CC BY
46
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.12-616.08-615.036.8-615.065
ВОЗДЕЙСТВИЕ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА, НАРУШЕНИЯ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ 1-ГО И 2-ГО ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Э. А. Сафронова
Челябинская государственная медицинская академия, г. Челябинск, Россия
ISOSORBIDE DINITRATE EFFECT ON HEART RATE VARIABILITY, DISTURBED RHYTHM AND CONDUCTIVITY IN PATIENTS WITH STABLE FUNCTIONAL CLASS 1 AND 2 STENOCARDIA ASSOCIATED WITH HYPERTENSIVE DISEASE
E. А. Safronova
Chelyabinsk State Academy of Medicine, Russian Federation
Цель. Исследование воздействия изосорбида динитрата (ИСДН) на вариабельность сердечного ритма у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (ФК) с сопутствующей гипертонической болезнью (ГБ).
Материалы и методы. Обследовано 194 пациента со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ (средний возраст 54,5±5,2 г.). Помимо стандартных методов исследования использовался метод ритмокардиографии высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т. Ф. Миронова, В. А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение №ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца (ВСР).
Результаты. Под воздействием ИСДН у пациентов со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ произошло значимое увеличение общей вариабельности сердечного ритма (SDNN). Содружественно с подобными сдвигами наблюдается рост гуморально-метаболической спектральной характеристики (У1Р%) -достоверно в фоновой пробе (0<0,05), тенденция к возрастанию симпатической (№%) при спаде парасимпатической ^га) - значимо в фоновой (£<0,0001), пробах Вальсальвы (£<0,01), Ашнера (0<0,0001), с физической нагрузкой - PWC120 (К0,05). Выявлено аритмогенное действие изучаемого нитровазодилататора, проявлявшееся в увеличении желудочковых и ниджелудочковых экстрасистол, миграции водителя ритма по предсердиям, развитии дисфункции синоатриального узла. Выводы. Метод ритмокардиографии помогает в подборе антиангинальной терапии и прогнозировании побочных действий органических нитратов.
© Сафронова Э. А., 2013 e-mail: safronova68@rambler.ru тел. 8 (351) 232 73 71
[Сафронова Э. А. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии].
Ключевые слова. Ритмокардиография, вариабельность сердечного ритма, изосорбида динитрат, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, миграция водителя ритма по предсердиям, дисфункция синоатриального узла.
Aim. To improve the results of treatment of patients with nonparasitic hepatic cysts and to determine optimal treatment technique depending on concomitant pathology, terms of hospitalization, number of relapses and postoperative complications.
Aim. To study the effect of isosorbide dinitrate (ISDN) on heart rate variability (HRV) in patients with stable functional class (FC) 1 and 2 stenocardia (St) associated with hypertensive disease (HD). Materials and methods. 194 patients with FC 1 and 2 St HD (mean age 54,5±5,2) were examined. Along with standard methods of investigation, high resolution rhythmocardiography (RCG) using diagnostic complex KAP-RK-01-"Micor" (T.F. Mironova, V.A. Mironov, Chelyabinsk, Registration Certificate №FS 02262005/2447.06) with temporary and spectral analysis of sinus heart rhythm (SHR) wave structure was applied. Results. Under the effect of ISDN, patients with Fc 1 and 2 St HD had significant rise in general heart rate variability (SDNN). Together with such shifts, there is growth of humoral-metabolic spectral characteristics (VLF%) - reliable in the background test (p<0,05), tendency to increase in sympathetic (LF%) with fall in parasympathetic (HF%) - significant in the background test (p<0,0001), Valsalva (p<0,01) and Ashner (p<0,0001) tests, with physical load - PWC120 (p<0,05). Arythmogenic effect of the investigated nitrovasodilator manifested by growth of ventricular and supraventricular extrasystoles, migration of auricle pacemaker, development of synoatrial node was observed.
Conclusion. The method of rhythmocardiography helps to choose an antianginal therapy and predicts side effects of organic nitrates.
Key words. Rhythmocardiography, heart rate variability, isosorbide dinitrate, ventricular extrasystoles, supraventricular extrasystoles, migration of auricle pacemaker, synoatrial node dysfunction.
Введение
Сердечные аритмии могут быть выявлены у здорового человека, и в этих случаях они имеют вполне доброкачественный характер, не отражаясь хоть сколько-нибудь на качестве жизни. В то же время нарушения сердечного ритма - одно из наиболее частых и значимых осложнений совершенно разных заболеваний. Аритмии нередко определяют прогноз для труда и жизни. Нарушения сердечного ритма, даже если они не очень серьезно нарушают гемодинамику, переносятся больными довольно тяжело и меняют весь стиль их жизни. Аритмии могут возникать при структурных изменениях в проводящей системе при заболеваниях сердца и (или) под влиянием вегетативных, эндокринных, электролитных и других метаболических нарушений, при интоксикациях и некоторых лекарственных воздействиях.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью нашей работы явилось исследование воздействия изосорбида динитрата (ИСДН) на вариабельность сердечного ритма у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (ФК) с сопутствующей гипертонической болезнью (ГБ). Обследовано 194 пациента со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ (средний возраст - 54,5±5,2 г.). Диагноз стенокардии и ГБ ставился на основании Национальных рекомендаций [1, 2]. Группой контроля служили 42 здоровых мужчины, у которых при проведении медицинских осмотров не было выявлено значимой патологии. Помимо стандартных методов исследования (доп-плерэхокардиография, суточное монитори-рование ЭКГ, липидограмма) использовался метод ритмокардиографии высокого разре-
шения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т. Ф. Миронова, В. А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение №ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Исследование основывалось на стандартах российских рекомендаций [3]. Вариабельность сердечного ритма исследовалась исходно лёжа (ph), а также в 4 стимуляционных пробах: Vm - Вальсальвы-Бюркера, преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА - пробе Ашнера, направленной на гумо-рально-метаболическую регуляцию; АОР -активной ортостатической, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 - с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени [4]. Проводилась регистрация ритмокардиографии до и через 1,5 ч после приема 10 мг иСдН (нитросорбида). Определялись следующие показатели: RR - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN - общая дисперсия волновой структуры сердечного ритма; ARA - величина дыхательной аритмии; отдельно определялись среднеквадратические дисперсии (особенность программного обеспечения) гумо-рально-метаболических волн сердечного ритма (у/), симпатических волн сердечного ритма (ут), парасимпатических флюктуаций (у), а также их спектральные аналоги для выявления соотношения регулирующих факторов в общем волновом спектре вариабельности сердечного ритма - VLF%, LF%, HF% [3, 4]. Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы прикладной статистики Stat plus 2009.
Результаты и их обсуждение
При анализе вариабельности сердечного ритма у пациентов со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ в сравнении с группой контроля
(табл. 1) обращает на себя внимание статистически значимое учащение ЧСС за счет укорочения межсистолических промежутков Ш во всех пробах, кроме АОР. В 2,5 раза в рА, в 2 раза в АОР, а в остальных пробах почти в 3 раза снизилась общая вриабельность сердечного ритма у больных данной категории по сравнению со здоровыми за счет уменьшения амплитуды всех вегетативных флюктуаций: у/ - в 2 раза (в АОР - в 1,5), уп -в 2,5 раза (в Уп - в 3), у - в 6 раз в Уп, в 5 -в рЬ, PWC120, в рА - в 4,5 и АОР - в 2,5 раза, то есть в большей степени произошло снижение амплитуды парасимпатической регуляции при меньшем симпатической и еще менее выраженном спаде гуморально-мета-болической регуляции. Более чем в 2 раза (в АОР - в 1,5) увеличилась гуморально-метаболическая составляющая вегетативного спектра, в то же время не изменилась в рЬ, Уп, рА, уменьшилась в 1,5 раза в АОР и увеличилась в 1,5 раза в PWC120.
Под воздействием ИСДН у обследованных больных произошло значимое увеличение ЗБШ (р<0,05-0,01) практически во всех пробах, кроме рА (в рА - тенденция к повышению), за счет роста у/ (достоверно -р<0,05-0,01 - в рЬ, Уп, АОР, PWC120) и уп -достоверно (р<0,05-0,01) во всех пробах -при снижении у в рЬ, Ут (р<0,05), рА (р<0,01), отсутствии изменений в АОР и PWC120. Содружественно с подобными сдвигами наблюдается рост гуморально-метаболи-ческой спектральной характеристики (УИ%) - достоверно в рЬ (р<0,05), тенденция к возрастанию симпатической (££%) при спаде парасимпатической (ИР%о) - значимо в рЬ (р<0,0001), Ут (р<0,01), рА (р<0,0001), PWC120 (р<0,05). Регистрируется снижение реакции на стимул в рА и PWC120, увеличение времени достижения максимальной реакции на стимул в АОР, в остальных - снижение этого показателя, повышение времени восстановления в постстимульном периоде (достоверная значимость в Ут - р<0,05).
Таблица 1
Результаты сравнения показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ (верхняя строка, п1 = 194) в сравнении с контролем (нижняя строка, п2 = 42)
Показатель ВСР в с и %, М±а, критерий Т ph - исходные данные в покое Vm - проба Вальсальвы-Бюркера pA - проба Ашнера АОР - активная ортостатичес-кая проба PWC120 -проба с субмаксимальной физической нагрузкой
RR, с - средняя величина межсистолических интервалов 0,833+0,143 0,996+0,17 Т=5,461— 0,841+0,141 0,95+0,139 Т_3,834*** 0,85+0,144 1,002+0,138 Т_5,841— 0,737+0,129 0,737+0,119 Т_0,016 0,834+0,151 0,994+0,169 Т_5,044****
SDNN, с - стандартная дисперсия всех волн ВСР 0,021+0,007 0,058+0,017 Т=12,986— 0,02+0,008 0,058+0,019 Т_10,564— 0,021+0,008 0,054+0,019 Т_10,336— 0,02+0,008 0,038+0,013 Т_8,147**** 0,022+0,008 0,062+0,019 Т_12,163—
ARA, с - величина дыхательной аритмии 0,021+0,009 0,093+0,035 Т=12,653— 0,019+0,009 0,093+0,037 Т_10,817— 0,02+0,01 0,084+0,036 Т_10,763— 0,017+0,008 0,044+0,018 Т_8,661— 0,024+0,01 0,104+0,038 Т_12,344—
У - среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР 0,016+0,006 0,028+0,009 Т=7,397**** 0,015+0,006 0,027+0,013 Т_4,937**** 0,016+0,007 0,028+0,011 Т_6,484**** 0,015+0,006 0,023+0,009 Т_5,274**** 0,016+0,006 0,029+0,013 Т_5,909—
уп - среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР 0,01+0,004 0,026+0,009 Т=9,812— 0,009+0,004 0,026+0,009 Т_10,335— 0,01+0,004 0,025+0,008 т_11152**** 0,01+0,004 0,024+0,001 Т_7,72**** 0,011+0,005 0,024+0,012 Т_6,369****
у - среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР 0,008+0,004 0,041+0,015 Т=13 237**** 0,007+0,003 0,041+0,017 Т_10,722— 0,008+0,004 0,036+0,016 Т_10,612— 0,006+0,003 0,015+0,007 Т_6,957**** 0,009+0,004 0,046+0,018 Т_12,082—
VLF% - доля очень низкочастотных волн СР 58,928+16,534 26,303+10,284 Т=14,789— 60,525+16,651 23,903+12,985 Т_13,035**** 60,407+16,372 28,155+9,605 Т_14,967— 59,97+20,038 40,576+17,276 Т_5,809**** 54,058+18,825 26,589+13,256 Т_7,766****
LF% - доля низкочастотных симпатических волн СР 23,385+11,442 22,183+10,088 Т=0,603 23,531+11,448 23,887+11,675 Т_0,144 23,01+10,35 25,45+12,004 Т_1,082 28,787+13,47 42,674+18,148 Т_4,054*** 25,365+12,922 16,583+8,48 Т_3,813***
HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн СР 17,691+8,258 51,515+16,503 Т_11 537**** 15,948+7,426 52,213+17,875 Т_10,29— 16,584+6,71 46,392+15,139 Т_10,729— 11,241+5,798 16,766+7,523 Т_2,726** 20,581+10,824 56,856+21,193 Т_9,34****
ARR, % - максимальная реакция на стимул - 13,557+6,087 16,776+9,932 Т_1,175 7,953+4,2 16,108+11,063 Т_4,08*** -19,533+8,387 -33,819+9,317 Т_8,357**** -15,841+7,439 -28,809+14,29 Т_4,97****
¡AB, с - время достижения максимальной реакции - 6,658+4,061 5,525+2,82 Т_1,28 8,645+5,39 9,089+5,166 Т_0,449 16,886+7,505 13,507+6,083 Т_2,653** 32,676+16,179 29,802+12,452 Т_0,944
tr, с - абсолютное время восстановления - 12,99+9,855 11,095+4,514 Т_1,056 23,696+6,928 23,993+16,207 Т_0,019 26,095+12,692 10,835+8,59 Т_6,565**** 53,105+23,445 66,806+26,526 Т_1,45
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001, **** - р<0,0001.
В табл. 2 представлены данные воздейст- и 2-го ФК ГБ. Обращает на себя внимание не-вия ИСДН на нарушения ритма и проводимо- значительное увеличение количества боль-сти у пациентов группы со стенокардией 1-го ных с желудочковой экстрасистолией 1-2-й
градаций по Лауну после принятия ИСДН, суммарное число данных аритмий увеличилось с 42 до 44, возросло количество пациентов с желудочковой экстрасистолией 3-й гра-
дации по Лауну, с единичной наджелудочко-вой экстрасистолией, с миграцией водителя ритма по предсердиям, дисфункция синоат-риального узла.
Таблица 2
Фармакодинамика нарушений сердечного ритма до и после приема ИСДН у пациентов со стенокардией 1-го и 2-го ФК ГБ (п = 194)
Нарушения ритма сердца (НРС) Общее количество больных с НРС Количеств и п о в абсолютных единицах нарушений ритма роводимости до и после приема ИСДН
ph vm PA AOP PWC
до после до после до после до после до после до после
абс. % абс. %
ЖЭС 1-2-й градаций по Лауну 19 9,79 21 10,82 19 11 4 6 11 8 - 4 8 15
3-й градации 2 1,03 4 2,06 - 4 - - - 8 6 - - 2
НЭС 30 15,46 34 17,53 32 4 8 11 2 23 17 32 99 108
НЭС парные 2 1,03 - 2 -
НЭС групповые - 4 2,06 - - - - - 24 - - - -
МВРП 21 10,82 27 13,92 4 4 4 6 6 8 13 11 17 19
ДФСАУ 6 3,09 7 3,61 4 3 4 2 4 2 4 4 4 5
Примечания: ЖЭС - желудочковая экстрасистолия, НЭС - наджелудочковая экстрасистолия, МВРП -миграция водителя ритма по предсердиям, ДФСАУ - дисфункция синоатриального узла.
На рис. 1 и 2 изображены ритмокардио-граммы больного Т., 44 г., до и после приема 10 мг ИСДН: обращает на себя внимание увеличение ДСАУ после приема данного нитрова-зодилататора. Проба проведена в 2008 г., через 2 года, т.е. в 2010 г., этот больной умер внезапно от острой коронарной недостаточности.
На рис. 3 представлены ритмокардио-граммы больного Ш., 57 лет: в пробе PWCU0 до приема ИСДН отмечается МВРП, после принятия ИСДН появились единичные НЭС, сохраняется МВРП.
Количество аритмий под действием ИСДН менялось неоднозначно: с одной стороны, уменьшилось число монотопных единичных желудочковых экстрасистол в фоновой, пробе Ашнера, с другой стороны, увеличилось в остальных стимуляционных пробах. Также регистрировался рост политопных желудочковых экстрасистол и единичных и групповых поджелудочковых экстрасистол, а также миграция водителя ритма по предсердиям. По
данным Т. В. Трешкура [5], у пациента со стенокардией 2-го ФК исходно при выполнении нагрузки 130 Вт на ЭКГ с велоэргометрией отмечались единичные и парные желудочковые экстрасистолы, после приема ИСДН на следующие сутки нарушений ритма зафиксировано не было при повышении толерантности к физической нагрузке - 150 Вт и ЧСС 140 в мин. В то же время, согласно наблюдению 8. 8саг<Л е1 а1. (1990), у 78-летнего пациента наблюдался рецидив инфаркта миокарда после 5 мг ИСДН, принятого сублингвально [8]. В исследованиях Ь. АпЮпеПу, X Ват1ау [6] и 8. ^кт е1 а1. [9] у отдельных больных регистрировалась полная атриовентрикулярная блокада, по данным К. МШфЫ [7] - острая артериальная гипотензия с парадоксальной брадикардией после сублингвального приема изосорбида динитрата. Таким образом, к приему органических нитратов, в частности ИСДН, необходимо подходить осторожно, начиная лечение с малых доз.
Рис. 1. Ритмокардиограмма больного Т., 44 г., в пробе РШС120 - выраженная дисфункция
Рис. 2. Тот же больной после приема ИСДН - увеличение ДФСАУ, зафиксирована ЖЭС (показана стрелкой)
Рис. 3. Ритмокардиограмма больного Ш,57лет, со стенокардией 2-го ФКГБ (пробаР^ГС12С) до приема ИСДН (а), после принятия ИСДН (б)
а
б
0802010110000202090101000008020101050002020801010000080201010900020208010105
01010101011108050505050605080202020202020202020202020202020202020908080908
01090101010108080505050505050505080202020202020202020202020202020202080807070709090906010101010101010101
Выводы
1. Под влиянием изосорбида динитрата наблюдалось увеличение общей вариабельности сердечного ритма практически за счет повышения амплитуды всех волн вегетативной регуляции.
2. Регистрировался сдвиг в сторону гу-морально-метаболического и симпатического при снижении протективного парасимпатического паттернов регуляции вегетативного спектра при воздействии изосорбида динитрата, что является, с позиций вариабельности сердечного ритма, неблагоприятным признаком, так как в норме парасимпатическое влияние должно преобладать.
3. Наблюдалось аритмогенное действие изучаемого нитровазодилататора, проявлявшееся в увеличении желудочковых и надже-лудочковых экстрасистол, миграции водителя ритма по предсердиям, развитии дисфункции синоатриального узла.
4. Метод ритмокардиографии помогает в подборе антиангинальной терапии и прогнозировании побочных действий органических нитратов.
Библиографический список
1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7 (6): Приложение 2.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Кар-
диоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7 (6): Приложение 4.
3. Малик М, Биггер Д. Т, Камм А Д., Клей-гер Р. Э, Маллиани А, Мосс А Д, Шварц П. Д. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования / рабочая группа Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии / Ин-т кардиологической техники. СПб. 2001; 64.
4. Миронова Т. Ф, Миронов В. А. Вариабельность сердечного ритма при ишемиче-ской болезни сердца. Челябинск: Рекпол 2008; 173.
5. Трешкур Т. В. Клинико-электрокардио-графическая характеристика ишемиче-ских желудочковых аритмий. Вестник аритмологии 2002; 30: 31-38.
6. Antonelli D, Barzilay J. Complete atrioventricular block after sublingual isosorbide dini-trate. Int. J. Cardiol. 1986; 10 (1): 71-73.
7. Nikolajski K. Case of acute arterial hypotension with paradoxical bradycardia after administration of isosorbide dinitrate. Pol. Tyg. Lek. 1982; 37: 1281-1282.
8. Scardi S, Zingone B, Pandullo C. Myocardial infarction following sublingual administration of isosorbide dinitrate. Int. J. Cardiol. 1990; 26 (3): 378-379.
9. Viskin S, Heller K, Porat R, Belhassen B. Complete atrioventricular block due to sublingual isosorbide dinitrate. South. Med. J. 1991; 84 (3): 369-370.
Материал поступил в редакцию 12.12.2012
