CC BY
74
© Коллектив авторов, 2021
Шатохина Е.А.1, 2, Полонская А.С.2, Мершина Е.А.1, 3, Серединина Е.М.1, 3, Плисюк А.Г.1' 3, Георгинова О. А.1' 3, Краснова Т.Н.1' 3, Павликова Е.П.1' 3, Орлова Я. А.1, 3, Синицын В.Е.1 3, Круглова Л.С.2, Камалов А. А.13
Возможность применения ингибиторов ИЛ-17 у пациентов с COVID-19: собственный опыт и обзор литературы
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский научно-образовательный центр Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова», 119192, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, 121359, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Коронавирусная инфекция COVID-19 - острое респираторное вирусное заболевание, вызываемое бета-коронавирусом нового типа SARS-CoV-2. Летальный исход при COVID-19 в 81 % случаев связан с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Не менее важной проблемой при тяжелом течении COVID-19 является синдром «цитокинового шторма» (СЦШ), представляющий собой неконтролируемое избыточное высвобождение провоспалительных медиаторов вследствие чрезмерной активации иммунной системы человека. СЦШ также является причиной высокой смертности, поскольку приводит к развитию полиорганной недостаточности, ОРДС и синдрома диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Таким образом, разработка методов лечения СЦШ и ОРДС при COVID-19 является актуальной проблемой современной медицины. В последнее время стали появляться работы, в которых анализировалась возможная роль интерлейкина(ИЛ)-17 в патогенезе СЦШ и ОРДС при COVID-19. Ряд исследователей также указывает на целесообразность назначения ингибиторов ИЛ-17 при лечении пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции. В настоящей статье приведен анализ литературных источников, посвященных роли ИЛ-17 в патогенезе COVID-19, и собственный опыт использования препарата - антагониста ИЛ-17 -при лечении пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции.
Ключевые слова: COVID-19; ИЛ-17; острый респираторный дистресс-синдром; «цитокиновый шторм»; лечение; ингибиторы ИЛ-17А; секукинумаб
Статья получена 07.03.2021. Принята в печать 16.04.2021.
Для цитирования: Шатохина Е.А., Полонская А.С., Мершина Е.А., Серединина Е.М., Плисюк А.Г., Георгинова О.А., Краснова Т.Н., Павликова Е.П., Орлова Я.А., Синицын В.Е., Круглова Л.С., Камалов А.А. Возможность применения ингибиторов ИЛ-17 у пациентов с COVID-19: собственный опыт и обзор литературы. Иммунология. 2021; 42 (3): 243-253. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-243-253
Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова № 12230п-П8.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Shatokhina E.A.1 2, Polonskaia A.S.2, Mershina Е.А.1 3, Seredenina Е.М.1, 3, Plisyuk А.С.1, 3, Georginova О. А.1, 3, Krasnova T.N.1 3, Pavlikova E.P.1, 3, Orlova YaA.1, 3, Sinitsyn V.E.1, 3, Kruglova L.S.2, Kamalov A.A.1, 3
Possible role of anti-IL17 drugs in the management of COVID-19: our own experience and literature review
1 Medical Center of Lomonosov Moscow State University, 119192, Moscow, Russian Federation
2 Central State Medical Academy, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 121359, Moscow, Russian Federation
3 Lomonosov Moscow State University, 119991, Moscow, Russian Federation
Для корреспонденции
Шатохина Евгения Афанасьевна -доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Российская Федерация E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Abstract
Coronavirus infection COVID-19 is an acute respiratory viral disease caused by a novel beta-coronavirus SARS-CoV-2. In 81 % of cases, mortality in COVID-19 patients is associated with the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Another critical challenge associated with COVID-19 is the development of a cytokine storm, which is an uncontrolled release of proinflammatory mediators due to the excessive activation of immune system. Cytokine storm is another cause of high mortality because of COVID-19, as it leads to multiple organ failure, ARDS and disseminated intravascular coagulation (DIC). Thus, the management of cytokine storm and ARDS in COVID-19 patients is an urgent issue for the medical society. Recent research assessed the potential role of interleukin(IL)-17 in the pathogenesis of cytokine storm and ARDS in COVID-19 patients. Some authors also pointed to using anti-IL17 medications in the management of patients with severe COVID-19. The present article gives a literature review on the possible role of IL-17 in COVID-19 pathogenesis and our personal experience of anti-IL17 prescription for patients with severe course of COVID-19.
Keywords: COVID-19; IL-17; acute respiratory distress syndrome; cytokine storm; management; IL-17A inhibitors; secukinumab
Received 07.03.2021. Accepted 16.04.2021.
For citation: Shatokhina E.A., Polonskaia A.S., Mershina Е.А., Seredenina Е.М., Plisyuk А.G., Georginova О.А., Krasnova T.N., Pavlikova E.P., Orlova YaA., Sinitsyn V.E., Kruglova L.S., Kamalov A.A. Possible role of anti-IL17 drugs in the management of COVID-19 - our own experience and literature review. Immunologiya. 2021; 42 (3): 243-53. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-243-253 (in Russian)
Funding. The study was supported by State Task of Lomonosov Moscow State University N 12230^^.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For correspondence
Evgeniya A. Shatokhina - MD, PhD, Associate Professor, Dermatovenerology and Cosmetology Chair, Central State Medical Academy, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Введение
SARS-CoV-2 относится к семейству РНК-содержащих вирусов Coronaviridae, роду Betacoronavirus и является близким родственником высокопатогенных коронави-русов SARS-CoV и MERS-CoV, которые вызывают тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome, SARS) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East respiratory syndrome, MERS) соответственно [1]. Заболевания, вызываемые SARS-CoV и MERS-CoV, характеризуются высокой смертностью в связи с развитием прогрессирующей вирусной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). На сегодняшний день можно говорить о том, что при COVID-19 наблюдаются схожие клиническая картина и танатогенез [2, 3]: в 81 % случаев летальный исход связан с развитием ОРДС [2].
Важной проблемой при COVID-19 является синдром «цитокинового шторма» (СЦШ), представляющий неконтролируемое избыточное высвобождение провоспа-лительных медиаторов вследствие чрезмерной активации иммунной системы человека. СЦШ, возникающий при тяжелом течении COVID-19, является причиной высокой смертности, поскольку приводит к развитию полиорганной недостаточности, ОРДС и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [4]. A. Zumla и соавт. (2020) указывают на то, что при заболеваниях, вызываемых SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, имеет место чрезмерная патологическая активация иммунной системы, приводящая к развитию тяжелого повреждения легких и обусловливающая высокую летальность [5]. В работе
J.S. Peiris и соавт. (2003) было показано, что у некоторых пациентов, страдающих SARS во время вспышки в 2003 г., несмотря на снижение вирусной нагрузки, отмечалось развитие ОРДС. Авторы предположили, что избыточная активация иммунной системы, а не прямое цитопатическое действие вируса, обусловливает в таких случаях поражение легких. Следовательно, для лечения данной группы пациентов недостаточно монотерапии противовирусными препаратами, необходимо также проводить иммуносупрессивную/иммуномодулирую-щую терапию [6]. С учетом имеющихся данных о значимости СЦШ и ОРДС в течении COVID-19 и их безусловном влиянии на уровень смертности назначение иммуномодулирующих препаратов является перспективным методом лечения для пациентов, страдающих данным заболеванием.
В последние годы отмечается значительное развитие фармакотерапии иммунопатологических заболеваний, в частности появление новых генно-инженерных биологических препаратов и малых молекул. В контексте СЦШ и ОРДС при COVID-19 внимание специалистов направлено на изучение роли интерлейкина(ИЛ)-1 и ИЛ-6 в патогенезе данных состояний. В настоящее время проходит ряд исследований, оценивающих влияние на течение COVID-19 иммуномодулирующих препаратов, таких как анакинра (антагонист ИЛ-1), тоцилизумаб (антагонист ИЛ-6), тофацитиниб (ингибитор янус-киназ). В то же время недавно стали появляться работы, в которых анализируется возможная роль другого провос-палительного цитокина в патогенезе СЦШ и ОРДС при COVID-19 - ИЛ-17А [2, 7-12]. Китайские специалисты проводят исследование по оценке эффективности анта-
гониста ИЛ-17 иксекизумаба в лечении СОУГО-19 [13]. Приводим собственный опыт использования антагониста ИЛ-17 секукинумаба у пациентов с СОУГО-19.
Обзор клинических случаев
Клинический случай 1
Пациентка К., 64 года, госпитализирована 03.05.2020 с жалобами на субфебрильную температуру, выраженную общую слабость.
Из анамнеза: первые признаки заболевания возникли 25.04.20, не лечилась.
По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) от 30.04.2020: признаки двусторонней интерстициальной полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, что соответствовало КТ-1. Амбулаторно начат прием амок-сициллина клавуланата (875 мг + 125 мг), затем азитро-мицина (500 мг/сут), без эффекта.
Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II степени, сахарный диабет 2-го типа. Постоянно принимает бисопролола фумарат 5 мг, эналаприла малеат 5 мг, вилдаглиптин + метформина гидрохлорид 50 + 500 мг.
Учитывая нарастающие признаки дыхательной недостаточности, нарядом скорой медицинской помощи госпитализирована в Университетскую клинику МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова для дообследования и лечения.
При поступлении 02.05.2021: состояние средней степени тяжести. Индекс массы тела (ИМТ) - 39,8 кг/м2, температура тела - 36,8 °С. Частота дыхательных движений (ЧДД) - 17/мин. 8рО2 - 93% при дыхании на атмосферном воздухе. Артериальное давление (АД) -112/83 мм рт.ст., пульс - 84/мин, удовлетворительного наполнения и напряжения. В мазке со слизистой ротоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружен геном вируса 8ЛЯ8-СоУ-2. При обследовании: скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 48 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) - 64,22 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 5,89 г/л (2,00-4,00), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 39,0 с (24,035,0).
По данным КТ ОГК от 03.05.2020 (рис. 1): в обоих легких, во всех сегментах, определяются многочисленные участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла»; у части очагов в центре определяются участки альвеолярной инфильтрации. В участках, расположенных в С8 справа и С10 слева, имеется утолщение внутридолькового интерстиция с формированием ретикулярного паттерна. Размер очагов варьирует от 0,6 до 2,5 см. Более крупные очаги расположены в левом легком. В правом легком вовлечено около 5 % легочной паренхимы. В левом легком вовлечено около 10 % легочной паренхимы. В С7 справа определяется кальци-нат размером 7 мм. Жидкости в плевральных полостях нет. Трахея и главные бронхи проходимы, не сужены. Средостение не смещено. Увеличенных внутригрудных
лимфоузлов не определяется. По сравнению с данными от 30.04.2020 отмечается появление множественных участков уплотнения, увеличение размеров и плотности единичных участков в С1/2 слева и С10 с обеих сторон. Общая площадь поражения увеличилась с менее 5 % до примерно 10 %.
Заключение: КТ - признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, с объемом поражения около 10 %. Изменения соответствуют КТ-1. По сравнению с данными КТ от 30.04.2020 отмечено увеличение площади поражения паренхимы легких.
На основании клинической картины, лабораторных и инструментальных данных был выставлен диагноз: «новая коронавирусная инфекция, вызванная СОУГО-19 (подтвержденная)» (И07.1). Начата медикаментозная терапия в соответствии с временными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с коронавирус-ной инфекцией. На фоне проводимого лечения отмечена отрицательная динамика.
По данным от 09.05.2020: СОЭ - 54 мм/ч, СРБ -191,29 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 7,42 г/л (2,004,00), Б-димер - 0,96 мкг/мл (0,00-0,75), прокальци-тонин - 0,09 нг/мл (0,00-0,05), ИЛ-6 - 61,14 пг/мл (0,00-7,00).
По данным КТ от 08.05.2020 (см. рис. 1): по сравнению с результатами исследования от 03.05.2020 отмечено увеличение размеров и количества участков инфильтрации в паренхиме всех сегментов обоих легких -повышение их плотности с тенденцией к консолидации. В правом легком вовлечено примерно 20 % легочной паренхимы, в левом легком - примерно 30 % легочной паренхимы. В остальном - без динамики. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Просветы трахеи и крупных бронхов воздушны. Увеличение внутригруд-ных лимфоузлов не определяется.
Учитывая выраженность клинических явлений, нарастание лабораторной симптоматики (более чем 2-кратное увеличение уровня маркеров воспаления), прирост количества пораженной легочной ткани, по данным КТ ОГК, торпидность к ранее проводимой терапии, 10.05.2020 после получения информированного добровольного согласия к лечению был добавлен секу-кинумаб 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций.
11.05.2020 на фоне проводимой терапии достигнута положительная динамика: снижение СРБ - 191,2973,01-47,39-24,69 мг/л (0,00-5,00), стойкая нормализация температуры тела, 8рО2 - 98 % на атмосферном воздухе, нормализация уровня лейкоцитов и лимфоцитов в клиническом анализе крови. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР от 11.05.2020 обнаружен геном вируса 8ЛЯ8-СоУ-2. По данным КТ ОГК от 11.05.2020 (см. рис. 1), новые участки поражения легочной ткани не определялись; ранее определявшиеся участки консолидации стали менее плотными и незначительно уменьшились в размерах. Суммарный объем поражения легочной паренхимы - 20-25 %.
Здоровая паренхима - 98,2 % Здоровая паренхима - 50,4 % Здоровая паренхима - 78,7 %
«Матовое стекло» - 1,4 % «Матовое стекло» - 37 % «Матовое стекло» - 21 %
«Плотное матовое стекло» - 0,3 % «Плотное матовое стекло» - 11,3 % «Плотное матовое стекло» - 0,2 %
Консолидация - 0,1 % Консолидация - 1,2 % Консолидация - 0,1 %
Между фотографиями указан процент серьезного поражения в виде суммы плотных «матовых стекол» и консолидации
Рис. 1. Данные компьютерной томографии органов грудной клетки пациентки К., 64 года, за время госпитализации в МНОЦ МГУ с 03.05.2020 по 16.05.2020
Учитывая стойкую положительную клиническую и инструментальную динамику, больная выписана 16.05.2020 в удовлетворительном состоянии.
Клинический случай 2
Пациентка М., 56 лет, госпитализирована 29.05.2020 с жалобами на фебрильную температуру в течение 3 дней, сухой кашель, нарастающую слабость, потерю вкуса и обоняния, мышечные боли, артралгии, тошноту.
Из анамнеза: заболела остро 25.05.2020, лечилась самостоятельно антибактериальными препаратами (названия не помнит), парацетамолом, арбидолом.
Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, очень высокого риска. Бронхиальная астма, смешанная форма, легкое течение. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вне обострения. Постоянно принимает лозартан (100 мг), буде-сонид/формотерол (160/4,5 мкг/доза).
При поступлении 29.05.2020: состояние средней степени тяжести. ИМТ - 37,88 кг/м2, температура тела - 37,2 °С. Акроцианоз. Цианоз губ. АД -177/94 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 85/мин, ритм правильный. ЧДД - 19/мин. SpO2 -94 % при дыхании атмосферным воздухом. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР геном вируса SARS-CoV-2 не обнаружен.
При обследовании 30.05.2020: лейкоциты - 3,94 • 109/л (4,00-8,80), тромбоциты - 125,00 • 109/л (180,00320,00), СОЭ - 47,00 мм/ч (0,00-20,00), СРБ - 20,73 мг/л (0,00-5,00), фибриноген - 6,52 г/л (2,00-4,00), D-димер -4,69 мкг/мл (0,00-0,50), прокальцитонин - 0,08 нг/мл (0,00- 0,05), ИЛ-6 - 17,15 пг/мл (0,00-7,00).
По данным КТ ОГК от 31.05.2020 (рис. 2): в обоих легких определяются многочисленные диффузно расположенные участки уплотнения легочной ткани по типу «плотного матового стекла» (с ретикулярными изменениями) с более обширными зонами «матового стекла» по периферии. Распределение описанных изменений примерно равномерное по всем долям легких. Суммарная доля вовлечения легочной паренхимы - 25-30 %. Выпота в плевральных полостях и полости перикарда нет. Трахея и главные бронхи проходимы, не сужены. Средостение не смещено. Внутригрудные лимфоузлы не увеличены.
Заключение: КТ - признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно, вирусного характера, с 25-30 % объемом поражения паренхимы легких. Изменения соответствуют КТ-2.
На основании клинической картины, лабораторных и инструментальных данных поставлен диагноз: «новая коронавирусная инфекция, вызванная СОУГО-19 (вирус не идентифицирован), среднетяжелого течения» (и07.2).
Начата медикаментозная терапия в соответствии с временными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с коронавирусной инфекцией. На фоне проводимого лечения отмечалась выраженная отрицательная динамика: 8рО2 - 91 %.
При контроле анализов от 02.06.2020: нейтрофилы -6,77 • 109/л (1,00-4,50), лимфоциты - 0,60 • 109/л (1,004,50), СРБ -159,71 мг/л (0,00-5,00), Б-димер -1,75 мкг/мл (0,00-0,50), фибриноген - 7,05 г/л (2,00-4,00), АЧТВ -50,5 с (24,0-35,0), ИЛ-6 - 90,42 пг/мл (0,00-7,00).
По данным КТ ОГК от 02.06.2020 (см. рис. 2): по сравнению с данными предыдущего исследования от-
Здоровая паренхима - 47,2 % Здоровая паренхима - 27 % Здоровая паренхима - 27,6 % Здоровая паренхима - 28,5 %
«Матовое стекло» - 47,6 % «Матовое стекло» - 49,1 % «Матовое стекло» - 55,8 % «Матовое стекло» - 62,8 %
«Плотное матовое стекло» - 4,6 % «Плотное матовое стекло» - 21,7 % «Плотное матовое стекло» - 15,8 % «Плотное матовое стекло» - 7,7 %
Консолидация - 0,5 % Консолидация - 2,2 % Консолидация - 0,8 % Консолидация - 1,0 %
Между фотографиями указан процент серьезного поражения в виде суммы плотных «матовых стекол» и консолидации
Рис. 2. Данные компьютерной томографии органов грудной клетки пациентки М., 56 лет, госпитализированной в МНОЦ МГУ с 29.05.2020 по 16.06.2020
мечено - увеличение размеров и количества участков инфильтрации в паренхиме всех сегментов легких, повышение их плотности с формированием множественных участков консолидации, снижение воздушности легких, участок консолидации в 85 левого легкого частично расправился, отмечается незначительное утолщение плевры в задних отделах легких. Общий объем поражения легочной ткани увеличился до 40 % с обеих сторон (ранее 25-30 %).
Заключение: КТ-картина двусторонней полисегментарной пневмонии с тенденцией к консолидации участков инфильтрации. Отрицательная динамика в сравнении с исследованием от 31.05.2020 в виде увеличения объема поражения и снижения суммарной воздушности легких.
В связи с выраженной отрицательной динамикой, проявляющейся снижением сатурации (8рО2 - 86 % на атмосферном кислороде), повышением лабораторных маркеров воспаления больше двух норм, нарастанием поражения легочной паренхимы по данным КТ ОГК, после получения информированного добровольного согласия проведена коррекция терапии: с 05.06.2020 начат преднизолон 30 мг внутрь с дальнейшим снижением по 5 мг/день до 5 мг/день, секукинумаб 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций.
Динамика результатов лабораторных анализов: СРБ (06,06-07,06-09,06) 72,01-36,29-13,56 мг/л (0,00-5,00), Б-димер (07,06-09,06) 3,17-2,34 мкг/мл (0,00-0,50).
10.06.2020 на фоне проводимой терапии отмечена нормализация температуры, регресс дыхательной не-
достаточности 8рО2 - 96 % на атмосферном кислороде, положительная динамика лабораторных показателей [СРБ - 7,77 мг/л (0,00-5,00), Б-димер - 1,28 мкг/мл (0,00-0,75), ИЛ-6 - 5,77 пг/мл (0,00-7,00)]. В мазке со слизистой ротоглотки методом ПЦР от 10.06.2020 геном вируса 8ЛИ8-СоУ-2 не обнаружен.
Положительная динамика по данным КТ ОГК от 11.06.2020: по сравнению с данными предыдущего исследования отмечено уплотнение некоторых участков «плотного матового стекла» до консолидации; в обоих легких сохраняются множественные диффузные сливающиеся участки «матового стекла» и консолидации; появления новых участков воспалительной инфильтрации не выявлено. Сохраняется увеличение в размерах внутригрудных лимфоузлов максимально до 13 мм по короткой оси (паратрахеальный, с сохраненной структурой). Общий объем поражения легочной ткани примерно прежний - 40^-5 %. При сравнении с МСКТ от 02.06.2020 определяется стабилизация процесса с умеренной положительной динамикой в виде увеличения воздушности обоих легких. 12.06.2020 больная выписана в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение
Общие сведения об ИЛ-17 А
ИЛ-17 А - наиболее изученный представитель группы мультифункциональных цитокинов ИЛ-17. Данный цитокин синтезируется ТЬ17-клетками, а также СБ8+-Т-лимфоцитами, у5Т-лимфоцитами, натуральными киллерами (НК-клетками), НКТ-лимфоцитами, тучными клетками и нейтрофилами [14].
Влияние ИЛ-17 на функции клеток и его роль в патофизиологии различных заболеваний (по [15])
Клетка-мишень Макрофаг, ден- Эндотелиаль- Фибробласт Остеобласт Хондроцит
дритная клетка ная клетка
Продукты ИЛ-1 ИЛ-6 ИЛ-6 RANKL MMP
ФНО Факторы сверты- Хемокины MMP
ИЛ-6 вания Факторы роста Остеокласто-
СРБ ММР ММР генез
Биологический Воспаление Активация эндо- Деструкция Эрозия костей Повреждение
эффект телия межклеточного хрящей
матрикса
Состояние Инфекции Реперфузионный Рассеянный Несо стоятельно сть эндопротезов
Псориаз синдром склероз Заболевания периодонта
Отторжение Тромбоз Болезнь Крона Ревматоидный артрит
трансплантата Атеросклероз
ИЛ-17 обладает широким спектром биологических функций, которые включают: активацию продукции хемокинов - моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), регулирующего рост онкогена альфа (ОКО-а1рИа/СХСЬ1) и ИЛ-8, усиливающих привлечение нейтрофилов и моноцитов; активацию продукции ИЛ-6, синтезируемого макрофагами, эпителиальными клетками и Т-клетками в ответ на внедрение внеклеточных микроорганизмов; активацию продукции гемопоэтических цитокинов - гранулоцитарного ко-лониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и грануло-цитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), которые усиливают рост миелоид-ных предшественников гемопоэза и синтез других медиаторов, в частности ИЛ-1, фактора некроза опухолей (ФНО) а и простагландина Е2 [10]. ИЛ-17 совместно с ИЛ-22 регулирует гомеостаз и способствует восстановлению эпителиальных клеток, поврежденных внеклеточными воспалительными стимулами. Однако при избыточной продукции ИЛ-17 возможен сдвиг в сторону усиления провоспалительной патологической активности (см. таблицу) [7, 14, 15]. ИЛ-17А играет важную роль в патогенезе ряда иммуноопосредованных заболеваний, в частности псориаза. Согласно современным представлениям, цитокины ИЛ-23 и ИЛ-17 А являются ключевыми в патогенезе псориаза, при этом ИЛ-17 А является основным эффекторным цитокином. В результате воздействия ИЛ-17 А на кератиноциты повышается продукция антимикробных пептидов, провоспалитель-ных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-17С и т.д.), а также пропролиферативных цитокинов (ИЛ-19), что повышает пролиферативную активность и нарушает процессы дифференцировки кератиноцитов, активирует привлечение иммунных клеток, что приводит к формированию типичных патоморфологических изменений в коже [16].
ИЛ-17 играет защитную роль при инфицировании слизистых оболочек дыхательных путей внеклеточными бактериями, грибами и вирусами. В обзоре W.T. Ма и соавт. (2019) отмечено, что ИЛ-17 играет важную роль при различных вирусных заболеваниях, а лечение, направленное на контроль ИЛ-17, может
быть эффективным альтернативным методом терапии вирусных заболеваний [14]. Таким образом, регулирование уровня ИЛ-17 может оказывать положительное влияние на течение COVID-19.
Влияние ИЛ-17 на течение острого респираторного дистресс-синдрома
При ОРДС отмечается нарушение баланса про-и противовоспалительных цитокинов. Отличительным гистологическим признаком ОРДС является диффузное альвеолярное повреждение, для которого характерны присутствие гиалиновых мембран, внутриальвеоляр-ный отек, повреждение альвеолярных эпителиальных клеток, нейтрофильный воспалительный инфильтрат и тромбоз мелких артерий [17, 18]. ИЛ-17 при ОРДС усугубляет деструкцию легочной паренхимы за счет избыточного привлечения нейтрофилов, чрезмерной стимуляции выработки провоспалительных медиаторов и угнетения апоптоза вследствие активации экспрессии Г-КСФ [2]. Ретроспективный анализ полиморфизма гена ИЛ-17 у пациентов с ОРДС выявил следующее: у пациентов, которые имели полиморфизм гена ИЛ-17, приводящий к ослабленному синтезу данного цитокина, 30-дневная выживаемость была выше. В то же время при наличии у пациентов полиморфизма, способствующего повышенному синтезу ИЛ-17, отмечалась сниженная выживаемость [19].
Установлено, что тяжесть течения MERS, SARS и COVID-19 положительно коррелирует с уровнем ИЛ-17, а также с уровнями других провоспалительных цитокинов, синтезируемых ТЫ7-лимфоцитами: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО и интерферона(ИФН)-у, которые усиливают легочное повреждение, ухудшая клиническое течение заболевания, в частности увеличивая тяжесть протекающей вирусной пневмонии и ОРДС [5, 8]. С. Huang и соавт. (2020) обнаружили, что уровень ИЛ-17 повышен у пациентов с COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, относительно пациентов, не требующих проведения неотложных мероприятий, и группы сравнения [3]. P. Mehta и соавт. (2020) предлагают проводить скрининг всех пациентов с COVID-19 на избыточное воспаление для определения группы
пациентов, которым необходимо проводить таргетную иммуносупрессию/иммуномодуляцию с целью предотвращения острого повреждения легких [20].
Некоторые ученые сравнивают ОРДС при COVID-19 и при других вирусных заболеваниях, в частности при гриппе А (H1N1) [8, 21]. Вирус гриппа способен вызывать острое повреждение легких, ассоциированное с высокой летальностью, для которого характерно скопление большого количества ИЛ-17 рекрутированных нейтрофилов в альвеолах. Было показано, что уровни эффекторных ТЫ7-цитокинов были повышены у пациентов с лабораторно подтвержденными случаями гриппа А (H1N1), что указывает на возможную роль повышенных уровней ИЛ-17 в патогенезе и иммунном контроле при гриппе. Уровень ИЛ-17 может служить для прогноза тяжести течения заболевания. В работе C.R. Crowe и соавт. (2009) в моделях на животных было показано, что при блокировании рецептора ИЛ-17 отмечалось снижение рекрутирования нейтрофилов в дыхательные пути, снижение уровней ФНОа, ИЛ-1у и ИЛ-6 при инфицировании вирусом гриппа А, вследствие чего уменьшалась выраженность иммуноопосре-дованного повреждения легких. В то же время важным преимуществом блокады ИЛ-17 является то, что она не увеличивала время элиминации вируса. Авторы заключили, что регулирование активности ИЛ-17 может быть целесообразно при ведении пациентов с вирус-опосредованным острым повреждением легких [22]. В 2012 г. C. Li и соавт. получили аналогичные результаты, а также показали, что введение моноклональных антител к ИЛ-17 улучшало течение острого повреждения легких и повышало выживаемость в моделях на мышах при заражении вирусом гриппа А (H1N1) [23].
M. Buttignol и соавт. (2017) провели ретроспективное исследование, в котором сравнивали иммунопатологическую картину диффузного альвеолярного повреждения легких пациентов, скончавшихся от вирус-индуци-рованного ОРДС (1-я группа) и скончавшихся от ОРДС, вызванного другими причинами (2-я группа), друг с другом и с группой сравнения (материалы аутопсии легочной ткани пациентов, смерть которых наступила не от заболеваний легких). Авторы выявили более высокий уровень ИЛ-17 в мелких дыхательных путях в 1-й и 2-й группах по отношению к группе сравнения, что имело выраженную корреляцию с повышенным количеством макрофагов и нейтрофилов в изучаемых образцах. Данные результаты подтвердили важную роль ИЛ-17 в патогенезе ОРДС, вызванного различными причинами [18]. С. Mikacenic и соавт. (2016) выявили достоверную взаимосвязь между повышенным уровнем ИЛ-17 и высоким процентным соотношением нейтро-филов и количества белка в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ОРДС различной этиологии. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-17 был ассоциирован с более высокими баллами по шкале SOFA. Авторы заключили, что имеется тесная взаимосвязь между уровнями циркулирующего и альвеолярного ИЛ-17 с выраженностью
нейтрофильного воспаления в альвеолах, а также уровнями сывороточного ИЛ-17 с развитием полиорганной недостаточности у данной группы пациентов [24].
Z.X. Yu и соавт. (2015) в своей работе показали, что в течение 24 ч после начала ОРДС различной этиологии соотношение ТЫ7-/Т-регуляторных клеток (Трег) в периферической крови постепенно увеличивалось от среднетяжелого к тяжелому течению ОРДС (из исследования были исключены пациенты младше 18 лет, пациенты с установленным онкологическим анамнезом, терминальной стадией печеночной и почечной недостаточности, с хроническими иммуноопосредованными заболеваниями, пациенты, получавшие стероидные препараты или нестероидные противовоспалительные препараты, пациенты, умершие в течение первых 24 ч вследствие ОРДС) [25].
Кроме того, у пациентов с ОРДС отмечалось значительное повышение уровней ИЛ-17 по отношению к группе сравнения. Пациенты с ОРДС с соотношением ТЫ7/Трег > 0,79 имели более высокую летальность (р < 0,001). Авторы пришли к важному выводу, что дисбаланс ТЫ7/Трег со сдвигом в сторону ТЫ7 может представлять собой потенциальную точку терапевтического воздействия для уменьшения тяжести повреждения легких и быть новым индикатором риска у пациентов с ранним ОРДС [25].
Влияние ИЛ-17 на синдром «цитокинового шторма»
По данным D. Wu и соавт. (2020), в периферической крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 обнаруживается особенно большое количество ТЫ7-клеток, что было ассоциировано с развитием цитокинового шторма и избыточным синтезом ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-17, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИФН-а, ИФН-у, ИФН-у-индуцированного протеина 10 (IP-10), MCP-1, макрофагальных воспалительных белков (MIPs) и ФНОа [26]. Аналогичные результаты были получены рядом других авторов [27]. Раннее лечение СЦШ и его предотвращение играют важную роль в лечении пациентов с COVID-19 [28]. W. Hou и соавт. установили в моделях на мышах, что избыточный синтез ИЛ-6 содействует увеличению количества ТЫ7-клеток, впоследствии ИЛ-6 и ИЛ-17 син-ергично способствуют персистенции вируса, защищая инфицированные клетки от апоптоза [29].
Влияние ИЛ-17 на свертывающую систему крови
Для COVID-19 характерно развитие коагулопатии, а именно ДВС-синдрома и/или тромботических/тром-боэмболических осложнений. Вирусные заболевания, сопровождающиеся развитием системного и/или местного воспалительного процесса, являются частой причиной ДВС-синдрома в связи с повышением синтеза таких цитокинов, как ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-17А и ИЛ-18. Тромботические/тромбоэмболические осложнения также могут являться следствием системного воспалительного процесса, характеризующегося избыточной продукцией ИЛ-6 и ИЛ-17 А [30].
W. Marder и соавт. (2011) показали, что повышенный уровень ИЛ-17 строго коррелирует с сосудистой дисфункцией у пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Кроме того, авторы установили, что при обработке эндоте-лиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs) ИЛ-17 с последующим воздействии на них ФНОа индуцируется экспрессия тканевого фактора, модулируется уровень тромбомодулина и образование тромбов [31].
F. Maione и соавт. (2011) установили, что ИЛ-17 оказывает влияние на функционирование тромбоцитов: авторы показали, что ИЛ-17 способствует активации тромбоцитов, а также регулирует формирование тромбов in vivo через внеклеточный каскадный путь ERK-2 [32], что подтвердили S. Zhang и соавт. (2012) [33]. Y. Ding и соавт. (2018) также установили, что ИЛ-17 поддерживает активацию/агрегацию тромбоцитов, инфильтрацию нейтро-филами и активацию эндотелиальных клеток, играя роль в патогенезе глубоких тромбозов вен [34].
Таким образом, можно предположить, что ИЛ-17 способствует развитию протромботического состояния у пациентов с COVID-19. При этом ИЛ-17 не столько является первопричиной тромбозов, сколько цитоки-ном, поддерживающим агрегацию тромбоцитов в местах сосудистого повреждения [35].
Роль ИЛ-17 при миокардите
Стоит отметить, что при COVID-19 тяжесть течения также связана с развитием миокардита на фоне ОРДС. J.M. Myers и соавт. (2016) установили, что доминирующий ТЫ7-иммунофенотип способствует более агрессивному течению вирусного миокардита. Таким образом, блокада ИЛ-17, возможно, будет способствовать уменьшению летальности, связанной с развитием вирус-инду-цированного миокардита у пациентов с COVID-19 [4].
Заключение
Имеющиеся научные данные подтверждают, что ИЛ-17А играет важную роль в патогенезе COVID-19, влияя на течение СЦШ, ОРДС, миокардиальной патологии и патологии свертывающей системы крови. Ин-гибирование ИЛ-17 А, который оказывает влияние на уровни ИЛ-1 и ИЛ-6, а также миграцию нейтрофилов, может оказывать положительное влияние на ряд ключевых факторов патогенеза COVID-19 [36]. Таким обра-
зом, ИЛ-17 А может рассматриваться как перспективная мишень в терапии данного заболевания [2, 37], что подтверждается приведенными положительными результатами клинического опыта использования ингибитора ИЛ-17А секукинумаба.
Ингибиторы ИЛ-17 используются для лечения таких аутоиммунных заболеваний, как псориаз и псориати-ческий артрит. На территории РФ в настоящее время зарегистрировано 3 препарата - ингибитора ИЛ-17А: секукинумаб, иксекизумаб и нетакимаб. В инструкции по применению данных препаратов указано, что на фоне их использования может повышаться риск развития инфекционных заболеваний. В то же время российские, европейские и американские дерматологи опубликовали несколько работ по ведению пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получающих генно-инженерные биологические препараты, в период пандемии COVID-19. Большинство авторов отмечает, что их пациенты не болели COVID-19 чаще, чем в общей популяции, а у тех, кто получал ингибиторы ИЛ-17 и болел COVID-19, заболевание протекало в легкой или бессимптомной форме [38-42].
Анализ литературных данных, посвященных влиянию ИЛ-17А на гомеостаз, и представленные клинические наблюдения позволяют сделать вывод, что дальнейшие исследования возможности применения ингибиторов ИЛ-17А в лечении COVID-19 являются перспективным научным и практическим направлением.
Вклад авторов
Сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - Шатохина Е.А.; сбор и обработка материала, написание текста - Полонская А.С.; обследование пациентов, сбор и обработка материала - Мершина Е.А.; клиническое ведение пациентов - Серединина Е.М., Плисюк А.Г.; сбор и обработка материала, написание текста - Георгинова О.А.; сбор и обработка материала - Краснова Т.Н.; сбор и обработка материала, утверждение содержания статьи - Павликова Е.П., Орлова Я. А.; утверждение содержания статьи - Сини-цын В.Е., Круглова Л.С., Камалов А.А.
■ Литература
1. Пащенков М.В., Хаитов М.Р. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов. Иммунология. 2020; 41 (1): 5-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18
2. Pacha O., Sallman M.A., Evans S.E. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 345-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0328-z
3. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
4. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Bruggen M.C. et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020; 75 (7): 1564-81. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14364
5. Zumla A., Hui D.S., Azhar E.I., Memish Z.A., Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020; 395 (10 224): e35-6. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6
6. Peiris J.S., Chu C.M., ChengV.C., Chan K.S., Hung I.F., Poon L.L. et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361 (9371): 1767-72. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13412-5
7. Casillo G.M., Mansour A.A., Raucci F., Saviano A., Mascolo N., Iqbal A.J. et al. Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome? Pharmacol. Res. 2020; 156: 104791. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.104791
8. Ceccarelli G., Nardi K., Marchesani F. Letter to the Editor in response to the article «Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome»? Pharmacol. Res. 2020; 158: 104933. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.104933
9. Megna M., Napolitano M., Fabbrocini G. May IL-17 have a role in COVID-19 infection? Med. Hypotheses. 2020; 140: 109749. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109749
10. Wiche Salinas T.R., Zheng B., Routy J.P., Ancuta P. Targeting the interleukin-17 pathway to prevent acute respiratory distress syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Respirology. 2020; 25 (8): 797-9. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13875
11. Mendoza V.M.M. Interleukin-17: a potential therapeutic target in COVID-19. J. Infect. 2020; 81 (2): e136-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jinf.2020.05.072
12. Bulat V., Situm M., Azdajic M.D., Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? Br. J. Clin. Pharmacol. 2021; 87 (3): 1578-1. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.14437
13. URL: http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=50251
14. Ma W.T., Yao X.T., Peng Q., Chen D.K. The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019; 9 (7): 190109. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.190109
15. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N. Engl. J. Med. 2009; 361 (9): 888-98. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMra0707449
16. McGeachy M.J., Cua D.J., Gaffen S.L. The IL-17 family of cytokines in health and disease. Immunity. 2019; 50 (4): 892-906. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.021
17. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдасарян Т.Р., Грецов Е.М., Демура С.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Судебная медицина. 2020; 6 (2): 8-30. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra0707449
18. Buttignol M., Pires-Neto R.C., Rossi E., Silva R.C.,Albino M.B., Dolhnikoff M. et al. Airway and parenchyma immune cells in influenza A(H1N1)pdm09 viral and non-viral diffuse alveolar damage. Respir. Res. 2017; 18 (1): 147. DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-017-0630-x
19. Xie M., Cheng B., Ding Y., Wang C., Chen J. Correlations of IL-17 and NF-kB gene polymorphisms with susceptibility and prognosis in acute respiratory distress syndrome in a Chinese population. Biosci. Rep. 2019; 39 (2): BSR20181987. DOI: https:// doi.org/:10.1042/BSR20181987
20. MehtaP., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10 229): 1033-4. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
21. Torres Acosta M.A., Singer B.D. Pathogenesis of COVID-19-induced ARDS: implications for an aging population. Eur. Respir. J. 2020; 56 (3): 2002049. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02049-2020
22. Crowe C.R., Chen K., Pociask D.A., Alcorn J.F., Krivich C., Enelow R.I. et al. Critical role of IL-17RA in immunopathology of influenza infection. J. Immunol. 2009; 183 (8): 5301-10. DOI: https:// doi.org/10.4049/jimmunol.0900995
23. Li C., Yang P., Sun Y., Li T., Wang C., Wang Z. et al. IL-17 response mediates acute lung injury induced by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cell Res. 2012; 22 (3): 528-38. DOI: https://doi.org/10.1038/cr.2011.165
24. Mikacenic C., Hansen E.E., Radella F., Gharib S.A., Stapleton R.D., Wurfel M.M. Interleukin-17A is associated with alveolar inflammation and poor outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit. Care Med. 2016; 44 (3): 496-502. DOI: https://doi. org/10.1097/CCM.0000000000001409
25. Yu Z.X., Ji M.S., Yan J., Cai Y., Liu J., Yang H.F. et al. The ratio of Th17/Treg cells as a risk indicator in early acute respiratory distress syndrome. Crit. Care. 2015; 19 (1): 82. Epub 2015 Mar 11. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-015-0811-2
26. Wu D., Yang X.O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020; 53 (3): 368-70. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jmii.2020.03.005
27. Болдырева М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы
■ References
1. Pashchenkov M.V., Khaitov M.R. Immune response against epidemic coronaviruses. Immunologiya. 2020; 41 (1): 5-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-5-18 (in Russian)
развития инфекций. Иммунология. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205
28. Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа выбора патогенетической терапии. Иммунология. 2020; 41 (1): 83-93. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4951-2020-41-1-83-91
29. Hou W., Jin Y.H., Kang H.S., Kim B.S. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479-89. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00724-14
30. Raucci F., Mansour A.A., Casillo G.M., Saviano A., Caso F., Scarpa R. et al. Interleukin-17A (IL-17A), a key molecule of innate and adaptive immunity, and its potential involvement in COVID-19-related thrombotic and vascular mechanisms. Autoimmun. Rev. 2020; 19 (7): 102572. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020. 102572
31. Marder W., Khalatbari S., Myles J.D., Hench R., Yalavarthi S., Lustig S. et al. Interleukin 17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1550-5. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2010.148031
32. Maione F., Cicala C., Liverani E., Mascolo N., Perretti M., D'Acquisto F. IL-17A increases ADP-induced platelet aggregation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 408 (4): 658-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.04.080
33. Zhang S., Yuan J., Yu M., Fan H., Guo Z.-Q., Yang R. et al. IL-17A facilitates platelet function through the ERK2 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome. PLoS One. 2012; 7 (7): e40641. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040641
34. Ding P., Zhang S., Yu M., Feng Y., Long Q., Yang H. et al. IL-17A promotes the formation of deep vein thrombosis in a mouse model. Int. Immunopharmacol. 2018; 57: 132-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.intimp.2018.02.006
35. Myers J.M., Cooper L.T., Kem D.C., Stavrakis S., Kosanke S.D., Shevach E.M. et al. Cardiac myosin-TH17 responses promote heart failure in human myocarditis. JCI Insight. 2016; 1 (9): e85851. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.85851
36. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Моле-кулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210
37. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т., Плисюк А.Г. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: КОЛхицин прОтив Руксолитиниба И секукинумаба в оТкрытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ). Кардиология. 2020; 60 (9): 4-21. DOI: https://doi. org/10.18087/cardio.2020.9.n1338
38. Di Lernia V., Bombonato C., Motolese A. COVID-19 in an elderly patient treated with secukinumab. Dermatol. Ther. 2020; 33 (4): e13580. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13580
39. Queiro Silva R., Armesto S., González Vela C., Naharro Fernández C., González-Gay M.A. COVID-19 patients with psoriasis and psoriatic arthritis on biologic immunosuppressant therapy vs apremilast in North Spain. Dermatol. Ther. 2020; 33 (6): e13961. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13961
40. Holcomb Z.E., Santillan M.R., Morss-Walton P.C., Salian P., Her M.J., Giannotti N.M. et al. Risk of COVID-19 in dermatologic patients receiving long-term immunomodulatory therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83 (4): 1215-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jaad.2020.06.999
41. Balestri R., Rech G., Girardelli C.R. SARS-CoV-2 infection in a psoriatic patient treated with IL-17 inhibitor. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020; 34 (8): e357-8. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.16571
42. Круглова Л.С., Шатохина Е.А., Полонская А.С. Вопросы применения генно-инженерных биологических препаратов в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Обзор литературы и описание клинического случая. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2020; 23 (4): 218-26. DOI: https://doi.org/10.17816/dv50896
2. Pacha O., Sallman M.A., Evans S.E. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (6): 345-6. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41577-020-0328-z
3. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
4. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Bruggen M.C., et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy. 2020; 75 (7): 1564-81. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14364
5. Zumla A., Hui D.S., Azhar E.I., Memish Z.A., Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020; 395 (10 224): e35-6. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6
6. Peiris J.S., Chu C.M., Cheng VC., Chan K.S., Hung I.F., Poon L.L., et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361 (9371): 1767-72. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13412-5
7. Casillo G.M., Mansour A.A., Raucci F., Saviano A., Mascolo N., Iqbal A.J., et al. Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome? Pharmacol. Res. 2020; 156: 104791. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.104791
8. Ceccarelli G., Nardi K., Marchesani F. Letter to the Editor in response to the article «Could IL-17 represent a new therapeutic target for the treatment and/or management of COVID-19-related respiratory syndrome»? Pharmacol. Res. 2020; 158: 104933. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2020.104933
9. Megna M., Napolitano M., Fabbrocini G. May IL-17 have a role in COVID-19 infection? Med. Hypotheses. 2020; 140: 109749. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109749
10. Wiche Salinas T.R., Zheng B., Routy J.P., Ancuta P. Targeting the interleukin-17 pathway to prevent acute respiratory distress syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Respirology. 2020; 25 (8): 797-9. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13875
11. Mendoza V.M.M. Interleukin-17: a potential therapeutic target in COVID-19. J. Infect. 2020; 81 (2): e136-8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jinf.2020.05.072
12. Bulat V., Situm M., Azdajic M.D., Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? Br. J. Clin. Pharmacol. 2021; 87 (3): 1578-1. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.14437
13. URL: http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=50251
14. Ma W.T., Yao X.T., Peng Q., Chen D.K. The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019; 9 (7): 190109. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.190109
15. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N. Engl. J. Med. 2009; 361 (9): 888-98. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMra0707449
16. McGeachy M.J., Cua D.J., Gaffen S.L. The IL-17 family of cytokines in health and disease. Immunity. 2019; 50 (4): 892-906. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.021
17. Kogan E.A., BerezovskyY.S., Protsenko D.D., Bagdasaryan T.R., Gretsov E.M., Demura S.A., et al. Pathological anatomy of infection caused by SARS-COV-2. Forensic medicine. 2020; 6 (2): 8-30. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra0707449 (in Russian)
18. Buttignol M., Pires-Neto R.C., Rossi E., Silva R.C., Albino M.B., Dolhnikoff M., et al. Airway and parenchyma immune cells in influenza A(H1N1)pdm09 viral and non-viral diffuse alveolar damage. Respir. Res. 2017; 18 (1): 147. DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-017-0630-x
19. Xie M., Cheng B., Ding Y., Wang C., Chen J. Correlations of IL-17 and NF-kB gene polymorphisms with susceptibility and prognosis in acute respiratory distress syndrome in a Chinese population. Biosci. Rep. 2019; 39 (2): BSR20181987. DOI: https://doi.org/:10.1042/BSR20181987
20. MehtaP., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10 229): 1033-4. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
21. Torres Acosta M.A., Singer B.D. Pathogenesis of COVID-19-induced ARDS: implications for an aging population. Eur. Respir. J. 2020; 56 (3): 2002049. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.02049-2020
22. Crowe C.R., Chen K., Pociask D.A., Alcorn J.F., Krivich C., Enelow R.I., et al. Critical role of IL-17RA in immunopathology of influenza infection. J. Immunol. 2009; 183 (8): 5301-10. DOI: https:// doi.org/10.4049/jimmunol.0900995
23. Li C., Yang P., Sun Y., Li T., Wang C., Wang Z., et al. IL-17 response mediates acute lung injury induced by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cell Res. 2012; 22 (3): 528-38. DOI: https:// doi.org/10.1038/cr.2011.165
24. Mikacenic C., Hansen E.E., Radella F., Gharib S.A., Stapleton R.D., Wurfel M.M. Interleukin-17A is associated with alveolar inflammation and
poor outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit. Care Med. 2016; 44 (3): 496-502. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001409
25. Yu Z.X., Ji M.S., Yan J., Cai Y., Liu J., Yang H.F., et al. The ratio of Th17/Treg cells as a risk indicator in early acute respiratory distress syndrome. Crit. Care. 2015; 19 (1): 82. Epub 2015 Mar 11. DOI: https:// doi.org/10.1186/s13054-015-0811-2
26. Wu D., Yang X.O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020; 53 (3): 368-70. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jmii.2020.03.005
27. Boldyreva M.N. SARS-CoV-2 virus and other epidemic coronaviruses: pathogenetic and genetic factors for the development of infections. Immunologiya. 2019; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205 (in Russian)
28. Kostinov M.P. Immunopathogenic properties of SARS-CoV-2 as a basis for the choice of pathogenetic therapy. Immunologiya. 2019; 41 (1): 83-91. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4951-2020-41-1-83-91 (in Russian)
29. Hou W., Jin Y.H., Kang H.S., Kim B.S. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479-89. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00724-14
30. Raucci F., Mansour A.A., Casillo G.M., Saviano A., Caso F., Scarpa R., et al. Interleukin-17A (IL-17A), a key molecule of innate and adaptive immunity, and its potential involvement in COVID-19-related thrombotic and vascular mechanisms. Autoimmun. Rev. 2020; 19 (7): 102572. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.autrev.2020.102572
31. Marder W., Khalatbari S., Myles J.D., Hench R., Yalavarthi S., Lustig S., et al. Interleukin 17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1550-5. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2010.148031
32. Maione F., Cicala C., Liverani E., Mascolo N., Perretti M., D'Acquisto F. IL-17A increases ADP-induced platelet aggregation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 408 (4): 658-62. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.04.080
33. Zhang S., Yuan J., Yu M., Fan H., Guo Z.-Q.., Yang R., et al. IL-17A facilitates platelet function through the ERK2 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome. PLoS One. 2012; 7 (7): e40641. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040641
34. Ding P., Zhang S., Yu M., Feng Y., Long Q., Yang H., et al. IL-17A promotes the formation of deep vein thrombosis in a mouse model. Int. Immunopharmacol. 2018; 57: 132-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. intimp.2018.02.006
35. Myers J.M., Cooper L.T., Kem D.C., Stavrakis S., Kosanke S.D., Shevach E.M., et al. Cardiac myosin-TH17 responses promote heart failure in human myocarditis. JCI Insight. 2016; 1 (9): e85851. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.85851
36. Gudima G.O., Khaitov R.M., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Molecular immunological aspects of diagnostics, prevention and treatment of coronavirus infection. Immunologiya. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210 (in Russian)
37. Mareev V.Y., Orlova Ya.A., Pavlikova E.P., Akopyan Zh.A., Matskeplishvili S.T., Plisyuk A.G., et al. Proactive antiinflammatory and anticoagulant therapy in the treatment of advanced stages of novel coronavirus infection (COVID-19). Case Series and Study Design: COLchicine versus ruxolitinib and secukinumab in Open prospective RandomIzed Trial (COLORIT). Cardiology. 2020; 60 (9): 4-21. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1338 (in Russian)
38. Di Lernia V., Bombonato C., Motolese A. COVID-19 in an elderly patient treated with secukinumab. Dermatol. Ther. 2020; 33 (4): e13580. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13580
39. Queiro Silva R., Armesto S., González Vela C., Naharro Fernández C., González-Gay M.A. COVID-19 patients with psoriasis and psoriatic arthritis on biologic immunosuppressant therapy vs apremilast in North Spain. Dermatol. Ther. 2020; 33 (6): e13961. DOI: https://doi.org/10.1111/dth.13961
40. Holcomb Z.E., Santillan M.R., Morss-Walton P.C., Salian P., Her M.J., Giannotti N.M., et al. Risk of COVID-19 in dermatologic patients receiving long-term immunomodulatory therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83 (4): 1215-8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaad.2020.06.999
41. Balestri R., Rech G., Girardelli C.R. SARS-CoV-2 infection in a psoriatic patient treated with IL-17 inhibitor. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020; 34 (8): e357-8. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.16571
42. Kruglova L.S., Shatokhina E.A., Polonskaya A.S. Biological drugs prescription issues in terms of the new coronaviral infection COVID-19 pandemic. Literature review and clinical case. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2020; 23 (4): 218-26. DOI: https://doi.org/10.17816/dv50896 (in Russian)
Краснова Т.Н., Павликова Е.П., Орлова Я. А., Синицын В.Е., Круглова Л.С., Камалов А. А. 253 Возможность применения ингибиторов ИЛ-17 у пациентов с COVГО-19: собственный опыт и обзор литературы
Сведения об авторах
Шатохина Евгения Афанасьевна - д-р мед. наук, доц. кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента Российской Федерации, ст. науч. сотр. отдела внутренних болезней МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Полонская Александра Сергеевна - аспирант кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Российская Федерация
E-mail: dr.polonskaia@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6888-4760
Мершина Елена Александровна - канд. мед. наук, доц. кафедры лучевой диагностики ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; зав. отделением рентгенодиагностики с кабинетами КТ и МРТ МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: elena_mershina@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1266-4926
Середенина Елена Михайловна - канд. мед. наук, доц. кафедры терапии ФФМ, МГУ им. М.В. Ломоносова; зав. отделением терапии, ст. науч. сотр. МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: e.m.seredenina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1490-2078
Плисюк Алина Геннадьевна - канд. мед. наук, доц. кафедры терапии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; ст. науч. сотр. МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: apl.cardio@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2015-4712
Георгинова Ольга Анатольевна - канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация
E-mail: olga.georginova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7542-8189
Краснова Татьяна Николаевна - канд. мед. наук, и. о. зав. кафедрой внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; вед. науч. сотр. отдела внутренних болезней МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: krasnovamgu@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-6175-1076
Павликова Елена Петровна - д-р мед. наук, проф. кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; зам. директора по клинической работе, главный врач МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: elena.pavlikova@inbox.ru https://orcid.org/0000-0001-7693-5281
Орлова Яна Артуровна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой терапии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; рук. отдела возраст-ассоциированных заболеваний МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: 5163002@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-8160-5612
Синицын Валентин Евгеньевич - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой лучевой диагностики и терапии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; зав. отделом лучевой диагностики МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: vsini@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5649-2193
Круглова Лариса Сергеевна - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Российская Федерация E-mail: kruglovals@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-5044-5265
Армаис Альбертович Камалов - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой урологии и андрологии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова; директор МНОЦ центра МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: armais.kamalov@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-4251-7545
Authors' information
Evgeniya A. Shatokhina - MD, PhD, Associate Prof., Dermatovene-rology and Cosmetology Chair, CSMA, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation; Senior Researcher of Internal Medicine Department, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation
E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Aleksandra S. Polonskaia - Graduate Student, Dermatovenerology and Cosmetology Chair, CSMA, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: dr.polonskaia@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6888-4760
Elena A. Mershina - PhD, Associate Prof. of the Radiology Diagnostics Chair, FFM, Lomonosov Moscow State University; Head of X-ray Diagnostics Department with KT and MRT, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: elena_mershina@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1266-4926
Elena M. Seredinina - PhD, Associate Prof. of the Therapy Chair, FFM, Lomonosov MSU; Head of Therapy Department, Senior Researcher, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: e.m.seredenina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1490-2078
Alina G. Plisyuk - PhD, Associate Prof. of the Therapy Chair, FFM, Lomonosov MSU; Senior Researcher, MREC Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: apl.cardio@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2015-4712
Olga A. Georginova - PhD, Assistant at Internal Medicine Chair, FFM, Lomonosov Moscow State University; Rheumatologist at MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: olga.georginova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7542-8189
Tatiana N. Krasnova - PhD, Acting Head of Internal Medicine Chair, FFM, Lomonosov MSU, Lead Researcher, Internal Medicine Department, MREC Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: krasnovamgu@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-6175-1076
Elena P. Pavlikova - MD, PhD, Prof. of the Internal Medicine Chair, FFM, Lomonosov MSU; Deputy Director of Clinical Services, Medical Director, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: elena.pavlikova@inbox.ru https://orcid.org/0000-0001-7693-5281
Yana A. Orlova - MD, PhD, Prof., Head of the Therapy Chair, FFM, Lomonosov MSU; Head of Age-associated Diseases Department, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: 5163002@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-8160-5612
Valentin E. Sinitsyn - MD, PhD, Prof., Head of Radiology Diagnostics and Therapy Chair, FFM, Lomonosov MSU; Head of Radiology Diagnostics Department, MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation
E-mail: vsini@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5649-2193
Larisa S. Kruglova - MD, PhD, Prof., Head of Dermatovenerology and Cosmetology Chair, CSMA, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: kruglovals@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-5044-5265
Armais A. Kamalov - Acad. of RAS, MD, PhD, Prof., Head of Urology and Andrology Chair, FFM, Lomonosov MSU; Director of MREC, Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation E-mail: armais.kamalov@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-4251-7545
