CC BY
58
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Внутриутробная инфекция: факторы риска и проблемы диагностики во время беременности
Кравченко Е.Н.1, Куклина Л.В. 1, Шевлюкова Т.П. 2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 644099, г. Омск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 625023, г. Тюмень, Российская Федерация
Резюме
Внутриутробные инфекции (ВУИ) относят к тяжелым заболеваниям, приводящим к тяжелому состоянию ребенка при рождении, внутриутробной гибели плода, определяющим уровень перинатальной смертности. Истинную частоту ВУИ установить трудно по ряду причин, но в первую очередь из-за скрытого течения инфекций и трудности диагностики во время беременности. Возбудителями этих инфекций могут быть вирусы, бактерии, простейшие, грибы. Наиболее часто внутриутробное заражение плода вызывают вирусные инфекции, при этом спектр видов вирусов, обусловливающих формирование врожденной патологии, постоянно растет. Негативное влияние инфекции на состояние фетоплацентарного комплекса во многом зависит от срока гестации в момент инфицирования, вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения, первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной, путей проникновения инфекции к плоду, степени распространенности, интенсивности воспалительного процесса, выраженности и характера изменений иммунного ответа беременной. Остро стоит вопрос об актуальности инфекционного скрининга и его объеме на прегравидарном этапе, при диагностике ультразвуковых маркеров во время беременности. Первичная профилактика материнских инфекций во время беременности является важным аспектом профилактики ВУИ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Кравченко Е.Н.; сбор материала - Куклина Л.В., Шевлюкова Т.П.; написание текста - Кравченко Е.Н., Куклина Л.В., Шевлюкова Т.П.; редактирование - Кравченко Е.Н.
Для цитирования: Кравченко Е.Н., Куклина Л.В., Шевлюкова Т.П. Внутриутробная инфекция: факторы риска и проблемы диагностики во время беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 4. С. 35-44. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-4-35-44 Статья поступила в редакцию 02.05.2023. Принята в печать 18.08.2023.
Ключевые слова:
внутриутробная
инфекция;
внутриутробное
инфицирование;
врожденная
инфекция;
осложнения
беременности
Intrauterine infection: risk factors and diagnostic problems during pregnancy
Kravchenko E.N.1, 1 Omsk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 644099, Kuklina L.V.1, Omsk, Russian Federation
Shevlyukova T.P.2 2 Tyumen State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation, 625023, Tyumen, Russian Federation
Abstract
Intrauterine infections (IUI) are classified as serious diseases of newborns, leading to a serious condition of the child at birth, intrauterine death of the fetus, which determine the level of perinatal mortality. The true frequency of IUI is difficult to establish for a number of reasons, but primarily because of the latent course of infections and the difficulty of diagnosis during pregnancy. The causative agents of these infections can be viruses, bacteria, protozoa, fungi. Most often, intrauterine infection of the fetus is caused by viral infections, while the range of types of viruses that cause the formation of congenital pathology is constantly growing.
The negative impact of infection on the state of the fetoplacental complex largely depends on the gestational Keywords:
age at the time of infection, the type of pathogen, its virulence, the massiveness of seeding, the primacy or intrauterine
secondary nature of the infectious process in a pregnant woman, the routes of infection to the fetus, the preva- infection;
lence and intensity of the inflammatory process, the severity and nature of changes in the immune response congenital
of a pregnant woman. There is an acute question about the relevance of infectious screening and its scope at infection;
the pregravid stage, in the diagnosis of ultrasound markers during pregnancy. Primary prevention of maternal pregnancy
infections during pregnancy is an important aspect of IUI prevention. complications
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Kravchenko E.N.; collection of material - Kuklina L.V., Shevlyukova T.P.; writing the text - Kravchenko E.N., Kuklina L.V., Shevlyukova T.P.; editing - Kravchenko E.N.
For citation: Kravchenko E.N., Kuklina L.V., Shevlyukova T.P. Intrauterine infection: risk factors and diagnostic problems during pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (4): 35-44. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-4-35-44 (in Russian) Received 02.05.2023. Accepted 18.08.2023.
Внутриутробные или врожденные инфекции (ВУИ) относятся к инфекционно-воспалительным заболеваниям плода и новорожденных, вызываются различными возбудителями и имеют одинаковую клиническую симптоматику. ВУИ относят к тяжелым заболеваниям новорожденных, определяющим уровень перинатальной смертности. Врожденные инфекции приводят к внутриутробной гибели плода, тяжелому состоянию ребенка при рождении, способствуют развитию других патологических процессов в организме новорожденного. В то же время возможно их бессимптомное или малосимптомное течение [1, 2].
Проведены исследования по влиянию ВУИ на формирование у плода различных врожденных аномалий развития. Так, было показано, что внутриутробные инфекции сопутствуют появлению врожденных пороков развития более чем в 2/3 случаев. Следует отметить значительную частоту влияния подтвержденной цитомегаловирусной (ЦМВИ) и герпетической инфекций (по сравнению с другими внутриутробными инфекциями) на проявление врожденных пороков развития как отдельно, так и в составе микст-инфекции. Отмечено наличие подтвержденной микст-инфекции у 96% пациентов с врожденными пороками костно-суставной системы [3]. Установлена связь между уровнем матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови новорожденных с клиническими проявлениями врожденного порока сердца в раннем неонатальном периоде; высокие уровни металлопротеиназы-8 могут свидетельствовать в пользу наличия ВУИ [4].
Папилломавирусная инфекция влияет на течение гестации, способствуя развитию угрозы ее прерывания, формированию плацентарной недостаточности, что неблагоприятно сказывается на состоянии плода, является фактором риска передачи вируса папилломы человека (ВПЧ) от материнского организма плоду и приводит к манифестации ВУИ и повреждению центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденного [1].
ВУИ имеют особое значение в структуре причин перинатальной смертности, которая может быть предотвратима [5]. Так, при определении доли внутриутробных инфекций в структуре причин летальных исходов было выявлено,
что в структуре причин мертворожденности 1-е место занимают респираторные нарушения - 90,9% случаев; на 2-м месте - врожденные аномалии развития внутренних органов, плаценты, оболочек и пуповины - 56,4%; инфек-ционно-воспалительные заболевания последа и оболочек установлены в 54,5% случаев [5]. Инфекционная патология определена во всех случаях ранней неонатальной смерти как основное или конкурирующее (28,5%) либо фоновое заболевание (100% инфицирования плаценты и оболочек). Изучались факторы риска формирования детского церебрального паралича в плане сопоставления с клиническими симптомами и морфологической основой заболевания от первых недель жизни, в течение младенческого возраста. Было выявлено, что при сочетании различных повреждающих мозг факторов наиболее частыми являются ВУИ [6].
В клинической практике различают понятия «внутриутробное инфицирование», «внутриутробная инфекция» [7].
Терминология и классификация
По Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) воспаление плодных оболочек, плаценты, а также воспалительные изменения у плода обозначают кодом Р02.7 Поражения плода и новорожденного, обусловленные хориоамнионитом (амнионит, мембранит, плацентит). Однако этот код рекомендуется использовать, когда перечисленные состояния матери уточнены как причина смерти или болезни плода либо новорожденного.
Термин «внутриутробное инфицирование» не является диагнозом. Он используется для обозначения факта контакта плода с вирусными и бактериальными агентами, обитающими в организме матери, потенциальными возбудителями инфекции. В то же время данный термин не дает информации о наличии или отсутствии инфекционного процесса [7]. Код по МКБ 041.1 - Инфекция амниотиче-ской полости и плодных оболочек. Эксперты Национального института детского здоровья и развития человека предлагают для обозначения внутриутробной инфекции использовать термин «внутриутробное воспаление или инфекция, или и то, и другое», сокращенно «тройной I».
Исследователи считают, что необходимо заменить термин «хориоамнионит» на общий описательный термин «внутриутробное воспаление, или инфекция, или и то, и другое» (Triple I) [8-11].
Последствия ВУИ для плода и новорожденного варьируют от бессимптомной инфекции до сепсиса, пороков развития и смерти плода. При клинических проявлениях инфекций у новорожденного используют коды P35-P39 -Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода. Их используют при выявлении инфекций, приобретенных внутриутробно или во время родов. При развитии вирусных инфекций [врожденный пневмонит, вызванный вирусом краснухи; ЦМВИ; вирусный гепатит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ); микроцефалия вследствие врожденной болезни, вызванной вирусом Зика; врожденная ветряная оспа или вирусная болезнь неуточ-ненная] ставят код Р35. При развитии бактериального сепсиса новорожденного или подтверждении врожденной септицемии выставляют код P36. При формировании других перинатальных инфекционных болезней (инфекционный мастит, конъюнктивит, инфекция мочевых путей, кожных покровов, внутриамниотическая инфекция плода, другая уточненная и неуточненная инфекция) выставляют код P39.
Материнские инфекции, появившиеся до или во время беременности, могут передаваться плоду во время гестации (врожденная инфекция), во время родов (интранатальная инфекция) и при грудном вскармливании (постнатальная инфекция) [12, 13].
Распространенность
Истинную частоту ВУИ установить трудно. По данным отечественных и зарубежных авторов, данная патология может встречаться у 10-30% новорожденных. Трудности в определении истинной частоты ВУИ связаны с разными причинами. Во-первых, в последние годы ведущие специалисты Роспотребнадзора все чаще выдвигают тезис о предполагаемом сокрытии внутрибольничной заболеваемости новорожденных ВУИ. Так, например, в 2015 г. показатель отношения внутрибольничной и внутриутробной заболеваемости новорожденных в Москве в 6,5 раза превысил аналогичный показатель в РФ и составил 1:54 [14]. Во-вторых, в России не проводятся мониторинг и регистрация перинатальных инфекций у новорожденных, нет данных о частоте подтверждения результатов в отношении перинатальных инфекций. В-третьих, часто отмечается малосим-птомное или бессимптомное течение инфекции у матери, что создает трудности диагностики и дифференциальной диагностики ВУИ [15]. Так, недооценка случаев острой и вторичной активной ЦМВИ у беременных и врожденной ЦМВИ у младенцев в связи с эталонной этиологической шифровкой инфекционной заболеваемости у детей, беременных, «состояний, инфицированных в перинатальном периоде, и врожденных аномалий», «инфекций перинатального периода» у новорожденных, а также отсутствием баз данных в перинатальных центрах по результатам обследования беременных и их новорожденных на маркеры ВУИ, в том числе ЦМВИ. На сегодняшний
день наблюдается низкий уровень встречаемости данной инфекции, и врожденная ЦМВИ редко регистрируется в Москве и в стране в целом [16].
Распространенность ВУИ может достигать 10-15%, а внутриутробное инфицирование колеблется в пределах от 6 до 53%, достигая 70% среди недоношенных детей. В 37% случаев причиной смерти новорожденных является инфекционная патология. Диагностика внутриутробных инфекций составляет не более 3-5% [7]. Общая заболеваемость инфекционными болезнями, специфическими для перинатального периода, составляла среди младенцев, родившихся с массой тела более 1000 г, 13,7%о, в том числе среди доношенных - 9,6%; среди недоношенных новорожденных с массой тела свыше 1000 г заболеваемость была больше в 8 раз (76,6%), а среди недоношенных с массой менее 1000 г повышена более чем в 28 раз по сравнению с детьми, которые родились с массой тела более 1 кг (1000 г) (269,1%) [3].
В некоторых регионах удельный вес ВУИ достигает 40% всех причин ранней неонатальной смертности и мертворож-дений [17]. По данным других исследователей, частота ВУИ новорожденных составляет от 2 до 12% и не имеет тенденции к снижению. В структуре причин перинатальной смертности доля внутриутробной инфекции составляет более 30% [18]. В последние годы выявляемость внутриутробной пневмонии как основного диагноза увеличилась в 2 раза, что говорит о влиянии вирусных инфекций, в том числе коронавируса C0VID-19 на плод и новорожденного [19]. Многие авторы также выявили нозологическое разнообразие ВУИ с преобладанием локализованных форм (95%). Из них наиболее часто встречалась пневмония (32,9%) с широким спектром возбудителей и лидированием ЦМВИ в качестве ее причины (35,6%) [20]. Врожденная ЦМВИ является наиболее распространенной вирусной врожденной инфекцией и поражает до 2-2,5% новорожденных [12, 21].
Факторы риска
Высокие показатели перинатальной патологии, инфекционной заболеваемости детей, а также не снижающийся уровень преждевременных родов и мертворождений могут быть обусловлены многочисленными причинами социального, биологического и медицинского характера, такими как рост инфицированности молодых людей в связи с ранним началом половой жизни и отказом использования защитных средств; изменение структуры возбудителей инфекционных процессов с доминированием условных патогенов в комбинации с вирусами; часто малосимптомное или бессимптомное течение инфекции у матери, что создает трудности диагностики и лечения; отсутствие прогностических критериев исхода инфицирования матери для плода; недостаточная прегравидарная подготовка супружеской пары или ее отсутствие, что в большей степени касается мужчин; отсутствие утвержденных Минздравом России протоколов и отраслевых стандартов прогнозирования, диагностики и лечения ВУИ [15].
Среди определяемых факторов риска ВУИ на сегодняшний день хорошо известны острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) во время гестации; хрониче-
ские очаги инфекции в материнском организме (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции); первичное инфицирование или активация персистирующей хронической инфекции; нарушение целостности плодных мембран; наличие у беременной экстрагенитальных заболеваний, связанных с вторичным иммунодефицитом (сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, недоразвитие лимфатической системы, микозы); инвазивные процедуры во время гестации при наличии очагов инфекции в организме. При этом очевидными, но недооцененными в клинической практике являются: повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при наличии инфекционных очагов у матери, а также инфицированный половой партнер, сексуальная активность при истмико-церви-кальной недостаточности (ИЦН) [22]. ИЦН является важным фактором риска развития внутри маточной инфекции и реализации ВУИ, что необходимо учитывать при ведении беременности у пациенток с данной патологией [23].
Безусловно, недооцененной остается инфекция, связанная с ВПЧ [1]. Выявленная ВПЧ-инфекция у беременных или их партнеров считается фактором риска преждевременных родов, выкидышей и передачи вируса новорожденному. Среди клинических факторов риска рождения детей с внутриутробным инфицированием особо выделяются ОРВИ в I, II и III триместрах беременности, а также вагиниты [24].
Этиология
В настоящее время известно более 100 микроорганизмов, способных вызывать ВУИ. Возбудителями этих инфекций могут быть вирусы, бактерии, простейшие, грибы [13]. Помимо возбудителей TORCH-инфекции (вирус краснухи, простого герпеса, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, гепатита В и С), предложенных экспертами ВОЗ в 1971 г., доказано патогенное влияние на человеческий плод энтеро-вирусов, ВИЧ, хламидий, мико- и уреаплазм, вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, парвовируса B16, герпесвирусов 4-го и 6-го типов и др. [25, 26]. Исследования последних десятилетий показывают, что наиболее часто внутриутробное заражение плода вызывают вирусные инфекции, при этом спектр видов вирусов, обусловливающих формирование врожденной патологии, постоянно увеличивается. В последние годы у беременных с осложнениями, в частности ВУИ, стали определять вирус SARS-CoV-2, вирус Зика, болезнь Шагаса, Т-лимфотропный вирус человека, а также некоторые другие вирусы, влияние которых еще не полностью изучено при заражении во время беременности [13].
Эпидемиология врожденных инфекций постоянно меняется, недавно в Великобритании наблюдался всплеск заболеваемости сифилисом [27]. Одной из причин тяжелой перинатальной патологии у детей остается ЦМВИ, протекающая с поражением ЦНС [28]. Нередко врожденное заболевание герпетической инфекцией является угрозой для развития неонатального герпеса, мертворожден ия и самопроизвольных выкидышей, врожденных пороков развития плода, увеличивает показатели летальности новорожденных детей [29].
Патогенез
В подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода становится мать [15]. Материнские патогены могут передаваться плоду, что приводит к врожденной инфекции с разными последствиями: от бессимптомной инфекции до тяжелой инвалидизирующей болезни и мертворождения [30]. Существует 5 основных путей проникновения возбудителя в организм плода: восходящий, нисходящий, гематогенный, трансдецидуальный и смешанный. Наибольший риск представляет восходящий путь инфицирования [7].
Во время беременности определяется ряд физиологических изменений на молекулярном, клеточном и макроскопическом уровне, которые делают мать и плод более восприимчивыми к некоторым вирусным и бактериальным инфекциям [31].
Физиологическая адаптация во время беременности, имеющая решающее значение для создания баланса между материнским иммунитетом и иммунитетом плода, необходима для стимуляции и поддержки самой беременности и роста плода. Когда на адаптацию влияет вирусная инфекция, иммунный баланс нарушается, инфекция может распространиться и привести к неблагоприятным последствиям [13]. Развитие и тяжесть внутриутробного инфицирования новорожденного определяется типом возбудителя, защитными резервами матери. Так, в течение гестации происходит активация латентной герпесвирусной инфекции (ГВИ). Инфекция чаще поражает эмбрион в I триместре, в период органогенеза, поэтому нередко наблюдаются аномалии развития плода, в том числе несовместимые с жизнью. В дальнейшем при прогрессировании беременности возможно формирование гидроцефалии, микроофтальмии, что связано с высокой способностью ВПГ проникать через плаценту. Внутриутробная передача вируса была подтверждена многими исследователями, выявлявшими его у младенцев с пороками развития. Ученые полагают, что заболевания, вызванные ВПГ, бывают только врожденными, так как заражение происходит исключительно внутриутробно. Генерализованная ГВИ у плода почти всегда клинически проявляется в результате первичной материнской инфекции. Позднее эта концепция была пересмотрена в связи с использованием вирусологических и серологических методов исследования, что позволило установить: большей частью вирус герпеса вызывает бессимптомное заболевание [17].
Пути проникновения вируса герпеса к эмбриону и плоду могут быть различными, к примеру, трансплацентарный (при наличии вирусемии у беременной), когда вирус из межворсинчатого пространства плаценты проникает в сосудистую систему плода с дальнейшей диссеминацией в органы. Резко увеличивает потенциальную опасность трансплацентарной передачи ВПГ плоду первичное инфицирование женщины во время беременности. Шансы увеличиваются и при активации латентной герпетической инфекции, однако они значительно ниже, чем при первой встрече организма с вирусом. Возможность трансплацентарной передачи инфекции значительно возрастает на фоне снижения иммунологической реактивности организма и при всех
сопутствующих состояниях, увеличивающих проницаемость плаценты. Второй возможный путь инфицирования плода: восходящий, или трансцервикальный. Патологические изменения шейки матки, снижение защитных свойств цервикальной слизи, а также акушерские вмешательства и манипуляции повышают риск инфицирования, возможность проникновения вируса в околоплодные воды через плодные оболочки [32].
Важную роль в защите плода от ЦМВИ играет система иммунитета [28]. При заражении ЦМВИ происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, мертво-рождения, возникают врожденные аномалии развития, фетопатии, заболевания новорожденных и детей раннего возраста. При острой ЦМВИ поражаются 30-40% новорожденных, 20-30% из них погибают. Из выживших детей инвалидизируются 90% и выздоравливают лишь 10% [33]. У детей с тяжелой формой врожденной генерализованной ЦМВИ ведущим в формировании врожденного и адаптивного иммунного ответа является уменьшение содержания интерферона а (ИФН-а) и повышение концентраций интерлей-кина-6 (ИЛ-6), моноцитарного хемотаксического фактора-1 (МСР-1), а при среднетяжелой форме ЦМВИ - снижение уровня ИФН-а, повышение содержания ИЛ-6. Повышение уровня ИЛ-6 может приводить к сдвигу дифференцировки Т-хелперов (ТИ) в сторону ТИ2 и отсутствию эффективного противовирусного ответа. Повышение продукции МСР-1 у новорожденных с ЦМВИ может привести к усилению репликации цитомегаловируса и повреждению эндотелия сосудов. Снижение продукции ИФН-а указывает на супрессию противовирусного иммунного ответа, что является причиной развития тяжелого течения внутриутробной ЦМВИ. Проведенный анализ иммунных изменений при ЦМВИ и беременности показал, что факторы иммунитета играют важную роль в патогенезе внутриутробной генерализованной ЦМВИ [28].
Заражение или активация хламидийной инфекции во время беременности приводит к осложненному ее течению: самопроизвольному прерыванию беременности, плацентарной недостаточности, преждевременным родам. Высок риск инфицирования плода и новорожденного антенатально и интранатально, что сопровождается развитием тяжелых состояний, внутриутробной гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП), микроцефалией, хориоре-тинитом [34].
Проведен анализ вероятности трансплацентарного проникновения вируса SARS-CoV-2 и переноса антител плоду. В ходе проведенного анализа подтверждена возможность трансплацентарной передачи вируса от матери плоду. Вирус SARS-CoV-2 был также выявлен в единичных образцах грудного молока. Приведены данные о случаях переноса антител - иммуноглобулина класса G к SARS-CoV-2
от матери плоду [35].
Вирусные инфекции при беременности могут поражать плод (самопроизвольный аборт, гибель плода, ЗВРП) или новорожденного (врожденные аномалии, заболевания органов с последствиями различной степени тяжести) [13]. В формировании того или иного осложнения беременности при вирусных инфекциях имеет значение срок гестации при
инфицировании. Иммунологические изменения во время беременности увеличивают восприимчивость недоношенного мозга к повреждению [36]. Так, стало известно, что вирус Зика недавно был определен как патоген, поражающий мозг плода. Более того, новые данные свидетельствуют о том, что патогенез данной вирусной инфекции включает прямое заражение клеток-предшественников нейронов, приводящее к разрушению ткани ЦНС [37]. Негативное влияние инфекции на состояние фетоплацентарного комплекса во многом зависит от степени выраженности и характера изменений иммунного ответа беременной [38].
Основным дискуссионным вопросом остается проблема диагностики ВУИ во время беременности. Так возможна ли диагностика ВУИ на антенатальном этапе?
Диагностика
Обследование беременных на наличие возбудителей инфекций является важной частью программы антенатального наблюдения. Скрининг беременных на инфекции в государственных и коммерческих клиниках имеет ряд отличий. Реальный объем обследования превышает рекомендованный государством [26].
По клиническим рекомендациям при нормальном течении беременности пациентку направляют на исследование уровня антител классов M, G к вирусу иммунодефицита человека-1/2 и антигена p24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24), антител к поверхностному антигену вируса гепатита В и С или определение антигена вируса гепатита В, антител к бледной трепонеме, определение антител классов G и M к вирусу краснухи. При этом не рекомендуется рутинно обследовать пациентку на определение антител классов G и M к токсоплазме, ЦМВ и ВПГ в крови во время беременности вне зависимости от симптомов рецидивирующей инфекции [39].
Частота инфицирования беременных достигает 80%. Урогенитальные инфекции часто протекают в виде клинически незначимых, латентных форм, поэтому диагностируются только лабораторными методами. В случаях привычного невынашивания беременности при подготовке к беременности, при признаках внутриутробной инфекции, плацентарной недостаточности, иммунодефи-цитных состояниях, при дифференциальной диагностике в наблюдениях с клиническими проявлениями инфекций у матери рекомендуется обследование на вирусные инфекции: ВПГ 1-го и 2-го типов, инфекционный моно-нуклеоз вирус Эпштейн-Барр, вызванный ВПГ 4-го типа, и ЦМВИ [40].
При обследовании всех беременных, встающих на учет в женскую консультацию в I триместре, маркеры активной инфекции были выявлены у 77% женщин, в том числе бактериальной - у 53%, вирусно-бактериальной - у 19%, вирусной - у 5%. Среди всех видов возбудителей у большинства женщин диагностировалась микоуреаплазменная инфекция (54,2%), хламидийная - у 29,3%, герпетическая (ВПГ) -у 17,0% и ЦМВИ - у 2,3%. Однако наличие инфекции у матери не всегда приводит к инфицированию плода. Несмотря на то что маркеры активной бактериальной и/или вирусной инфекции определялись в том числе у женщин с нормально
протекающей беременностью и рождением в последующем здорового младенца (72%), при появлении угрозы прерывания и преэклампсии чаще выявлялась активная герпетическая и микоуреаплазменная инфекция, при рождении детей с перинатальной патологией - уреаплазменная и хлами-дийная, при ВУИ - уреаплазменная. Результаты исследований свидетельствуют, что сам по себе факт носительства инфекции во время беременности не является необходимым условием проявления патогенных свойств инфекционных агентов [15].
Встает вопрос актуальности инфекционного скрининга. Тотального скрининга на перинатально значимые инфекции нет ни в одной стране мира. Рутинный скрининг ЦМВИ, ГВИ и токсоплазм в мире не проводят. Выполнение скрининга на ЦМВ и другие инфекции считается экономически нецелесообразным и неоправданным, поскольку диагностика ЦМВИ крайне сложна, а интерпретация активности и стадии процесса затруднительна и неоднозначна. В то же время нельзя не учитывать, что носительство патогенных видов урогенитальных инфекций и повышенного количества условно-патогенной микрофлоры оказывает влияние на течение беременности, родов и состояние здоровья детей [15].
Во время диспансерного наблюдения за беременной проводят микроскопическое исследование влагалищных мазков, включая определение гонококка (Neisseria gonorrhoeae), трихомонад (Trichomonas vaginalis), дрожжевых грибов. При жалобах беременной на вагинальный дискомфорт, изменение характера выделений, зуд, жжение, выделения с неприятным запахом, воспалительный характер микроскопического исследования мазка рекомендуется направить пациентку на молекулярно-биологиче-ское исследование на гонорею, трихомонады, хламидии, генитальную микоплазму. У 65-82% беременных в мочеполовых путях выявляется разнообразная патологическая микрофлора, нередко без признаков воспаления. Чаще идентифицируется условно-патогенная микрофлора, прежде всего микоуреаплазменная (15-40%) и герпетическая инфекция (55%), реже - хламидийная (от 7 до 13%), в единичных случаях - цитомегаловирусная первичная инфекция (0,7-4%) [22].
Анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК ЦМВ в амниотической жидкости является «золотым стандартом» диагностики внутриутробной ЦМВИ; однако амнио-центез является инвазивной процедурой. Недавно было обнаружено, что присутствие ДНК ЦМВ в секрете шейки матки матери является прогностическим признаком возникновения врожденной ЦМВИ у плода с положительным к ЦМВИ IgM. Напротив, было сделано предположение о том, что серологический скрининг матери на первичную ЦМВИ с использованием ЦМВ-специфического иммуноглобулина G (IgG), индекса авидности IgG или ЦМВ-специфический IgM приводит к тому, что упускается из вида ряд новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией [41].
С целью диагностики ВУИ были изучены группы белков, продуцируемых синцитиотрофобластом и тканями плода, изменения в системе цитокинов, активности факторов роста. Возможно использование скрининговых тестов у ново-
рожденных группы высокого риска развития ВУИ: микроскопическое исследование околоплодных вод, плаценты, бактериологические исследования пуповинной крови и содержимого желудка новорожденного, культуры капиллярной крови младенца [42]. По данным исследователей, рождение детей с ВУИ сопровождалось снижением уровня лактоферрина в околоплодных водах, свидетельствующем о снижении бактериального и противовирусного вторичного иммунного микроокружения плода, а также повышенными нарушениями уровня а2-макроглобулина. При мононоси-тельстве возбудителей в случае персистирующих инфекций клинические проявления были более выражены, чем при микст-носительстве [43].
Результаты исследований демонстрируют возможность использования клинико-анамнестических и молеку-лярно-генетических данных в качестве предикторов ВУИ, позволяя своевременно спрогнозировать и выделить группу высокого риска по реализации инфекции у плода. Проведение молекулярно-генетического анализа может существенно улучшить персонифицированный диагностический поиск для выработки адекватной акушерской тактики [44]. Наличие компенсаторной реакции при реализации ВУИ на системном уровне в организме беременной и на локальном -в плацентарном комплексе направлены на снижение уровня продукции активных форм кислорода (АФК) со стороны антиоксидантного звена (каталаза) и потребления кислорода и продукции макроэргических соединений (АТФ) митохондриальным аппаратом плаценты. Нарушение в системе регуляции генерации АФК свидетельствует об истощении адаптационных ресурсов матери и развивающегося плода [44].
Ультразвуковое исследование
Эхографическое обследование в настоящее время является незаменимым методом исследования в диагностике акушерских осложнений. Обнаружение ультразвуковых (УЗ) маркеров ВУИ имеет большое значение для прогноза состояния плода и выбора акушерской тактики. УЗ-скри-нинг в течение гестации проводится беременным с целью диагностики акушерских осложнений и уточнения соответствия размеров плода сроку гестации, угрозы прерывания, локализации плаценты, выраженности деструктивных изменений в плаценте, наличия компенсаторно-приспособительных процессов, для ранней диагностики отклонений развития плода, в том числе задержки или аномалий его развития, мало- или многоводия [45]. К УЗ-маркерам ВУИ относят много- и маловодие, водянку плода и увеличение окружности его живота, гиперэхогенный кишечник и гепатомегалию, сладж в околоплодных водах, кальцинаты в печени плода, пиелоэктазию почек у плода [24]. Наиболее информативными эхографическими маркерами критического состояния у плода являются: маловодие, специфические изменения в плаценте, синдром задержки роста плода, патологические показатели кровотока в фетоплацентарном комплексе [46]. Наиболее важным признаком в диагностике ВУИ является маловодие, при этом метод определения объема максимального «кармана» амниотической жидкости надежнее выявляет раннее маловодие по сравнению
с методом расчета максимальной глубины вертикального «кармана» амниотической жидкости [46]. Еще в одном исследовании было показано, что при наличии у младенца врожденных пороков развития передней брюшной стенки, челюстно-лицевой области при перинатальном контакте с различными вирусами увеличивается коэффициент массы селезенки. Ультразвуковое исследование селезенки является перспективным методом, позволяющим с высокой вероятностью предположить наличие врожденного инфекционного процесса [47].
Была изучена информативность УЗ-оценки тимуса в диагностике ВУИ с целью повышения вероятности прогнозирования преждевременных родов. Исследователи оценивали клинические, лабораторные, УЗ-признаки ВУИ. Для оценки тимуса использовалось тимико-торакальное соотношение. Информативность признаков для прогноза оценивалась методом бинарной логистической регрессии с построением ROC-кривых. Выявление тимико-торакального отношения имело выраженную диагностическую ценность для прогноза преждевременных родов (А1Ш 0,894+0,032; чувствительность 82%; специфичность 96,8%; прогностическая часть положительного теста составила 91,4%; прогностическая инфекция отрицательного теста - 92,9%) [48]. Диагностическая информативность УЗ-критериев в прогнозе преждевременных родов на фоне ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности превосходила ценность клинических, анамнестических и лабораторных данных [48].
Морфологическое исследование
Одним из методов подтверждения ВУИ является определение воспалительных изменений в провизорных органах, поэтому большое значение в постановке диагноза уделяется гистологическому исследованию последа. При развитии хронической декомпенсированной плацентарной недостаточности во всех случаях (100%) констатируются бактериально-вирусная инфекция и воспаление: циркуля-торно-метаболическая недостаточность плаценты (100%), редукция капиллярного русла ворсин (34,3%), гипоплазия плаценты (53%), нарушение ремоделирования спиральных артерий (42%), недоразвитие адаптивных и компенсаторных процессов (67,8%), острые и хронические нарушения материнско-плодового кровообращения (30,2%) [38]. Не вызывает сомнения роль инфекционного фактора в генезе задержки ЗВРП, которая может быть проявлением ВУИ. С одной стороны, ЗВРП - один из наиболее часто встречающихся симптомов внутриутробного инфицирования, с другой - предрасполагает к антенатальному инфицированию. У женщин, родивших младенцев с ЗВРП в сочетании с ВУИ, достоверно чаще выявлялись инфекции половых путей, острые и обострение хронических инфекций экстрагенитальной локализации, воспалительные изменения в плаценте [24].
Морфометрические параметры терминальных ворсин инфицированных плацент отличаются выраженностью признаков гипоксии, а также компенсаторно-приспособительными реакциями, направленными на расширение площади газообмена и повышение жизнеспособности плода [49].
Таким образом, диагностировать ВУИ ввиду неспецифичности ее клинических проявлений во время гестации сложно. Предположительный диагноз можно поставить на основании результатов косвенных методов исследования: выявления у матери симптомов инфекционного заболевания, обнаружения возбудителя в диагностических титрах и специфического иммунного ответа по данным эхографического исследования околоплодных структур и плода. О внутриутробном инфицировании можно судить по данным инвазивной пренатальной диагностики с использованием культурального метода и ПЦР, а о ВУИ (как заболевании) - по результатам клинической и лабораторной диагностики после родов по состоянию новорожденного и данным гистологического исследования плаценты. Окончательный диагноз выставляют только при использовании прямых методов диагностики, направленных на непосредственное обнаружение возбудителя инфекции у плода или новорожденного. В клинической практике диагностика ВУИ проводится не во всех случаях. Первичная профилактика материнских инфекций во время беременности является краеугольным камнем профилактики врожденной инфекции [50].
Заключение
Таким образом, ВУИ относят к тяжелым заболеваниям новорожденных, приводящим к тяжелому состоянию ребенка при рождении, внутриутробной гибели плода, определяющим уровень перинатальной смертности. Истинную частоту ВУИ установить трудно по ряду причин, но в первую очередь из-за скрытого течения инфекций и трудности диагностики во время беременности. Возбудителями этих инфекций могут быть вирусы, бактерии, простейшие, грибы. Наиболее часто внутриутробное заражение плода вызывают вирусные инфекции, при этом спектр видов вирусов, обусловливающих формирование врожденной патологии, постоянно растет. Негативное влияние инфекции на состояние фетоплацентарного комплекса во многом зависит от срока гестации в момент инфицирования, вида и вирулентности возбудителя, степени обсеменения, первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной, путей и степени интенсивности, распространенности воспалительного процесса, степени выраженности и характера изменений иммунного ответа беременной. Остро стоит вопрос об актуальности инфекционного скрининга и его объеме на прегравидарном этапе, при диагностике ультразвуковых маркеров во время беременности. Первичная профилактика материнских инфекций во время беременности является краеугольным камнем профилактики врожденной инфекции. Тщательный анализ причин, улучшение этиологической верификации врожденных инфекций и морфологической диагностики материала позволят оценить риск рецидива перинатальных заболеваний, потерь плода и новорожденного при следующей беременности, а также будет способствовать совершенствованию лечебно-профилактических мероприятий.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кравченко Елена Николаевна (Elena N. Kravchenko)* - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Российская Федерация E-mail: kravchenko.en@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9481-8812
Куклина Лариса Владимировна (Larisa V. Kuklina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Российская Федерация E-mail: kuklinalara@mail.ru https://orcid.org0000-0002-1496-6450
Шевлюкова Татьяна Петровна (Tatyana P. Shevlyukova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Института материнства и детства, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, Тюмень, Российская Федерация E-mail tata21.01@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7019-6630
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочарова И.И., Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. и др. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с папилломавирусной инфекцией // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 4. С. 66-73. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-66-73
2. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Проблема внутриутробной инфекции в современном акушерстве // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 32-36.
3. Волостная Е.Д., Бобровский И.Н., Горячев А.Н. Анализ влияния внутриутробных инфекций на формирование врожденных пороков развития // Научно-методический электронный журнал «Концепт». 2016. № T11. С. 1041-1045.
4. Бениова С.Н., Фиголь С.Ю., Корнилова О.А. и др. Клинико-патогенетиче-ские особенности врожденных пороков сердца у новорожденных с внутриутробной инфекцией // Казанский медицинский журнал. 2017. Т. 98, № 2. С. 181-188. DOI: https://doi.org/10.17750/KMJ2017-181
5. Кожарская О.В., Островская О.В., Власова М.А., Наговицына Е.Б. Внутриутробная инфекция в структуре причин перинатальной смертности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020. № 76. С. 54-61. DOI: https://doi. org/10.36604/1998-5029-2020-76-54-61
6. Левченкова В.Д., Титаренко Н.Ю., Батышева Т.Т., Чебаненко Н.В. Внутриутробная инфекция как одна из причин детского церебрального паралича // Детская и подростковая реабилитация. 2017. № 3 (31). С. 14-21.
7. Ткаченко А.К., Романова О.Н., Марочкина Е.М. К понятию «внутриутробное инфицирование и внутриутробная инфекция» // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2017. № 1 (57). С. 103-109.
8. Кравченко Е.Н., Куклина Л.В. Акушерская тактика и перинатальные исходы при хориоамнионите // Мать и дитя в Кузбассе. 2022. № 3 (90). С. 10-15. DOI: https://doi.org/10.24412/2686-7338-2022-3-10-15
9. Кравченко Е.Н., Куклина Л.В., Баранов И.И. Хориоамнионит. Современный взгляд на проблему // Доктор.Ру. 2022. Т. 21, № 5. С. 38-42. DOI: https://doi. org/10.31550/1727-2378-2022-21-5-38-42
10. Shi Z., Ma L., Luo K. et al. Chorioamnionitis in the development of cerebral palsy: a meta-analysis and systematic review // Pediatrics. 2017. Vol. 139, N 6. Article ID e20163781. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2016-3781
11. Peng C.C., Chang J.H., Lin H.Y. et al. Intrauterine inflammation, infection, or both (Triple I): a new concept for chorioamnionitis // Pediatr. Neonatol. 2018. Vol. 59, N 3. P. 231-237. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2017.09.001
12. Angueyra C., Abou Hatab H., Pathak A. Congenital cytomegalovirus and Zika Infections // Indian J. Pediatr. 2020. Vol. 87, N 10. P. 840-845. DOI: https://doi. org/10.1007/s12098-020-03260-9
13. Auriti C., De Rose D.U., Santisi A. et al. Pregnancy and viral infections: mechanisms of fetal damage, diagnosis and prevention of neonatal adverse outcomes from cytomegalovirus to SARS-CoV-2 and Zika virus // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2021. Vol. 1867, N 10. Article ID 166198. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166198
14. Гладкова Л.С., Тихонова И.А., Восканян Ш.Л. Эпидемиологическая оценка показателя отношения случаев инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, новорожденных к случаям внутриутробной инфекции // Московская медицина. 2016. № S1 (12). С. 97.
15. Посисеева Л.В. Внутриутробная инфекция: вопросы и ответы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19, № 2. С. 124-128. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-2-124-128
16. Шахгильдян В.И., Александрова Е.П., Козырина Н.В. и др. Цитомегалови-русная инфекция у беременных и новорожденных: эпидемиологический анализ, новые подходы к диагностике и обращению // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 2. С. 80-94. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-12008
17. Исенова С.Ш., Бодыков Г.Ж., Кабыл Б.К. и др. Внутриутробная герпес-вирусная инфекция в раннем неонатальном периоде (клинический случай) // Фармация Казахстана. 2018. № 5. С. 24-29.
18. Baltabekova A.N. Аsymptomatic course of sexually transmitted infections in pregnant women leading to antenatal mortality // Актуальные научные исследования в современном мире. 2021. № 4-4 (72). С. 43-48.
19. Косимова М.Д., Абдурахманова С.К., Рахматова Д.М., Солибоева М.А. Внутриутробная инфекция в период пандемии // Мать и дитя. 2020. № 3. С. 49-51.
20. Послова Л.Ю., Ковалишена О.В. Проблема диагностики внутриутробных инфекций // Медицинский альманах. 2016. № 3 (43). С. 57-61.
21. Torii Y., Yoshida S., Yanase Y. et al. Serological screening of immunoglobulin M and immunoglobulin G during pregnancy for predicting congenital cytomegalovirus infection // BMC Pregnancy Childbirth. 2019. Vol. 19, N 1. P. 205. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12884-019-2360-1
22. Науменко Н.С., Никонов А.П., Александров Л.С. и др. Инфекционный скрининг беременных: значение для перинатальных исходов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2017. № 16 (6). С. 44-49. DOI: https://doi. org/10.20953/1726-1678-2017-6-44-49
23. Захаренкова Т.Н., Каплан Ю.Д. Истмико-цервикальная недостаточность как фактор риска внутриутробной инфекции // Проблемы здоровья и экологии.
2019. Т. 62, № 4. С. 27-32.
24. Куклина Л.В., Кравченко Е.Н., Кривчик Г.В. Роль инфекционного фактора в формировании задержки роста плода и исходы гестации // Мать и дитя в Кузбассе.
2020. № 2 (81). С. 20-25. DOI: https://doi.org/10.24411/2686-7338-2020-10017
25. Романовская А.В., Давыдов А.И., Хворостухина Н.Ф. Особенности течения и исходы беременности при гриппе А/H^! swin // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016. Т. 15, № 5. С. 26-31. DOI: https://doi. org/10.20953/1726-1678-2016-5-26-31
26. Gigi C.E., Anumba D. Parvovirus b19 infection in pregnancy - a review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021. Vol. 264. P. 358-362. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ejogrb.2021.07.046
27. Penner J., Hernstadt H., Burns J.E. et al. Stop, think SCORTCH: rethinking the traditional «TORCH» screen in an era of re-emerging syphilis // Arch. Dis. Child. 2021. Vol. 106, N 2. P. 117-124. DOI: https://doi.org/10.1136/archdischild-2020-318841
28. Левкович М.А., Кравченко Л.В., Крукиер И.И. и др. Внутриутробная цито-мегаловирусная инфекция: роль факторов иммунитета // Российский педиатрический журнал. 2022. Т. 25, № 4. С. 271.
29. Богатырева Л.Н., Албакова М.Х., Албакова Х.А. Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (herpes simplex): этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение, профилактика // Медицина. Социология. Философия. Прикладные исследования. 2019. № 1. С. 46-48.
30. Moodley A., Payton K.S.E. The term newborn: congenital infections // Clin. Perinatol. 2021. Vol. 48, N 3. P. 485-511. DOI: https://doi.org/10.1016/j. clp.2021.05.004
31. Ferreira G., Blasina F., Rodriguez Rey M. et al. Pathophysiological and molecular considerations of viral and bacterial infections during maternal-fetal and -neonatal interactions of SARS-CoV-2, Zika, and Mycoplasma infectious diseases // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2022. Vol. 1868, N 1. Article ID 166285. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bbadis.2021.166285
32. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Михайлова О.И. Патогенетические аспекты герпетической инфекции и ее влияние на течение беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 39-43.
33. Azizov Yu.D., Mirzakarimova D.B., Isanova D.T. Specificity of cytomegalovirus infection, the importance of its diagnosis and treatment methods // Проблемы современной науки и образования. 2021. № 11 (168). С. 71-74.
* Автор для корреспонденции.
34. Петров Ю.А., Брагина Т.В. Беременность, роды, состояние плода и новорожденного у матерей с хламидийной инфекцией // Главный врач Юга России. 2020. № 2 (72). С. 23-26.
35. Косолапова Ю.А., Морозов Л.А., Инвияева Е.В. и др. Влияние COVID-19 на исходы беременности и состояние новорожденных (обзор литературы) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 4. С. 63-70. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-4-63-70
36. Curcio A.M., Shekhawat P., Reynolds A.S., Thakur K.T. Neurologic infections during pregnancy // Handb. Clin. Neurol. 2020. Vol. 172. P. 79-104. DOI: https://doi. org/10.1016/B978-0-444-64240-0.00005-2
37. Patel P. Congenital infections of the nervous system // Continuum (Minneap. Minn.). 2021. Vol. 27, N 4. P. 1105-1126. DOI: https://doi.org/10.1212/ CON.0000000000000991
38. Посисеева Л.В., Киселева О.Ю., Глик М.В. Задержка роста плода: причины и факторы риска // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 2. С. 92-99. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-92-99
39. Нормальная беременность (клинические рекомендации) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 4 (30). С. 48-78.
40. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2020. 128 с.
41. Tanimura K., Yamada H. Potential biomarkers for predicting congenital cytomegalovirus infection // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 12. P. 3760. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms19123760
42. Новикова О.Н., Ушакова Г.А. Современные подходы к диагностике внутриутробных инфекций // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. Т. 16, № 4. С. 36-43.
43. Ренге ЛВ., Зорина B.K, Зорина Р.М. и др. Иммунорегуляторные белки в околоплодных водах при моно- и микст-носительстве возбудителей TORCH-инфекций и антител к ним // Российский вестник акушера-гинеколога. 20i5. Т. i5, № 6. С. i7-24.
44. Кан Н.Е., Сироткина Е.А., Тютюнник BA и др. Особенности антиоксидан-тной защиты беременных в системе «мать-плацента-плод» при внутриутробной инфекции // Акушерство и гинекология. 20i6. № i. С. 40-47. DOI: https://doi. org/i0.i8565/aig.20i6.i.40-47
45. Шукюрова Ф.А. Ультразвуковые признаки внутриутробного инфицирования плода // Фундаментальные исследования. 20i5. № i-i0. С. 2i04-2i07.
46. Bоеводин С.М., Шеманаева ТВ., Серова АВ. Современные аспекты диагностики и патогенеза маловодия // Гинекология. 20i7. Т. i9, № 3. С. 77-80.
47. Перепелица С.А., Bозгомент O.B. Коэффициент массы селезенки - новый маркер внутриутробной инфекции // Российский иммунологический журнал. 20i8. Т. i2, № 4 (2i). С. 722-724. DOI: https://doi.org/i0.3i857/ Si028722i0002652-2
48. Пенжоян Г.А., Макухина Т.Б., Кривоносова НВ. и др. Ультразвуковые критерии преждевременных родов на фоне внутриутробного инфицирования плода // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 20i9. Т. 7, № 2. С. 42-50. DOI: https://doi.org/i0.244ii/2303-9698-20i9-i2005
49. Островская O.B., Кожарская O.B., Супрун СВ. и др. Морфометрическая характеристика терминальных ворсин при инфицировании плаценты возбудителями внутриутробных инфекций // Тихоокеанский медицинский журнал. 20i8. № 4 (74). С. 29-33. DOI: https://doi.org/i0.i7238/PmJi609-ii75.20i8.4.29-33
50. Leung J.S.M. Impact of COVID-i9 as a vertical infection in late pregnancy // Hong Kong Med. J. 2020. Vol. 26, N 3. P. 27i-272. DOI: https://doi.org/i0.i2809/ hkmj208655
REFERENCES
1. Bocharova I.I., Zarochentseva N.V., Belaya Yu.M., et al. The health of newborns bom to mothers with papillomavirus Infection. Voprosy glnekologll, akusherstva I peri-natologll [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2019; 18 (4): 66-73. DOI: https://dol.org/10.20953/1726-1678-2019-4-66-73 (in Russian)
2. Kuz'mln V.N., Adamyan L.V. The problem of intrauterine infection in modern obstetrics. Infektsionnye boleznl: novostl, mnenlya, obuchenle [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2017; (3): 32-6. (in Russian)
3. Volostnaya E.D., Bobrovsky I.N., Goryachev A.N. Analysis of the influence of intrauterine infections on the formation of congenital malformations. Nauchno-metodicheskiy elektronnly zhurnal «Kontsept» [Scientific and Methodical Electronic Journal «Concept»]. 2016; (T11): 1041-5. (in Russian)
4. Benlova S.N., Flgol' S.Yu., Kornllova O.A., et al. Clinical and pathogenetic features of congenital heart defects in newborns with intrauterine infection. Kazanskly meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2017; 98 (2): 181-8. DOI: https://doi. org/10.17750/KMJ2017-181 (in Russian)
5. Kozharskaya O.V., Ostrovskaya O.V., Vlasova M.A., Nagovlysyna E.B. Intrauterine infection in the structure of causes of perinatal mortality. Byulleten' fiziologii i patologll dykhanlya [Bulletin Physiology and Pathology of Respiration]. 2020; (76): 54-61. DOI: https://dol.org/10.36604/1998-5029-2020-76-54-61 (in Russian)
6. Levchenkova V.D., Titarenko N.Y., Batysheva T.T., Chebanenko N.V. Intrauterine infection as one of the causes of cerebral palsy. Detskaya i podrostkovaya reabilitatsiya [Child and Adolescent Rehabilitation]. 2017; 3 (31): 14-21. (in Russian)
7. Tkachenko A.K., Romanova O.N., Marochklna E.M. To intrauterine infection and intrauterine infection. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennovo meditsinskogo universiteta [Journal of Grodno State Medical University]. 2017; 1 (57): 103-9. (in Russian)
8. Kravchenko E.N., Kukllna L.V. Obstetric tactics and perinatal outcomes in chorioamnionitis. Mat' i dltya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2022; 3 (90): 10-5. DOI: https://dol.org/10.24412/2686-7338-2022-3-10-15 (in Russian)
9. Kravchenko E.N., Kukllna L.V., Baranov I.I. Chorioamnionitis. modern view of the problem. Doktor.Ru. 2022; 21 (5): 38-42. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2022-21-5-38-42 (in Russian)
10. Shi Z., Ma L., Luo K., et al. Chorioamnionitis in the development of cerebral palsy: a meta-analysis and systematic review. Pediatrics. 2017; 139 (6): e20163781. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2016-3781
11. Peng C.C., Chang J.H., Lin H.Y., et al. Intrauterine inflammation, infection, or both (Triple I): a new concept for chorioamnionitis. Pedlatr Neonatol. 2018; 59 (3): 231-7. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.pedneo.2017.09.001
12. Angueyra C., Abou Hatab H., Pathak A. Congenital cytomegalovirus and Zlka Infections. Indian J Pedlatr. 2020; 87 (10): 840-5. DOI: https://dol.org/10.1007/ s12098-020-03260-9
13. Aurltl C., De Rose D.U., Santlsl A., et al. Pregnancy and viral infections: mechanisms of fetal damage, diagnosis and prevention of neonatal adverse outcomes from cytomegalovirus to SARS-CoV-2 and Zlka virus. Biochim Blophys Acta Mol Basis Dls. 2021; 1867 (10): 166198. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166198
14. Gladkova L.S., Tlkhonova I.A., Voskanyan Sh.L. Epidemiological assessment of the ratio of cases of infections associated with the provision of health care, newborns to cases of intrauterine infection. Moskovskaya meditsyna [Moscow Medl-cine]. 2016; S1 (12): 97. (in Russian)
15. Poslseeva L.V. Intrauterine infection: questions and answers. Voprosy glnekologll, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Peri-
natology]. 2020; 19 (2): 124-8. DOI: https://dol.org/10.20953/1726-1678-2020-2-124-128 (in Russian)
16. Shahgll'dyan V.I., Aleksandrova E.P., Kozyrlna N.V., et al. Cytomegalo-virus infection in pregnant women and newborns: epidemiological analysis, new approaches to diagnosis and management. Akusherstvo i ginekologiya: novostl, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (2): 80-94. DOI: https://dol.org/10.24411/2303-9698-2020-12008 (in Russian)
17. Isenova S.Sh., Bodykov G.Zh., Kabyl B.K., et al. Intrauterine herpesvirus infection in the early neonatal period (clinical case). Farmatsiya Kazahstana [Pharmacy of Kazakhstan]. 2018; (5): 24-9. (in Russian)
18. Baltabekova A.N. Asymptomatic course of sexually transmitted infections in pregnant women leading to antenatal mortality. Aktual'nye nauchnye issledovaniya v sovremennom mire [Current Scientific Research in the Modern World]. 2021; 4-4 (72): 43-8. (in English).
19. Koslmova M.D., Abdurakhmanova S.K., Rakhmatova D.M., Sollboeva M.A. Intrauterine infection during a pandemic. Mat' i ditya [Mother and Child]. 2020; (3): 49-51. (in Russian)
20. Poslova L.Yu., Kovallshena O.V. The problem of diagnosing intrauterine infections. Meditsinskiy al'manakh [Medical Almanac]. 2016; 3 (43): 57-61. (in Russian)
21. Torll Y., Yoshlda S., Yanase Y., et al. Serological screening of immunoglobulin M and immunoglobulin G during pregnancy for predicting congenital cytomegalovirus infection. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19 (1): 205. DOI: https://doi. org/10.1186/s12884-019-2360-1
22. Naumenko N.S., Nikonov A.P., Aleksandrov L.S., et al. Screening for infec-tlons in pregnancy: its significance for perinatal outcomes. Voprosy glnekologll, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2017; 16 (6): 44-9. DOI: https://dol.org/10.20953/1726-1678-2017-6-44-49 (in Russian)
23. Zakharenkova T.N., Kaplan Yu.D. Isthmic-cervical insufficiency as a risk factor for intrauterine infection. Problemy zdorov'ya i ekologll [Problems of Health and Ecology]. 2019; 62 (4): 27-32. (in Russian)
24. Kukllna L.V., Kravchenko E.N., Krivchik G.V. The role of the infectious factor in the formation of fetal growth retardation and gestation outcomes. Mat' i dltya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2020; 2 (81): 20-5. DOI: https://doi. org/10.24411/2686-7338-2020-10017 (in Russian)
25. Romanovskaya A.V., Davydov A.I., Khvorostukhlna N.F. Features of the course and outcomes of pregnancy in influenza A/H1N1 swln. Voprosy glnekologll, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2016; 15 (5): 26-31. DOI: https://dol.org/10.20953/1726-1678-2016-5-26-31 (in Russian)
26. Glgl C.E., Anumba D. Parvovirus b19 infection in pregnancy - a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 264: 358-62. DOI: https://dol.org/10.1016/ j.ejogrb.2021.07.046
27. Penner J., Hernstadt H., Burns J.E., et al. Stop, think SCORTCH: rethinking the traditional «TORCH» screen in an era of re-emerging syphilis. Arch Dls Child. 2021; 106 (2): 117-24. DOI: https://dol.org/10.1136/archdlschlld-2020-318841
28. Levkovlch M.A., Kravchenko L.V., Krukler I.I., et al. Intrauterine cytomegalovirus infection: the role of immune factors. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Pediatrics]. 2022; 25 (4): 271. (in Russian)
29. Bogatyreva L.N., Albakova M.Kh., Albakova Kh.A. Congenital infection caused by the herpes simplex virus (herpes simplex): etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment, prevention. Meditsina. Sotsiologiya. Filisofiya. Prlkladnye
issledovaniya [Medicine. Sociology. Philosophy. Applied Research]. 2019; (1): 46-8. (in Russian)
30. Moodley A., Payton K.S.E. The term newborn: congenital infections. Clin Peri-natol. 2021; 48 (3): 485-511. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clp.2021.05.004
31. Ferreira G., Blasina F., Rodriguez Rey M., et al. Pathophysiological and molecular considerations of viral and bacterial infections during maternal-fetal and -neonatal interactions of SARS-CoV-2, Zika, and Mycoplasma infectious diseases. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022; 1868 (1): 166285. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbadis.2021.166285
32. Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Mihaylova O.I. Pathogenetic aspects of herpetic infection and its influence on the course of pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2016; (2): 39-43. (in Russian)
33. Azizov Yu.D., Mirzakarimova D.B., Isanova D.T. Specificity of cytomegalovirus infection, the importance of its diagnosis and treatment methods. Problemy sovre-mennoy nauki i obrazovaniya [Problems of Modern Science and Education]. 2021; 11 (168): 71-4. (in English)
34. Petrov Yu.A., Bragina T.V. Pregnancy, childbirth, the condition of the fetus and newborn in mothers with chlamydial infection. Glavniy vrach Yuga Rossii [Chief Physician of the South of Russia]. 2020; 2 (72): 23-6. (in Russian)
35. Kosolapova Yu.A., Morozov L.A., Inviyaeva E.V., et al. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes and the condition of newborns (literature review). Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (4): 63-70. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-4-63-70 (in Russian)
36. Curcio A.M., Shekhawat P., Reynolds A.S., Thakur K.T. Neurologic infections during pregnancy. Handb Clin Neurol. 2020; 172: 79-104. DOI: https://doi. org/10.1016/B978-0-444-64240-0.00005-2
37. Patel P. Congenital infections of the nervous system. Continuum (Minneap Minn). 2021; 27 (4): 1105-26. DOI: https://doi.org/10.1212/CON.0000 000000000991
38. Posiseeva L.V., Kiseleva O.Yu., Glik M.V. Fetal growth retardation: causes and risk factors. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (2): 92-9. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-92-99 (in Russian)
39. Normal pregnancy (clinical recommendations). Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (4): 48-78. (in Russian)
40. Preconception preparation. Clinical Protocol of the Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Specialists (MARS). Moscow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2020: 128 p. (in Russian)
41. Tanimura K., Yamada H. Potential biomarkers for predicting congenital cytomegalovirus infection. Int J Mol Sci. 2018; 19 (12): 3760. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms19123760
42. Novikova O.N., Ushakova G.A. Modern approaches to the diagnosis of intrauterine infections. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2016; 16 (4): 36-43. (in Russian)
43. Renge L.V., Zorina V.N., Zorina R.M., et al. Immunoregulatory proteins in amniotic fluid in mono- and mixed carriage of TORCH infection pathogens and antibodies to them. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; 15 (6): 17-24. (in Russian)
44. Kan N.E., Sirotkina E.A., Tyutyunnik V.L., et al. Features of antioxidant protection of pregnant women in the mother-placenta-fetus system during intrauterine infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2016; (1): 40-7. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2016.L40-47 (in Russian)
45. Shukyurova F.A. Ultrasound signs of intrauterine infection of the fetus. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Researches]. 2015; (1-10): 2104-7. (in Russian)
46. Voevodin S.M., Shemanaeva T.V., Serova A.V. Modern aspects of diagnostics and pathogenesis of oligohydramnios. Ginekologiya [Gynecology]. 2017; 19 (3): 77-80. (in Russian)
47. Perepelitsa S.A., Vozgoment O.V. Spleen mass ratio is a new marker of intrauterine infection. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology]. 2018; 12 (4): 722-4. DOI: https://doi.org/10.31857/S102872210002652-2 (in Russian)
48. Penzhoyan G.A., Makukhina T.B., Krivonosova N.V., et al. Ultrasound criteria for preterm birth against the background of intrauterine infection of the fetus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 42-50. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-12005
49. Ostrovskaya O.V., Kozharskaya O.V., Suprun S.V., et al. Morphometric characteristics of terminal villi in case of infection of the placenta by pathogens of intrauterine infections. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal [Pacific Medical Journal]. 2018: 4 (74): 29-33. DOI: https://doi.org/10.17238/PmJ1609-1175.2018.4.29-33 (in Russian)
50. Leung J.S.M. Impact of COVID-19 as a vertical infection in late pregnancy. Hong Kong Med J. 2020; 26 (3): 271-2. DOI: https://doi.org/10.12809/hkmj208655
