CC BY
76
Обзоры
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12144
Возможная роль предстательной железы в формировании идиопатического мужского бесплодия
^ Е.А. Ефремов1, 2, Е.В. Касатонова1, В.В. Симаков
1 Отдел андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиала ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр радиологии " МЗ РФ, Москва 2 Кафедра урологии, андрологии и онкоурологии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
1
Простатит и мужское бесплодие — две общие проблемы у мужчин репродуктивного возраста, которые часто рассматриваются как взаимосвязанные факторы. Нарушение работы предстательной железы напрямую связано со способностью мужчины к зачатию. Фактически, мужская фертильность зависит от содержания в секрете простаты комплекса факторов, выделяемых эпителием предстательной железы. В обзоре рассматривается потенциальная роль предстательной железы в формировании необъяснимого бесплодия у мужчин. Предполагаемые механизмы включают окислительный стресс, воспалительные цитокины и аутоиммунный ответ, чрезмерное количество активных форм кислорода и более низкий общий антиоксидантный пул, что обосновывает текущие варианты эмпирической терапии идиопа-тического бесплодия.
Ключевые слова: предстательная железа, простатит, мужское бесплодие.
Простатит является наиболее распространенным урологическим заболеванием у мужчин моложе 50 лет [1]. В настоящее время согласно классификации выделяют острый (I категория) или хронический (II категория) бактериальный простатит, хронический небактериальный простатит/синдром хронической тазовой боли (III категория), который может быть воспалительным (IIIa категория) или невоспалительным (IIIb категория), и бессимптомный простатит (IV категория) [2]. Простатит III категории составляет более 90% всех выявленных случаев и чаще возникает у мужчин репродуктивного возраста [3]. Существует немало доказательств того, что воспаление простаты напрямую связано с изменением фертильности; последние данные подтверждают роль воспаления в
Контактная информация: Касатонова Елена Владимировна, [email protected]
развитии доброкачественной гиперплазии и рака простаты [2, 4, 5]. Поскольку предстательная железа является самой большой мужской добавочной железой, воспаление может ухудшать нормальную физиологию, а также непосредственно повреждать сперматозоиды после эякуляции, тем самым изменяя мужской потенциал фертильности. Фактически, мужская фертильность напрямую зависит от секрета простаты, выделяемого эпителием предстательной железы [6, 7]. Антибиотикотерапия может улучшить качество спермы, но не увели -чивает вероятность зачатия, поскольку не оказывает положительного влияния на воспалительные процессы и функциональный дефицит железы [2].
Физиология предстательной железы
Сперматозоиды составляют минимальное количество (2—5%) от общего объема
Мужское бесплодие
эякулята, основной вклад в объем спермы вносят семенные пузырьки, предстательная железа и придатки яичек [8]. Секрет предстательной железы составляет до 30% объема и содержит несколько факторов, которые контролируют эякуляцию, регулируют процессы разжижения спермы, активируют сперматозоиды, а также ответственны за изменения в шейке матки, эндометрии и материнской иммунной системе для обеспечения успешной имплантации и роста эмбриона [7, 8]. Секрет простаты содержит большое количество цинка, цитрата, кальция, фосфата, липидов, кал-ликреинов, антиоксидантов, полиаминов, интерлейкинов (ИЛ), гормонов, матричной РНК и других факторов, важных для функционирования сперматозоидов и ремоде-лирования тканей и иммунной реакции в женском организме [6—8].
Цинк - важнейшая составляющая нормальной физиологии
Эпителиальные клетки простаты обладают андрогензависимой способностью выделять наибольшее количество цинка в организме. У человека концентрации цинка гораздо выше, чем у других млекопитающих, что связано с особенностями его физиологии. Дефицит цинка коррелирует с уменьшением объема яичек, гипогонадиз-мом, тестикулярной недостаточностью и нарушениями сперматогенеза [8, 9]. Клетки простаты обладают исключительной способностью получать энергию путем гликолиза, а не через цикл Кребса. Накопление цинка блокирует короткий цикл Кребса, обеспечивая хранение большого количества цитрата, в 100 раз превышающего концентрации в семенных пузырьках. Цитрат необходим для регулирования рН спермы и является энергетическим субстратом для сперматозоидов после эякуляции [6].
Кроме того, цинк действует как активный ингибитор калликреинов, позволяя разжижать сперму [10]. Он участвует в стабилизации хроматина сперматозоидов, хотя это касается концентраций непосред-
ственно в яичке и ранних стадий сперматогенеза: когда уровень цинка снижается, ДНК сперматозоидов становится уязвимой для факторов фрагментации [8]. Кроме того, цинк необходим для антибактериальной активности семенной плазмы, которая имеет важное значение для защиты сперматозоидов от флоры влагалища [10]. Фактически, любые нарушения в метаболическом или воспалительном статусе эпителия простаты, влияющие на накопление цинка, могут приводить к серьезному изменению фертильности мужчины [7].
Патофизиология воспалительно-опосредованного бесплодия
Простатит и мужское бесплодие — две общие проблемы у мужчин репродуктивного возраста, которые часто рассматриваются как взаимосвязанные факторы. В частности, предполагаемые механизмы их развития включают окислительный стресс, воспалительные цитокины и аутоиммунный ответ, чрезмерное количество активных форм кислорода (АФК) и более низкий общий антиоксидантный пул [11]. При остром и хроническом простатите патогенные микроорганизмы могут воздействовать на сперматозоиды непосредственно (в зависимости от штамма возбудителя) или косвенно, вызывая воспалительный ответ через активацию цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 или фактор некроза опухоли а (ФНО-а). Так как яичко обеспечивает только 5% объема эякулята, наиболее вероятно, что цитокины имеют простатическое происхождение. Повышенные уровни ци-токинов приводят к развитию окислительного стресса, который не только влияет на сперматозоиды, но и потенциально может вызывать системный ответ за счет снижения уровня тестостерона [12].
В недавно проведенном метаанали-зе (27 исследований; 3241 мужчина) было установлено, что хронический бактериальный простатит ассоциировался со снижением концентрации сперматозоидов,
Обзоры
уменьшением их жизнеспособности, общей и прогрессивной подвижности, тогда как синдром хронической тазовой боли был связан с уменьшением объема эякулята, концентрации сперматозоидов, прогрессивной подвижности и изменением нормальной морфологии, а также со сниженной концентрацией цинка и увеличением количества антиспермальных антител [4].
Антиспермальные антитела оказывают негативное влияние на репродуктивную функцию мужчины. Их продукция направлена на поверхностные антигены сперматозоидов, что влияет на их подвижность, ингибирует акросомные реакции и транспорт через женский репродуктивный тракт [4]. Целостность гематоэнцефалического барьера и мочеполового тракта имеет фундаментальное значение для изоляции сперматогенеза от иммунной системы хозяина. Если происходит повреждение мочеполового тракта, например при воспалении, целостность мочеполовых путей нарушается и иммунная система может производить антиспермальные антитела [4].
Идиопатическое бесплодие, семенная плазма
Идиопатическое бесплодие выявляется у 30% мужчин, обратившихся по поводу бесплодного брака. Широко известно о корреляции маркеров воспаления с нарушениями сперматогенеза в этой когорте мужчин. У пациентов с необъяснимым бесплодием отмечаются более высокие концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-21, ФНО-а и интерферона-у [13].
Для сперматозоидов человека был выполнен обширный и точный протеомный анализ. В результате было обнаружено огромное количество белков, предположительно участвующих в формировании идиопатического бесплодия, однако до сих пор имеется только несколько исследований, сосредоточенных на протеомном анализе семенной жидкости. Интерес исследователей обращен к простасомам — внеклеточным везикулам, секретируемым
эпителиальными клетками предстательной железы в семенную жидкость. Они обладают необычным липидным составом, плотной и высокоупорядоченной структурой мембраны. Простасомы, по-видимому, улучшают подвижность сперматозоидов и защищают их от атак иммунной системы женщины [14].
Данные интегративного анализа указывают на наличие связи между сперматозоидами и семенной жидкостью. В про-теоме сперматозоида обнаружено 380 белков семенной плазмы, что наводит на мысль об активном транспорте. Белки, потенциально включенные в сперматозоиды из семенной жидкости, обеспечивают связывание ионов кальция, осуществляют защитный бактериальный ответ и необходимы для подвижности сперматозоидов. В то же время 481 белок семенной жидкости отсутствует в сперматозоидах. Эти белки семенной жидкости, наиболее вероятно, происходят из клеток сперматозоидов, которые подверглись акросомной реакции или апоптозу и могут вмешиваться в характеристику белков, выделяемых добавочными половыми железами [14, 15]. При сравнительном анализе методами протео-мики были выявлены специфические биологические пути у бесплодных пациентов, например при нарушении выработки энергии, в основном за счет цитратного цикла в простате, а также при регуляции апоптоза у пациентов с астенозооспермией [15].
Идиопатическое бесплодие, оксидативный стресс
Считается, что именно окислительный стресс участвует в механизмах развития идиопатического мужского бесплодия. Опосредованное АФК повреждение регистрируют в 30—80% случаев. Окислительный стресс определяется как состояние, при котором имеет место дисбаланс АФК и антиоксидантной защиты клетки, что вызывает окислительное повреждение последней. С физиологической точки зрения АФК в малых концентрациях незаменимы
Мужское бесплодие
для апоптотических процессов и накопления популяции высокодифференцирован-ных качественных клеток [11, 13].
Окислительный стресс оказывает негативное влияние на функцию сперматозоидов, нарушая целостность ДНК в результате одновременного повреждения белков и липидов, присутствующих в их плазматической мембране. Эта мембрана содержит множество полиненасыщенных жирных кислот, особенно чувствительных к каскаду перекисного окисления. Повреждение наблюдается как в митохондриальной, так и в ядерной ДНК, что затрагивает отцовский геном [11, 16]. Сперматозоиды с поврежденной ДНК имеют очень ограниченный потенциал для естественного оплодотворения, а также отмечена их связь с неблагоприятными клиническими исходами, включая бесплодие, привычное невынашивание, детскую смертность и высокий уровень заболеваемости у потомства [17].
Лейкоциты служат основным источником АФК в сперме, продуцируя в 1000 раз больше АФК, чем митохондрии сперматозоидов. Во всем мире приблизительно у 10—20% бесплодных мужчин имеют место повышенные концентрации семенных лейкоцитов, вызванные инфекциями, воспалительными реакциями и другими факторами. Наиболее распространенными лейкоцитами в эякуляте являются полиморфно-ядерные гранулоциты (50—60%) и макрофаги (20-30%) [18]. Уровень АФК повышается в ответ на воздействие широкого спектра факторов, связанных с инфекцией и/или воспалением в мужских половых путях, особенно в добавочных половых железах, включая семенные пузырьки и простату. Феномен называют "респираторный взрыв лейкоцитов" — ситуация, в которой высвобождение АФК активированными лейкоцитами быстро увеличивается до 100 раз в сравнении с инактивированны-ми. Таким образом, своевременное лечение воспаления и/или инфекции способствует существенному снижению уровня окисли-
тельного стресса и может улучшить способность мужчины к зачатию [16].
Возможности терапии
Список известных причин мужского бесплодия огромен, и для них, как правило, имеются целенаправленные и эффективные варианты лечения, в то время как при идиопатических случаях бесплодия используются неспецифические или эмпирические методы терапии с сомнительной эффективностью. Эффективные методы лечения или четко очерченные показания к преодолению бесплодия при помощи вспомогательных репродуктивных технологий хорошо зарекомендовали себя при установленной этиологии: гипогонадотропном ги-погонадизме, активной инфекции вспомогательных желез у мужчин, ретроградной эякуляции, иммунологическом факторе [19—21].
Соответствующее лечение идиопатиче-ского мужского бесплодия не найдено. Эмпирическая терапия у мужчин с идиопати-ческим бесплодием может быть разделена на две категории в зависимости от способа действия: гормональная или негормональная. Эмпирическое негормональное лечение было предложено для пациентов с идиопатической или неизлечимой оли-гоастенотератозооспермией и для пациентов с бесплодием и нормозооспермией [20, 21]. Могут быть назначены противовоспалительные, фибринолитические и антиоксидантные соединения, витаминные добавки. При инфекции, воспалении и/или усилении окислительного стресса часто требуется специальное лечение антибиотиками, противовоспалительными препаратами и/или антиоксидантами. Комбинированная терапия может способствовать улучшению качества спермы [20, 21]. Фактически, современные руководства признают инфекции урогенитального тракта и хроническое воспаление как возможную причину мужского бесплодия, хотя с довольно низким уровнем доказательности,
Обзоры
и подчеркивают, что нет никаких доказательств улучшения фертильности при использовании антимикробной терапии [2].
Гормональные препараты состоят из гонадотропинов, андрогенов, блокаторов рецепторов эстрогена и ингибиторов аро-матазы. Терапия гонадотропинами продемонстрировала обнадеживающие предварительные результаты, свидетельствующие о положительном влиянии на живорождение у мужчин с идиопатическим фактором субфертильности, но поскольку число исследований и участников невелико, доказательств недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы [2, 22]. Некоторыми экспертами опровергается эффективность гормональной терапии, особенно в контексте высокой стоимости препаратов фолликулостимулирующего гормона [19].
Антиоксиданты, такие как витамины, цинк и карнитины, также широко используются для уменьшения повреждения сперматозоидов, вызванного окислительным стрессом. В настоящее время антиокси-данты являются лучшим фармакологическим выбором для эмпирического лечения идиопатического мужского бесплодия, в основном из-за отсутствия других эффективных методов, а также из-за их низкой стоимости, широкой доступности, хорошего профиля безопасности и эффективности [19—21]. Авторы недавно проведен -ного кокрейновского обзора заключили, что прием антиоксидантов у субфертиль-ных мужчин может улучшить показатели клинической беременности и рождаемости у пар, посещающих клиники по лечению бесплодия, но полученные данные были низкого качества. Не было найдено доказательств повышенного риска выкидыша, однако антиоксиданты могут вызывать легкие расстройства желудочно-кишечного тракта (низкое качество доказательств) [23].
Проблема биологически активных добавок
Для выяснения роли антиоксидан-тов необходимо дальнейшее проведение
крупных, хорошо спланированных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований. Трудно представить, что в ближайшее время это возможно. Предложено множество веществ и комбинаций в различных дозировках, в связи с этим сложно разработать общие рекомендации для проведения исследования с грамотным дизайном. Многие производители не заинтересованы в клинических исследованиях.
За редкими исключениями (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, Простатилен АЦ), негормональная терапия идиопатических форм бесплодия состоит из биологически активных добавок (БАД). За рубежом ряд лекарственных средств, таких как ацетилцистеин или пентоксифиллин, разрешено применять при мужском факторе бесплодия, однако в РФ это показание отсутствует и применение их в рамках текущего правового поля невозможно [23]. Поскольку добавки не считаются лекарствами, на них не распространяются те же строгие требования по безопасности и эффективности. В отношении БАД в РФ не предусмотрено обязательное проведение клинических исследований в отличие от лекарственных средств. Для БАД обязательна "декларация соответствия" — документ, подтверждающий качество БАД самим производителем. Некоторые недобросовестные производители могут нарушать технологии и рецептуры и выпускать на рынок лекарственные средства, фактически не прошедшие должных испытаний. Таким образом, все лекарства, которые можно купить, даже без рецепта, должны быть безопасными и эффективными, а пищевые добавки — нет [24—26].
Многими отечественными исследователями отмечено кризисное положение оборота БАД в России: "БАД к пище — важный компонент оптимизации питания и здоровья человека, но только в том случае, если соблюдены все требования, предъявляемые к БАД в соответствии с современной законодательной и нормативной базой, и при использовании БАД как профилакти-
Мужское бесплодие
ческого средства, а не лекарства" [27]. Заявлено, что большая часть (75%) отечественных БАД и пищевых добавок производятся в соответствии с международными требованиями GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика) и ISO (International Organization for Standardization — Международная организация по стандартизации) [27]. Сотрудники Роспотребнадзора регулярно выявляют нарушения в сфере оборота БАД. В ходе контрольно-надзорных мероприятий в отношении производителей БАД за 9 мес плановых и внеплановых проверок на начало 2019 г. нарушения обязательных требований законодательства выявлены на 77% объектов, производящих БАД к пище. При проведении проверок организаций, занятых реализацией БАД к пище (предприятия торговли, склады хранения, аптечная сеть), нарушения установленных требований выявлены на 47% объектов.
По мнению экспертов, возрастание объема фальсифицированной продукции наблюдается за счет импортируемых товаров, имеющих статус товаров Таможенного союза, которые свободно могут пересекать границу России, и таможенные органы не вправе требовать сертификат качества ввозимых лекарственных препаратов [27].
Вне всяких сомнений, на отечественном рынке существуют ответственные производители БАД, которые также проводят и клинические исследования своей продукции. К сожалению, среди тысяч зарегистрированных наименований даже специалистам довольно сложно выделить качественные продукты. Доля оборота "БАД, влияющих на репродуктивную систему", по классификатору DSM Group, составляет 11,4% (2018 г.), занимая 3-е место и уступая БАД, действующим на организм в целом и на пищеварительную систему [24]. При этом в аптечных учреждениях реализуется всего примерно 23,4% БАД. Это связано с тем, что возможна их продажа в специализированных магазинах диетических продуктов и в продовольственных магазинах
(специальные отделы, секции, киоски). Иные способы продажи (дистанционные, сетевые и др.) не предусмотрены действующим законодательством в области оборота БАД [26].
Простатилен АЦ
Препарат Простатилен с 2003 г. прошел не одно клиническое исследование. Доказано уменьшение выраженности дизури-ческих явлений, значительное повышение уровня тестостерона, увеличение количества сперматозоидов и возрастание их активности [28, 29]. Было отмечено положительное влияние Простатилена при его применении в сочетании с антибактериальными препаратами. При использовании Простатилена в составе комплексной терапии у пациентов наблюдалось достоверное увеличение концентрации сперматозоидов на 9%, повышение подвижности сперматозоидов категории А на 25% и возрастание количества нормальных морфологических форм на 20% по сравнению с 4, 10 и 2% соответственно в контрольной группе [30].
Несколько лет назад была зарегистрирована расширенная форма препарата — Про-статилен АЦ. Препарат состоит из регуля-торных пептидов предстательной железы, а также аминокислот (аргинина и глицина) и цинка в форме хелатного соединения — цинка аргинил-глицината дигидрохлорида, благодаря чему незаменимый для сперматогенеза цинк обладает большей биологической доступностью. Кроме того, аргинин оказывает существенное регуляторное действие на функции мочеполовой системы, участвует в сперматогенезе и улучшает эректильную функцию. Глицин входит в состав многих белков и биологически активных соединений и является важным компонентом секрета предстательной железы. Простатилен АЦ является практически единственным негормональным лекарственным средством на отечественном рынке, разрешенным к применению при мужском бесплодии [31].
Обзоры
Было проведено несколько клинических исследований. Препарат Простатилен АЦ в отличие от Простатилена обладает способностью снижать уровень антиспермальных антител в эякуляте у пациентов с хроническим небактериальным простатитом и сопутствующими нарушениями репродуктивной функции. Лечение Простатиленом АЦ привело к уменьшению уровня антиспер-мальных антител в эякуляте на 22,4% [32].
Простатилен АЦ является эффективным препаратом для лечения мужского бесплодия и в период плановой подготовки мужчин к применению вспомогательных репродуктивных технологий. В небольшом наблюдательном исследовании при использовании препарата концентрация сперматозоидов в 1 мл возросла на 32,5%, а количество нормальных морфологических форм — на 20%. Быстрое поступательное движение сперматозоидов увеличилось на 18%. Выраженное снижение фрагментации ДНК как минимум на 10% было отмечено в нескольких возрастных группах [33].
Снижение фрагментации было отмечено и в другом исследовании: степень
фрагментации ДНК в сперматозоидах до лечения составляла 1—55% (в среднем 18,99 ± 6,87%), а после лечения - 1-26% (в среднем 9,76 ± 4,32%) [34].
Заключение
Проблема эмпирической терапии идио-патического мужского бесплодия решена не полностью. Необходимы дополнительные тщательно продуманные клинические исследования. Для поиска адекватной терапии представляет большой интерес и является перспективным направлением изучение роли секрета предстательной железы в формировании необъяснимого бесплодия. В настоящее время в качестве эмпирического подхода обоснованным является применение лекарственного препарата Простатилен АЦ, который, по результатам клинических исследований, был эффективен в коррекции патоспермии и снижении фрагментации ДНК.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Potential Role of Prostate Gland in Idiopathic Male Infertility E.A. Efremov, E.V. Kasatonova, and V.V. Simakov
Prostatitis and male infertility are two common problems of men of reproductive age that are often considered as interrelated factors. Dysfunction of prostate gland is directly related to the ability of men to conceive. In fact, male fertility depends on complex of factors secreted by epithelium of prostate gland. In the review, we discuss the potential role of prostate gland in unexplained male infertility. Possible mechanisms include oxidative stress, inflammatory cytokines and autoimmune response, excessive amount of reactive oxygen species and lower total antioxidant pool that justifies current options for empirical treatment of idiopathic infertility Key words: prostate gland, prostatitis, male infertility.
