CC BY
86
УДК 615.276 - 615.246.9
ВНУТРИСУСТАВНОЕ ВВЕДЕНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: НОВЫЙ ЭТАП В СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ
И.В. Егоров1, В.В. Цурко2, И.В. Леоненко3, П.А. Семенов4, H.A. Хитров5
1 Российский университет дружбы народов,
2
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова,
3 Российский государственным медицинский университет,
4 Московский государственный медико-стоматологический университет,
5 МЦ УД Президента РФ
Дана оценка эффективности внутрисуставного введения раствора лорноксикама(ксефокама) у пациентов с артритом и синовитом коленных суставов при подагре на основании исследования 51 пациента с указанной патологией (возраст от 22 до 82 лет, длительность болезни от 2 мес до 36 лет) Введение препарата в воспаленный сустав обеспечивало существенное и довольно продолжительное уменьшение боли в суставе. Достоверно уменьшалась также их окружность и болезненность при пальпации. Отчетливое снижение активности локального воспалительного процесса после проведенного лечения было зафиксировано и с помощью УЗ И по значительному уменьшению объема жидкости в супрапателлярных заворотах, отсутствию ее в области боковых связок сустава и исчезновению кист Бейкера. Клиническое улучшение, достигнутое на фоне локальной терапии раствором ксефокама, в целом сохранялось через 3 недели после последней инъекции препарата, тогда как обычно продолжительность эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов после приема внутрь или внутримышечного введения не превышает суток.
Ключевые слова: лорноксикам (ксефокам), современная ревматология, лечение
Key words: lornoxicam, xefokam, present-day rheumatology, treatment
1 Егоров Илья Вадимович, РУДН, доцент.
2
Цурко Владимир Викторович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Тел.: (499) 782-31-09, e-mail: [email protected].
3
Леоненко Игорь Валентинович, РГМУ, старший научный сотрудник.
Хитров Николай Аркадьевич, д-р мед. наук, доцент кафедры нефрологии и ревматологии ФГУ Учебно-научного медицинского центра УД Президента РФ. Тел.: 8(499) 149-68-24, e-mail: khitho/[email protected].
Начиная с 70-х годов прошлого столетия, на рынке появились нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты [1]. Это стало началом новой эры не только в фармакологии, но в клинической медицине, поскольку дало возможность по-новому оценить перспективы лечения пациентов как с острыми, так и хроническими воспалительными заболеваниями, сопровождающимися болевым синдромом [2]. По мере изучения, обнаруживая как в высшей степени значимое позитивное терапевтическое действие, так и весьма существенные побочные эффекты и осложнения, эти препараты стали использоваться врачами самых разных медицинских специальностей, хотя по-прежнему широкое применение они имеют при вертеброгенной [3] и суставной [4] боли в ревматологии и неврологии.
Болевой синдром — это мучительное состояние, сопровождающее различные заболевания и ухудшающее качество жизни людей. В результате при воспалении и частично при механическом повреждении тканей запускается каскад функциональных метаболических и поведенческих реакций, которые объединяются в само понятие синдрома, а также ряд патофизиологических процессов, затрагивающих всю ноци-цептивную систему. Высвобождаются особые вазонейроактивные вещества — медиаторы воспаления, или алгогены, которые и вызывают раздражение болевых рецепторов, осуществляя болевую реакцию и повышая чувствительность но-цицепторов к последующим раздражениям [5].
При этом уменьшение интенсивности боли может быть независимым фактором, влияющим на прогноз жизни [6]. Однако все чаще для ее купирования прибегают не к анальгетикам в чистом виде, а к противовоспалительным средствам, которые не только воздействуют на ал-гогены, но и разрушают патогенетическую подоплеку боли, связываясь с циклооксигеназой (ЦОГ) — ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты, приводящему к образованию простагландина Е2 — наиболее важного медиатора воспаления, участвующий в возникновении боли [7].
При пероральном приеме концентрация НПВП в полости воспаленного сустава, как
правило, не превышает 50% от его содержания в плазме крови. Но и этого иногда достичь не удается: в ряде случаев возможности системного применения препаратов ограничены из-за угрозы развития побочных реакций, особенно при повышении дозы и наличии факторов риска (пожилой возраст, «язвенный» анамнез, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами и др.) Однако, как писал когда-то В. Гюго, «прогресс — это способ человеческого бытия». Поэтому не приходится удивляться тому, что несколько лет назад была поставлена цель изучить возможность внутрисуставного введения НП-ВП. Создание высокой концентрации препарата в очаге поражения за счет введения его непосредственно в воспаленный сустав является теоретической предпосылкой для повышения эффективности и безопасности терапии.
До этого с целью местной терапии применялись только гелиевые перкутанные формы НПВП, в первую очередь — диклофенака натрия [8,9], а также пироксикама, индометацина, ибупрофе-на и др. При выборе же оптимального средства для первого в истории НПВП-терапии внутрисуставного введения рассматривались, разумеется, только те препараты, которые имеют инъекционную форму. Среди них были как «классические» лекарства, типа диклофенака, кеторолака, кетопрофена и др., так и специфические ЦОГ-2-ингибиторы, типа мелоксикама. Но выбор был остановлен на представителе класса оксикамов — лорноксикаме, известном практическому врачу под торговым названием ксефокам. Почему?
Конечно, учитывалось то, что ксефокам имеет, кроме выраженного анальгетического действия, сопоставимого с опиатами, мощнейшие противовоспалительные эффекты за счет подавления синтеза простагландинов, угнетения изофермен-тов ЦОГ, депрессии образования свободных радикалов из активированных лейкоцитов и лей-котриенов [10]. В основе его обезболивающих и противовоспалительных механизмов лежит сбалансированное подавление активности преимущественно изоферментов ЦОГ-2, в наибольшей степени стимулирующей активный выброс медиаторов воспаления и болевую импульсацию и значительно меньшее действие на физиологическую ЦОГ-1. Ксефокам также активно стимулирует выработку эндогенного динорфина и эн-дорфина, что является физиологическим путем
купирования болевых синдромов любой интенсивности и локализации [11].
Уникальное сочетание под действием ксефо-кама выраженного ингибирования циклооксиге-назы с простагландин-депрессивным действием с одномоментной активной стимуляцией выработки физиологического эндорфина делает его одним из наиболее эффективных и безопасных современных анальгетиков, что подтверждено при проведении многочисленных клинических, в том числе плацебо-контролируемых, исследований во многих клиниках Европы и нашей страны [12—15].
Но решающим фактором в пользу выбора именно лорноксикама стало все же другое его преимущество перед практически всеми иными НПВП. Ксефокам оказался фактически единственным в этой немалой группе препаратом, который может с успехом вводиться внутривенно. Это связано с уникальной технологией приготовления порошка путем создания лиофилиза-та, который может сохранять стабильность в слабощелочном растворителе, в отличие от других НПВП, которые в инъекционной форме имеют кислую среду [16]. Именно то, что ксе-фокам близок по рН и осмолярности к показателям плазмы крови, позволило не только безопасно вводить его в кровеносное русло, но и стало теоретической предпосылкой для успешного введения его в синовиальную полость.
Таким образом, в 2000 г. началось первая экспериментальная работа по изучению эффективности внутрисуставного введения ксефока-ма. Приоритет в этой области принадлежал группе российских исследователей под руководством профессора В. В. Цурко. В качестве экспериментальной модели был выбран артрит у 20 крыс, которым в полость обоих скакательных суставов однократно вводили суспензию зи-мозана (смесь нерастворимых гликанов клеточной стенки дрожжей), в результате чего к концу первых суток развивалось экссудативное воспаление с максимальным проявлением на третьи сутки. Макроскопически суставы были опухшими, кожа над ними гиперемирована, пассивные движения были ограничены и болезненны, а гистологически на фоне яркого синовита выявлены организованный фибрин на синовиальной поверхности и в покровном слое, отек стромы, расширение просвета сосудов со скоплением в них эритроцитов. Затем в правый коленный сус-
тав трижды (один раз в неделю) вводили лорнок-сикам (левый коленный сустав служил контролем). На этом фоне синовит полностью регрессировал в большинстве случаев (микроскопически все вышеперечисленные гистологические маркеры воспаления отсутствовали), слабый сино-вит отмечен в 3 случаях, умеренный — в 1 и сильно выраженный синовит сохранялся в 2 суставах [17].
В 2002 г. полученные в эксперименте данные получили блестящее подтверждение в клинической практике. В.В. Цурко с сотр. впервые использовали внутрисуставные инъекции ксефо-кама при гонартрите у пожилых больных с ревматоидным артритом. Первые результаты были в высшей степени обнадеживающими, о чем было доложено на VI Европейском конгрессе по клинической геронтологии [18]; материалы тогда же были опубликованы в Норвегии — родине компании Nycomed, производящей ксефокам [19].
С этого момента началось еще более активное изучение такого способа введения лорноксика-ма. В 2003 г. Р.М. Балабанова с соавт. сообщает о 58 пациентах (55 женщин и 3 мужчин, средний 48,9 ± 12,4 лет), страдающих ревматоидным артритом (длительность заболевания от 1 года до 30 лет, в среднем 8,5 + 7,0 лет), с синовитом коленных суставов, которым после эвакуации синовиальной жидкости вводилось по 8 мг ксефокама 1 раз в неделю № 3 [20]. После первой же инъекции у 44 пациентов отмечалось уменьшение выраженности артралгий не менее, чем на 30% от исходного уровня. В дальнейшем интенсивность боли по ВАШ снизилась с 58,1 + 18,1 до 33,0 + 22,7 мм. Болезненность суставов при пальпации уменьшилась с 1,7 + 1,1 до 0,4 + 0,7 баллов (p < 0,01). В 78% случаев уменьшался размер супрапателлярной синовиальной сумки, количество синовиальной жидкости под коллатеральными связками, в нижних и задних заворотах, размеры подколенных кист (по данным УЗИ). Снижение кожной температуры над пораженными суставами зарегистрировано после курса лечения в 33% случаев. Динамическое обследование больных через месяц после окончания курса лечения показало, что эффект сохранялся в 65,8% случаев. Лишь в 12% случаев лечение было неэффективно [21].
Высокая безопасность лорноксикама была показана многократно как при пероральном,
так и при парентеральном способах введения [22—24]. В 2003 г. опять же в России было проведено исследование по безопасности обсуждаемой нами локальной терапии у артрологичес-ких пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа и/или артериальной гипертензией гипертонической болезнью [25]. На фоне лечения значимых метаболических отклонений и колебаний уровня артериального давления выявлено не было.
В 2004 г. за рубежом проводится сравнительное исследование ксефокама с местным анестетиком бупивакаином и плацебо с целью обезболивания и снятия воспалительного отека после проведения артроскопических операций на коленном суставе. Лорноксикам показал значительно более выраженную эффективность: болевой синдром купировался и в дальнейшем не рецидивировал у 79% пациентов [26].
Получив убедительные данные по эффективности лорноксикама при ревматоидном артрите [27], В.В. Цурко с сотр. провели в 2005—2006 гг. открытое клиническое исследование эффективности и переносимости внутрисуставного введения ксефокама у 57 пациентов с достоверным гонартрозом и клинико-инструментально подтвержденным синовитом длительностью не менее 3 мес. 70% из них постоянно или периодически получали НПВП, 72% пациентов в разное время вводили глюкокортикоиды с переменным успехом, но с постоянным рецидивированием синовита в среднем через 4—11 мес. [28].
Ксефокам в коленные суставы вводили после предварительной эвакуации синовиальной жидкости в дозе 8 мг трехкратно через 72 часа. После введения ксефокама в воспаленные коленные суставы артралгия уменьшилась более чем на 40%. Обычно спустя 8—12 ч после инъекции пациенты отмечали существенное улучшении самочувствия, которое в большинстве случаев сохранялось в течение последующих 72 ч наблюдения и более. После первой инъекции 11 пациентам не потребовалось повторного введения ксефокама, т. к. синовит у них не рецидивировал и боль практически отсутствовала. У 32 пациентов си-новит после первой инъекции рецидивировал, но не значительно, и боль заметно уменьшилась. У остальных 14 пациентов (все они были с III и IV стадией остеоартроза) боль оставалась практически на прежнем уровне. Однако в целом по
группе артралгии к этому времени были значительно менее выражены, чем до лечения.
Настоящим обзором мы хотели предварить сообщение о новом открытом клиническом исследовании, предпринятом нами у пациентов с подагрой. Известно, что обычно наблюдаются рецидивирующие острые моно- или олигоартри-ты суставов нижних конечностей с наиболее частым вовлечением 1 плюснефалангового сустава (примерно у 75% больных). Но следующими по частоте оказываются артриты голеностопных и коленных суставов, причем последние нередко сопровождаются синовитом. При этом довольно часто отмечаются увеличение сустава в объеме из-за накопления экссудата, нарастание ограничения объема движений и локальное повышение кожной температуры над пораженными суставами.
Целью настоящей работы являлась оценка эффективности внутрисуставного введения раствора лорноксикама (ксефокама) у пациентов с синовитом коленных суставов при подагре.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включен 51 пациент с достоверным диагнозом подагры согласно Классификационным диагностическим критериям подагры по S. Wallace с соавт., одобренным ВОЗ в 2000 г., с клинико-инструментально подтвержденным артритом и синовитом коленных суставов (в общей сложности «в работу» вошло 75 суставов). Возраст пациентов на момент осмотра 46,8 ± 14,4 (от 22 до 82 лет), на момент первого артрита 39,8 ± 13,6 (от 23 до 79 лет). Средняя длительность болезни 5,3 ± 2,9 (от 2 мес до 36 лет). Все пациенты находились на базисной терапии аллопуринолом. Из них 46 на фоне текущего обострения постоянно получали один из НПВП, остальные 5 пациентов — обычные обезболивающие препараты.
Так же как и при исследовании, описанном выше, ксефокам в коленные суставы вводили после предварительной эвакуации синовиальной жидкости в дозе 16 мг трехкратно через 72 ч. Предварительно у всех пациентов выполняли клиническое и иммунологическое исследование крови. Перед каждой инъекцией и через 28 дней от начала лечения проводили клиническое обследование пациентов; при этом учитывали выраженность артралгий в покое, при подъеме по лестнице, ночную боль, болезненность при пальпации по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), измеряли окружность коленных суставов на уровне верхнего края надколенника. Для подтверждения наличия синовиаль-
ной жидкости в полости сустава у всех больных до начала лечения и перед каждой последующей инъекцией выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных суставов линейным датчиком с частотой 7,5 и более Мгц на аппарате Logic-500. До начала инъекционной терапии при обострении подагрического артрита у всех больных в коленном суставе определялось скопление анэхогенного гомогенного содержимого преимущественно в супрапа-теллярном завороте. У части больных, обычно при большом скоплении жидкости, экссудат из супрапа-теллярного заворота распространялся на боковые поверхности по ходу коллатеральных связок сустава. При обострении подагрического артрита коленного сустава у части больных также отмечались подколенные кисты Бейкера небольших размеров и неправильной формы. Величина воспалительного экссудата в коленном суставе оценивалась в балльной системе по объемному количеству жидкости в супрапателлярной зоне (1 — незначительное, не более 33 мл жидкости в супрапателлярном завороте, 2 — умеренное — не более 66 мл жидкости, 3 — большое — не более 100 мл и 4 — значительное, при наличии жидкости более 100 мл). Преобладали пациенты с умеренным и большим содержанием жидкости в коленном суставе: 1 балл — 9 человек, 2 балла — 14 человек, 3 балла — 21 и 4 балла — 7 человек. Статистическая обработка проводилась с использованием парного ^критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сразу после введения ксефокама в воспаленные коленные суставы артралгия уменьшилась более чем на 50%. К концу первых суток самочувствие улучшалось настолько, что большинство пациентов практически переставало испытывать затруднения при ходьбе, связанные с артритом коленного сустава.
После первой инъекции 15-ти пациентам (30%) не потребовалось повторного введения препарата: не только купировался болевой синдром, но и исчезли ультразвуковые признаки си-новита.
После второй инъекции ксефокама боль в покое не определялась, оставаясь незначительной и не постоянной при ходьбе у 13 пациентов (25%). Синовит как клинически, так и по данным УЗИ не диагностировался. Этим больным не потребовалось внутрисуставного введения третьей дозы ксефокама, после которой еще 15 пациентов (30%) достигли того же клинического и инструментального результата.
У остальных 8 пациентов состояние клинически оставалось без существенной динамики, но с уменьшением признаков синовита по УЗИ до 1 — 2 баллов.
В целом по группе после окончания лечения артралгии снижались по ВАШ в среднем с 46,1 ± 5,6 мм до 17,2 ± 6,1 мм (р < 0,01). Отмечалось также достоверное уменьшение болезненности суставов при пальпации с 32,1 ± 5,7 мм до 12,7 ± 2,1мм по ВАШ (р < 0,01), также и ряда других показателей.
Таким образом, у большинства пациентов с подагрой, включенных в настоящее исследование, введение раствора ксефокама в воспаленные коленные суставы уже в первые сутки после инъекции обеспечивало существенное уменьшение выраженности локального болевого синдрома. В отдельных случаях клиническое улучшение, достигнутое после первого введения препарата, было настолько существенным, что необходимости в повторных инъекциях не возникало. Однако у части больных явления сино-вита в определенной степени сохранялись, несмотря на повторные внутрисуставные инъекции ксефокама. Тем не менее, выраженность их значительно уменьшалась.
Введение препарата в воспаленный сустав обеспечивало существенное и довольно продолжительное уменьшение боли в суставе. Достоверно уменьшалась также их окружность и болезненность при пальпации. Отчетливое снижение активности локального воспалительного процесса после проведенного лечения было зафиксировано и с помощью УЗИ по значительному уменьшению объема жидкости в супрапа-теллярных заворотах, отсутствию ее в области боковых связок сустава и исчезновению кист Бейкера. Клиническое улучшение, достигнутое на фоне локальной терапии раствором ксефока-ма, в целом сохранялось через 3 недели после последней инъекции препарата, тогда как обычно продолжительность эффекта НПВП после приема внутрь или внутримышечного введения не превышает суток.
Полученные нами данные, подтверждая результаты аналогичного лечения пациентов с ос-теоартрозом и ревматоидным артритом, позволяют все более уверенно говорить о возможности значительного повышения эффективности препаратов этого класса при введении их непосредственно в полость воспаленного сустава.
Внутрисуставное введение раствора ксефокама, на наш взгляд, можно использовать при сино-витах как дополнительное средство к основному противовоспалительному лечению. Поскольку такая локальная форма введения позволяет избежать большинства системных влияний НПВП и известных побочных эффектов [29], это особенно важно у полиморбидных пациентов с подагрой [30].
ЛИТЕРАТУРА
1. Цурко В.В., Егоров И.В., Красносельский М.Я. Суставной синдром у пожилых: патофизиология боли и клинико-возрастные аспекты терапии // Consilium Medicum. 2009. Т. 11. № 2. С. 44-49.
2. Егоров И.В., Цурко В.В. Рациональные подходы к современной терапии острого и хронического болевых синдромов: роль и место нестероидных противовоспалительных средств // Фарматека. 2008. № 15. С. 54-58.
3. Егоров И.В., Цурко В.В. Вертеброгенная боль: место нестероидных противовоспалительных средств в патогенетической терапии. Фарматека. 2009. № 4. С. 49-55.
4. Егоров И.В., Цурко В.В. Суставной синдром в ревматологии: современная патогенетическая концепция и обоснование терапевтического применения немисули-да // Фарматека. 2008. № 8. С. 37-41.
5. Reeh P.W., Kress M. Effects of classical algogens // Semin. Neurosc. 1995. Vol. 7. P. 221-226.
6. Pincus T., Sokka T. Quantitative measures to assess patients with rheumatic diseases // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 2006. № 32. 29-36.
7. Calixto J.B., Cabrini D.A., Ferreria J. Kinins in pain and inflammation // Pain. 2000. № 87. P. 1-5.
8. el-Hadidi T., el-Garf A. Double-blind study comparing the use of Voltaren Emulgel versus regular gel during ultrasonic sessions in the treatment of localized traumatic and rheumatic painful conditions // J. Int. Med. Res. 1991. Vol. 19. P. 219-227.
9. Bouchier-Hayes T.A., Rotman H., Darekar B.S. Comparison of the efficacy and tolerability of diclofenac gel (Voltarol Emulgel) and felbinac gel (Traxam) in the treatment of soft tissue injuries // Brit. J. Clin. Pract. 1990. Vol. 44. P. 319-320.
10. Futaki N., Takahashi S., Kitagawa T. et al. Anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and cyclooxygenase inhibitory effects of a non-steroidal anti-inflammatory agent, Lornoxicam // Japanese Pharmacology and Therapeutics. 1997. Vol. 25. P. 55-71.
11. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory condi-tions// Drugs. 1996. Vol. 51. P 639-657.
12. Strobel W. Single Centre Study to Evaluate the Phar-macokinetics of Lornoxicam in 24 (12 Elderly and 12 Young) Healthy Volunteers After Single and Multiple Dose Conditions (CT 81). Data on File. 28-4-1995. Ny-comed.
13. Ravic M., Johnston A., Turner P. Clinical pharmacological studies of some possible interactions of lornoxicam with other drugs // Postgrad. Med. J. 1990. Vol. 66. P. 30-34.
14. Fuglerud P. Three meta-analyses of lornoxicam pain studies // Data on File. 1995. Vol. 14. № 2.
15. Moller P.L., Norholt S.E. Analgesic efficacy of lornoxicam as quick release tablet versus standard tablet in postoperative pain: a randomised, placebo-controlled tri-
al in the dental pain model // J. Int. Med. Res. 2005. Vol. 17. P. 243-249.
16. Capone M.L., Tacconelli S., Patrignani P. et al. Pharma-codynamic of cyclooxygenase inhibitors in humans // Prostagland. Other Lipid Mediat. 2007. Vol. 82. P. 85-94.
17. Цурко В.В., Балабанова Р.М., Олюнин Ю.А. Внутрисуставное введение лорноксикама: клинико-экспери-ментальное обоснование и оценка эффективности // Consilium medicum. 2006. № 7. С. 74-78.
18. Цурко В.В., Хитров Н.А., Преображенский Д.В. Внутрисуставные инъекции ксефокама при гонартри-те у пожилых больных с ревматоидным артритом (тезисы VI Европейского конгресса по клинической геронтологии, М., 2002 г.) // Клин. геронтол. 2002. № 5. С. 172.
19. Tsourko V., Khitrov N., Preobrazhensky D.. Intra-ar-ticular lornoxicam injections for gonarthritis in patients with rheumatoid arthritis // Scand. J Rheumatol. 2002. Vol. 31, A5. P. 13.
20. Балабанова Р.М., Федина Т.П., Цурко В.В. и др. Динамика активности синовита после внутрисуставного введения ксефокама больным ревматоидным артритом (данные клинического и инструментальных методов исследования) // Тер. арх. 2003. Т. 5. C. 33-35.
21. Федина Т.П., Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставных инъекций ксефокама и плацебо у больных ревматоидным артритом (тезисы конгресса ревматологов России, г. Саратов 2003 г.) // Научно-практич. ревма-тол. 2003. 2 (приложение). С. 101.
22. Branebjerg P. E. A multicentre, randomised, doubleblind, parallel group design study comparing the therapeutic efficacy and safety of Lornoxicam and Naproxen in patients suffering from acute low-back pain. Data on File.1993.Vol. 30. № 6.
23. Zonjee M., Nienhuis H., Pieterse H. A placebo-controlled, single-blind study of the analgesic efficacy and safety of lornoxicam as a single intramuscular injection or a single oral dose in patients with acute sciatica/lumbosci-atica [study CT 85]. Data on File. 1995.
24. Rawal N., Kroner K., Likar R. et al. Safety of lornoxi-cam in the treatment of postoperative pain: a post-marketing study of lornoxicam versus standard analgesic treatment in 3752 day case surgery patients. Data on File. 2003
25. Митрофанов В.А. Локальная терапия ксефокамом ар-трологических больных с сопутствующим сахарным диабетом и гипертонической болезнью (тезисы конгресса ревматологов России, г. Саратов, 2003 г.) // Научно-практич. ревматол. 2003. № 2. С. 65.
26. Koltka K., Talu G.K., Cengis M. et al. Comparison of the efficasy of intraarticular administration of lornoxi-cam, bupivacaine and placebo on postoperative analgesia arter arthroscopic knee surgery // Regional. Anesthesi-ol. and Pain Med. 2004. № 29. P. 89.
27. Цурко В.В., Хитров Н.А., Агапова Л.А. Клиническая оценка внутрисуставного введения лорноксикама (ксефокама) у больных ревматоидным гонартритом // Практич. медицина. 2005. Т.1. № 10. С. 62-63.
28. Цурко В.В., Хитров Н.А., Виноградова Е.В. и др. Внутрисуставные инъекции лорноксикама (ксефокам) в лечении синовита коленных суставов у пожилых больных с остеоартрозом // Амбулатор. хирург. 2006. № 2. С. 23-26.
29. Лорноксикам. Новый обезболивающий и противовоспалительный препарат. - Никомед Фарма. Монография по продукту. 1998.
30. Егоров И.В., Воробьев П.А., Цурко В.В. Поражение сердечно-сосудистой системы на ранней стадии подагры // Клин. геронтол. 2008. № 9. С. 62-63.
Поступила 01.09.2009
