CC BY
8ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Е.А. Дикусар1, В.И. Поткин1, С.Г. Стёпин2
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СОЛИ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ (Е)-2-{БЕГООИ[1,3] ДИОКСОЛ-5-ИЛМЕТИЛЕН- ИЛИ 3-МЕТОКСИ-(4-ПРОП-2-ИН-1-ИЛОКСИ) БЕНЗИЛИДЕН}АМИНОУКСУСНЫХ и бензойных кислот
1Институт физико-органической химии Национальной академии наук
Республики Беларусь 2Витебский государственный технологический университет
Разработан удобный препаративный метод синтеза водорастворимых литиевых, натриевых, калиевых и цезиевых солей (Е)-2-(бензо^][1,3]диоксол-5-илметилен-или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден}аминоуксусных и бензойных кислот взаимодействием пипероналя или 3-метокси-4-проп-2-ин-1-илоксибензальдегида с аминокислотами - глицином, L-валином, L-лейцином, L-изолейцином, 3-амино- и
4-аминобензойными кислотами, гидридом лития или карбонатами натрия, калия или цезия в среде кипящего метанола. Исследована фунгицидная и бактерицидная активность синтезированных солей.
Ключевые слова: соли лития, натрия, калия, цезия, бензилиденаминокисло-ты, глицин, Ь-валин, L-лейцин, Ь-изолейцин, аминобензойные кислоты, пиперональ, 3-метокси-4-проп-2-ин-1-илоксибензальдегид, фунгицидная и бактерицидная активность.
ВВЕДЕНИЕ
Производные природных аминокислот обладают высокой биологической активностью [1-3], что стимулирует развитие исследований по разработке удобных методов их получения [4,5]. Особенно актуальным является синтез водорастворимых производных, перспективных для биотестирования и создания лекарственных средств [6,7].
Целью настоящей работы является синтез устойчивых водорастворимых литиевых, натриевых, калиевых и цезиевых солей (Е)-2-{бензоИ[1,3]диоксол-5-илметилен- или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден}аминоуксусных (ХШ-ХХ^, XXXVП-XLIV) и бензойных кислот (XXIX-XXXVI) с использованием в качестве исходных соединений пипероналя (I) или 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)-бензальдегида (II) и аминокислот
- глицина (III), L-валина (IV), L-лейцина
(V), L-изолейцина (VI), 3-амино- и 4-ами-нобензойных кислот (VII, VIII) и оценка их бактерицидной и фунгицидной активности.
МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ИК-спектры соединений записы-
вали на ИК Фурье-спектрофотометре Protege-460 фирмы Nicolet в KBr, спектры ЯМР 'Н - на спектрометре Tesla BS-587A (100 МГц) для 5%-ных растворов в дейтерохлороформе-d или ДМСО^б, химические сдвиги определяли относительно внутреннего стандарта - ТМС. Использовали для взвешивания электронные аналитические весы ВЛР-200 г, 2 кл. точности (до 0,5 мг), ГОСТ 19491-74.
Пиперональ (I), 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)-бензальдегид (II), глицин (III), L-валин (IV), L-лейцин (V), L-изолейцин
(VI), 3-амино- и 4-аминобензойные кислоты (VII, VIII), гидрид лития (IX), карбонаты натрия (X), калия (XI) и цезия (XII) использовали с содержанием основного вещества ~99,5±3%. Метанол дважды перегоняли с применением елочного дефлегматора.
Методика синтеза солей (Е)-2-{бензо^][1,3]диоксол-5-илметилен- или
3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензи-лиден}аминоуксусных и бензойных кислот (XIII-XLIV).
Смесь 0,01 моль альдегида (I, II), 0,01 моль аминокислоты (Ш-УШ), 0,01 моль гидрида лития (IX) или 0,005 моль карбоната щелочного металла (Х-ХП) в 50 мл абсолютного метанола кипятили с обратным холодильником 3-4 ч до полного растворения всех компонентов реакции. Растворитель удаляли в вакууме. Выход солей (ХШ-ХЫУ) составлял практически 100%.
Биологические испытания проводили по методикам, аналогичным описанным в работе [8]. Проверку активности проводили методом посева, фунгицидную активность определяли в жидкой питательной среде Чепека-Докса.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Взаимодействием пипероналя (I) или 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)-бензальдегида (II) с аминокислотами - глицином (III), L-валином (IV), L-лейцином (V), L-изолейцином (VI), 3-амино- и
4-аминобензойными кислотами (VII, VIII), гидридом лития (К) или карбонатами натрия (Х), калия (Х!) или цезия (ХП), взятых в стехиометрических соотношениях, в среде кипящего абсолютного метанола синтезированы устойчивые водорастворимые литиевые, натриевые, калиевые и цезиевые соли (Е)-2-{бензоИ[1,3]диоксол-
5-илметилен- или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден}аминоуксусных (XIII-XXVIII, XXXVII-XLIV) и бензойных кислот (XXIX-XXXVI) (рисунок 1). Данная схема синтеза является одностадийной и объединяет стадии получения азомети-новых производных аминокислот и их солей, что приводит к упрощению синтеза, значительному сокращению его длительности, исключению очистки промежуточных азометиновых производных аминокислот и значительному увеличению выхода целевых продуктов.
После удаления метанола в вакууме, литиевые, натриевые, калиевые и цезиевые соли (Е)-2-{бензоЩ[1,3]диоксол-5-илметилен- или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден}аминоуксусных и бензойных кислот (XIII-XLIV) образуются с количественным выходом, степенью конверсии около 100% и чистотой более 99%. Эти факторы зависят только от чистоты исходных компонентов (ЬХП) и точности их взвешивания.
Синтезированные соли (XIII-XLIV)
представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде и воде. Кроме того, калиевые и цезиевые соли растворимы в эфире, бензоле и хлороформе, причем, цезиевые соли лучше растворимы, чем калиевые. Соли лития и натрия не гигроскопичны, а соли калия и цезия расплываются при контакте с влагой воздуха, но легко могут быть получены в сухом виде путем удаления следов воды при азеотропной отгонке бензола.
Строение солей (Е)-2-{бензоИ[1,3] диоксол-5-илметилен- или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден}аминоук-сусных и бензойных кислот (XIII-XLIV) доказано данными ИК и ЯМР 'Н спектров, а состав подтвержден данными элементного анализа. Температуры плавления и данные элементного анализа солей (ХШ-ХШУ) приведены в таблице 1. Чистота солей (XIII-XLIV), по данным спектроскопии ЯМР :Н, составляет 99,5±0,4%. Полученным соединениям (ХШ-ХЫУ) приписана (Е)-конфигурация по аналогии с родственными (Е)-азометинами - производными ванилина [4,5], и согласно данным спектроскопии ЯМР :Н [6]. Соли (XVII-XXVIII, XLI-XLIV) - производные природных аминокислот - L-валина (IV), L-лейцина (V) и L-изолейцина (VI), являются хиральными соединениями и не подвергаются рацемизации в процессе их получения [4,5].
В ИК-спектрах солей (Е)-2-{бензоЩ[1,3]диоксол-5-илметилен- или 3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензили-ден}аминоуксусных и бензойных кислот (ХШ-ХЫУ) наблюдались следующие характеристические полосы поглощения (п, см-1): СН ароматические - 3100-3005, 860640; СН алифатические - 2980-2830; асимметричные и симметричные валентные колебания -С02- - 1610-1580, 1415-1405; С=N - 1648-1635; С=С ароматические-1605-1590, 1515-1505; С-0 - 1260-1240, 1175-1160, 1030-1015; и отсутствовала полоса поглощения С=0 альдегидных групп
- 1700-1680, характерная для исходных бензальдегидов (I, II). В ИК-спектрах ацетиленсодержащих солей (XXXVII-XLIV) присутствовали характеристические полосы поглощения монозамещенной ацетиленовой группы (п, см-1): СН концевой ацетиленовой группы - 3303-3301 и С=С
- 2125-2120.
МеО"
Я
,.Л
№Т2
ТП-УТ
1лН (IX), М2СОэ (Х-ХІІ)
1лН (IX), М2СОэ (Х-ХІІ)
я
о
1М1Ь III,"IV
ІЛН (IX), М2С03 (Х-ХІІ)
( =сн
11 ХХ> .IV
Я = Н (III, ХІІІ-ХУІ, ХХХУІІ-ХЬ), Ме2СН (IV, ХУІІ-ХХ, .IV),
ХХІХ-ХХХУІ
ом
(VI, ХХУ-ХХІХ);
3-(КН2): (VII, ХХІХ-ХХХІІ); 4-(^Н2): (VIII, ХХХІІІ-ХХХVI);
М = и (XIII, XVII, XXI, XXV, XXIX, XXXIII, XXXVII, ХІЛ), N3 (X, XIV, XVIII, XXII, XXVI,
Рисунок 1 - Схема синтеза солей щелочных металлов
Таблица 1 - Температуры плавления и данные элементного анализа солей (XШ-XLIV)
№ Т. пл., оС Найдено, % Формула Вычислено, % М вычислено
С Н М N С Н М N
XIII 173- 174 56,73 3,87 3,02 6,22 С10Н8^°4 56,36 3,78 3,26 6,57 213,12
XIV 87-88 52,89 3,28 9,99 5,80 С,дааШ4 52,41 3,52 10,03 6,11 229,16
XV 247- 248 49,19 3,51 15,80 5,43 С10Н8™°4 48,97 3,29 15,94 5,71 245,27
XVI 155- 156 35,86 2,57 38,86 3,95 С10Н8С^°4 35,42 2,38 39,20 4,13 339,08
XVII 275- 276 61,38 5,32 2,50 5,14 С13НииШ4 61,18 5,53 2,72 5,49 255,20
XVIII 197- 198 57,90 5,42 8,10 4,87 С^Н^а^ 57,56 5,20 8,48 5,16 271,24
XIX 193- 194 54,62 5,19 13,28 4,60 С13Н14К^4 54,34 4,91 13,61 4,87 287,35
XX 206- 207 41,29 3,88 34,35 3,40 С13НиС8Ш4 40,96 3,70 34,87 3,67 381,16
XXI 137- 138 62,10 6,13 2,21 4,88 С14Н14^04 62,46 5,99 2,58 5,20 269,22
XXII 174- 175 59,27 5,31 7,66 4,68 С14Н16^04 58,94 5,65 8,06 4,91 285,27
XXIII 167- 168 55,58 5,54 12,45 4,22 С14Н16^04 55,79 5,35 12,97 4,65 301,38
XXIV 70-71 42,19 4,52 33,31 3,20 С14Н16С^04 42,55 4,08 33,63 3,54 395,19
XXV 288- 289 62,79 6,10 2,21 4,92 С14Н14^04 62,46 5,99 2,58 5,20 269,22
XXVI 254- 255 59,30 5,02 7,65 4,60 С14Н16^04 58,94 5,65 8,06 4,91 285,27
XXVII 267- 268 55,99 5,12 12,22 4,65 С14Н16™04 55,79 5,35 12,97 4,65 301,38
XXVIII 97-98 42,76 3,95 33,60 3,19 С14Н16С^04 42,55 4,08 33,63 3,54 395,19
XXIX 248- 249 65,80 3,47 2,25 4,83 С15Н10^°4 65,47 3,66 2,52 5,09 275,19
XXX 208- 209 62,08 3,38 7,53 4,37 С15Н^аШ4 61,86 3,46 7,89 4,81 291,23
XXXI 243- 244 59,01 3,06 12,27 4,16 С15Н10^04 58,62 3,28 12,72 4,56 307,34
XXXII 233- 234 45.18 2,76 32,90 3,56 С15Н10С^04 44,91 2,51 33,13 3,49 401,15
XXXIII >320, разл. 65,21 3,70 2,22 4,76 С15Н10^04 65,47 3,66 2,52 5,09 275,19
XXXIV >320, разл. 61,98 4,14 7,70 4,50 С15Н^аШ4 61,86 3,46 7,89 4,81 291,23
XXXV >320, разл. 58,58 3,31 12,70 4,17 С15Н10^04 58,62 3,28 12,72 4,56 307,34
XXXVI 285- 286 44,82 2,65 32,80 3,04 С15Н10С^04 44,91 2,51 33,13 3,49 401,15
XXXVII 122- 123 62,12 4,90 2,52 5,28 С13Н12^°4 61,67 4,78 2,74 5,53 253,18
XXXVIII 79-80 58,29 4,70 8,21 4,96 С13Н12^04 58,00 4,49 8,54 5,20 269,23
XXXIX 96-97 55,02 4,11 13,28 4,50 С13Н12^04 54,72 4,24 13,70 4,91 285,34
XL 86-87 41,45 3,32 34,80 3,27 С13Н12С^04 41,18 3,19 35,05 3,69 379,14
XLI 249- 250 65,43 6.29 2,04 4,32 С16Н18^04 65,09 6,14 2,35 4,74 295,26
XLII 85-86 62,02 6,02 7,06 4,26 С16Н18^04 61,73 5,83 7,38 4,50 311,31
XLIII 67-68 58,85 5,34 11,43 4,20 С16Н18^04 58,69 5,54 11,94 4,28 327,42
XLIV 46-47 45,25 4,51 31,20 3,09 С16Н18С^04 45,62 4,31 31,55 3,33 421,22
В ЯМР Щ-спектрах солей (Е)-2-{бензо^][1,3]диоксол-5-илметилен- или
3-метокси(4-проп-2-ин-1-илокси)бензили-ден}аминоуксусных и бензойных кислот (XIII-XLIV) присутствовали следующие сигналы прогонов (5, м.д.): сигналы группы (OCH2ü) проявлялись в виде синглега в диапазоне 5,90-5,94 (2Н) (XIII-XXXVI); группы (OCH2C=CH) - в виде триплета в диапазоне 2,40-2,65 (С=СН, 1Н) и дублета - 4,75-4,90 (OCH2, 2Н) (XXXVII-XLIV); (HC=N) - 8,03-8,45 с (1Н), что указывает на их (Е)-конфигурацию [9]; (Ar) - 6.507.85 м (3Н или 7Н).
В ИК- и ЯМР 1Н-спектрах солей (XIII-XLIV) присутствовали полосы поглощения и сигналы протонов, подтверждающие наличие соответствующих структурных фрагментов аминокислот (III-VIII) [10, 11].
Ряд полученных соединений (XIII-XLIV) проявил высокую фунгицидную активность по отношению к штаммам грибов Alternnaria alternata, Aspergillus niger, Botritis cinerea, Fusarium oxysporum, Monilia sp., Mucor sp., Penicillum lividum и умеренную бактерицидную активностью при c ~ 200 мкг/мл против штаммов бактерий Escherichia coli B, Pseudomonas aeruginosa PA01, Pseudomonas putida M, Serratia marcescens, Pantoea herbicola EH103, Salmonella typhimurium TA100, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis 494, Sarcina lutea, Mycobacterium smegmatis [8,12,13]. Эти соединения могут представлять интерес для разработки лекарственных средств наружного применения (спреи, мази и мыла) для борьбы с микозами людей, домашних и сельскохозяйственных животных [14].
Авторы выражают благодарность старшему научному сотруднику биологического факультета Белорусского государственного университета, кандидату биологических наук Желдаковой Р.А. за проведенные биологические испытания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработан новый препаративный метод синтеза солей щелочных металлов высокой чистоты с количественным выходом взаимодействием бензальдегидов, аминокислот, гидрида лития или карбонатов щелочных металлов в среде кипящего метанола. Синтезировано 31 новое химическое соединение и изучены их физико-химиче-
ские свойства и спектральные характеристики.
Установлено, что синтезированные соединения проявляют ярко выраженную фунгицидную активность и умеренную бактерицидную активность к целому ряду штаммов грибов и бактерий.
SUMMARY
E.A. Dikusar, V.I. Potkin, S.G. Stepin WATER-SOLUBLE SALTS OF ALKALI METALS (E)-2-{BENZO [d] [1,3]DIOXOL-
5-YLMETHYLEN OR METHOXY-3-(4-PROPYL-2-YN-1-YLOXY)BENZYLI-DENE} AMINO ACETIC AND BENZOIC ACIDS
A convenient preparative method for the synthesis of water-soluble lithium, sodium, potassium and cesium salts (£)-2-{benzo[d] [1,3]dioxol-5-ylmethylen or 3-methoxy-(4-propyl-2-yn-1-yloxy)benzylidene}amino acetic and benzoic acids by the interaction of piperonal or 3-methoxy-4-prop-2-yn-1-yloxybenzaldehyde with amino acids -glycine, L-valine, L-leucine, L-isoleucine,
3-amino- and 4-amino benzoic acid, lithium hydride or sodium, potassium or cesium carbonates in boiling methanol was developed. The fungicidal and bactericidal activity of the synthesized salts was studied.
Keywords: lithium, sodium, potassium, cesium salts, benzylidene aminoacids, glycine, L-valine, L-leucine, L-isoleucine, aminobenzoic acids, piperonal, 3-methoxy-
4-prop-2-yn-1-yloxybenzaldehyde, fungicidal and bactericidal activity.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nelson, D.L. Lehninger Principles of Biochemistry / D.L. Nelson, M.M. Cox . 5th Ed. New York: - W.H. Freeman & Co Ltd.,
2009. - 1100 p.
2. Huges, A.B. Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol. 1. Origins and Synthesis of Amino Acids / A.B. Huges. -Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA, 2009. - 610 p.
3. Barrett, G.C. Amino Acids and Peptides / G.C. Barrett, D.T.Elmore. - Cambridge: Cambridge University Press, 1998. - 480 p.
4. Метиловые эфиры (E, 2S, 3S)-2-арилиденамино-3-метилвалериановых кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // Вестник фармации. - 2012. - № 2. - С. 31-38.
5. Дикусар, Е.А. Синтез хиральных азометинов на основе гидрохлорида метилового эфира L-3-фенилаланина и замещенных бензальдегидов ванилинового ряда / Е.А. Дикусар // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - Вып. 2. - С. 213-216.
6. Stahl, P.H. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use / P.H. Stahl, C.G. Wermuth // Weinhem, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2002. - 220 p.
7. Аминовые соли органических кислот / Е.А.Дикусар [и др.] - Нукус: «Кара-калпакстан», 2009. - 143 с.
8. Дикусар, Е.А.Синтез, фунгицидная и антимикробная активность аммониевых солей м-карборан-С-карбоновых кислот и гетероциклических аминов / Е.А.Дикусар [и др.] // Весщ НАН РБ. Сер. хiм. навук. -
2010. - № 4. - С. 76-78.
9. Дайер, Д.Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений / Д.Р. Дайер // М.: Химия, 1970. - С. 92.
10. Замещенные бензальдегиды ванилинового ряда в органическом синтезе: получение, применение, биологическая активность / Е.А.Дикусар [и др.] - Минск: Право и экономика, 2011. - 446 с.
11. Дикусар, Е.А. Бензальдегиды ва-
нилинового ряда. Синтез производных, применение и биологическая активность / Е.А. Дикусар, В.И Поткин, Н.Г. Козлов // Saarbrücken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012.
- 612 c.
12. Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность. Под ред. Андреевой Е.И. и Картомышевой В.Г. Черкассы, 1990.
- 96 c.
13. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск: Высшая школа, 1995. - 240 c.
14. Kauffman, C.A. Atlas of Fungal Infection / C.A. Kauffman, G.L. Mandell // 2-th ed. Philadelphia: Springer, 2007. - 364 p.
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, 13,
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Республики Беларусь, тeл +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644,
E-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by.
Дикусар Е.А.
Поступила 09.02.2013 г.
