM, Lloyd R, Chen H. Current treatment of papillary thyroid microcarcinoma. Adv Surg. 2012;46:191-203.
53. Pisanu A, Deplano D, Reccia I, Porceddu G, Uccheddu A. Encapsulated papillary thyroid carcinoma: is it a distinctive clinical entity with low grade malignancy? J Endocrinol Invest. 2013 Feb;36(2):78-83. doi: 10.3275/8241.
54. Piana S, Ragazzi M, Tallini G, et al. Papillary thyroid microcarcinoma with fatal outcome: evidence of tumor progression in lymph node metastases: Report of 3 cases, with morphological and mo-lecularanalysis. Hum Pathol. 2013Apr;44(4):556-65. doi: 10.1016/j. humpath.2012.06.019.
55. Ardito G, Revelli L, Giustozzi E, et al. Aggressive papillary thyroid microcarcinoma: prognostic factors and therapeutic strategy. Clin Nucl Med. 2013 Jan;38(1):25-8. doi: 10.1097/ RLU.0b013e318279bc65.
56. Tronko MD, Bogdanova TI. Thyroid cancer in Ukrainian children (as a result of Chornobyl incidence). Kyiv: Chernobyl'interinform; 1997. 199p. (in Russian).
57. Tronko M, Bogdanova T, Saenko V, Thomas GA, Likhtarov I, Yamashita S. Thyroid cancer in Ukraine after Chernobyl: dosimetry, epidemiology, pathology, molecular biology. Nagasaki, Japan: IN-TEX; 2014. 175p.
58. Ianchii IR, Bolgov MJu, Bogdanova TI. Background for organ-preserving operations in cases of papillary thyroid carcinoma in patients, who were children and adolescents at the time of the Chernobyl accident. Endokrynologia. 2014;19(3):177-183. (in Ukrainian).
59. Kennedy JM, Robinson RA. Thyroid frozen sections in patients with preoperative FNAs: review of surgeons' preoperative rationale, intraoperative decisions, and final outcome. Am J Clin Pathol. 2016May;145(5):660-5. doi: 10.1093/ajcp/aqw042.
60. Tarashchenko YuN, Kovalenko AE, Guda BB, Melnyk MD. Combined methodology of operations on thyroid gland. In: Thesis of ХХХШ Congress of Ukrainian Surgeons. Kyiv; 2015. 602p. (in Ukrainian).
61. Leiker AJ, Yen TW, Cheung K, Evans DB, Wang TS. Cost analysis of thyroid lobectomy and intraoperative frozen section versus total thyroidectomy in patients with a cytologic diagnosis of "suspicious for papillary thyroid cancer". Surgery. 2013 Dec;154(6):1307-13; discussion 1313-4. doi: 10.1016/j.surg.2013.06.031.
62. Voskoboynyk LG. Intraoperative cytology as additional method for detecting papillary thyroid carcinoma. M narodnij endokrinolog nij urnal. 2018;14(1):4-10. doi: 10.22141/22240721.14.1.2018.127083. (in Russian).
63. Pyo JS, Sohn JH, Kang G. Diagnostic assessment of intraoperative cytology for papillary thyroid carcinoma: using a decision tree analysis. J Endocrinol Invest. 2017 Mar;40(3):305-311. doi: 10.1007/s40618-016-0563-0.
64. Tarashchenko YuN, Kovalenko AE, Bolgov MYu, et al. BRAF-status of papillary thyroid carcinomas and strategy of surgical treatment. Klinichna hirurgiia. 2015;(6):49-54 (in Russian).
Получено 30.05.2018 ■
Воскобойник Л.Г.
Державна установа «1нститут ендокринологИта обмну речовин iMeHi В.П. Комюаренка НАМН Украни», м. Ки)'в, Украна
Можливост передоперацмних та iнтраоперацiйних MeTOAÏB дiагностики вузлово!' патологи щитоподiбноï залози
Резюме. При вузловш патологii щитопсщдбно1 залози (ЩЗ) важливо своечасно встановити характер патоло-гiчного процесу, оскшьки вiд цього залежить алгоритм лшування пацiента. Основним та ефективним методом передоперацшно! дiагностики залишаеться тонкоголкова астрацшна пункцiйна бiопсiя (ТАПБ). Однак на цьому еташ не завжди вдаеться отримати iнформативнi резуль-тати, а також запоботи зайвих операцiй або чггко вияви-ти/виключити злояысний процес. Зменшити частку не-iнформативних результата у деяких випадках допомагае стрижнева бiопсiя голкою, яку пропонують виконувати як альтернативу повторно! ТАПБ. Ще один пiдхiд, який до-статньо широко використовують для полшшення перед-операцшно! дiагностики вузлово1 патологii ЩЗ, полягае у додатковому дослiдженнi з використанням специфiчних молекулярних маркерiв i тестiв. Для iдентифiкацii добро-яшсних утворень найчастiше застосовують класифiкатор
експреси генiв, а для виявлення злояысного процесу — тест на наявшсть мутацiй i генетичних перебудов. Оскшьки навпъ такий комплексний пщхщ не завжди дозволяе розмежувати доброяшсш та злоякiснi пухлини, актуаль-ними залишаються iнтраоперацiйнi експрес-гiстологiчнi дослщження (ЕГД). При цьому паралельне виконання ЕГД та iнтраоперацiйно'i цитологii пiдвищуе ефектив-нiсть iнтраоперацiйноi дiагностики. Отже, спектр наданих методiв широкий, тому в даному оглядi були розгляну-т особливостi кожного пщходу, зокрема, ефектившсть, можливостi та обмеження, а також було показано, в яких ситуацiях доцiльно проводити тi чи iншi дослщження або 1х комплекс.
Ключовi слова: вузлова патологiя щитоподiбноi залози; тонкоголкова аспiрацiйна пункцiйна бiопсiя; стрижнева бюпая голкою; молекулярнi тести; експрес-пстолопчш дослщження; iнтраоперацiйна цитологiя; огляд
L.H. Voskoboinyk
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Possibilities of preoperative and intraoperative methods for the diagnosis of thyroid nodules
Abstract. In case of thyroid nodules, it is important to determine the nature of the pathological process in a timely manner, since the algorithm for treating the patient depends on this. The main and effective method of preoperative diagnosis is fine needle aspiration biopsy. However, at this stage, it is not always possible to obtain informative results and also to avoid unnecessary surgeries or to clearly identify/exclude the malignant process. Needle biopsy, which is suggested as an alternative to repeated fine needle aspiration biopsy, helps to reduce the proportion of non-informative results in a number of cases. Another approach that is widely used to improve preoperative diagnosis of thyroid nodules is additional studies with specific molecular markers and tests. To identify benign thyroid lesions, the gene expression classifier is most often used, and to detect malignant process — a
test for the presence of mutations and gene rearrangements. Since even such a comprehensive approach does not always make it possible to distinguish benign and malignant tumors, intraoperative express histological studies remain relevant. In this case, the parallel implementation of express histological studies and intraoperative cytology increases the effectiveness of intraoperative diagnosis. Thus, the spectrum of the methods presented is broad, therefore, in this review, the features of each approach, including effectiveness, possibilities and limitations, were examined, and also it is shown, in which situations it is expedient to carry out certain studies or their set.
Keywords: thyroid nodules; fine needle aspiration biopsy; core needle biopsy; molecular tests; express histological studies; intraoperative cytology; overview
