CC BY
60
внутрипузырндя иммунопрофилактика вакциной бцж в комбинированном лечении инвдзивного рака мочевого пузыря
о.У. вахабов
Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, г. Ташкент,
100174, Республика Узбекистан, г. Ташкент, пр. Фароби, 383, e-mail: [email protected]
Изучены частота и сроки появления рецидивов в зависимости от стадии и выраженности апоптоза опухолевых клеток у 43 больных инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнялась сегментарная резекция мочевого пузыря с последующей профилактической внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ. Из них опухоль в стадии Т2 была у 21 (48,8 %), Т3 - у 22 (51,2 %) больных. Рецидивы были выявлены у 37,2 % пациентов, при Т2 - у 33,3 %, при Т3 - у 40,9 % больных. Отмечено увеличение срока ремиссии по сравнению с хирургическим лечением рака мочевого пузыря. При слабых проявлениях апоптоза в опухолевых клетках рецидив развился у 42,1 %, при умеренновыраженных - у 33,3 % и при выраженных проявлениях апоптоза - у 33,3 % пациентов.
Ключевые слова: инвазивный рак мочевого пузыря, комбинированное лечение, иммунотерапия, вакцина БЦЖ, апоптоз.
INTRAVESICAL IMMUOTHERAPY WITH BCG VACCINE IN THE COMBINED TREATMENT OF INVASIVE BLADDER CANCER
O.U. Vakhabov
Republican Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. Tashkent, Uzbekistan 383, Farobi Street, 100174-Tashkent, Uzbekistan, e-mail: [email protected]
The recurrence incidence with respect to the stage and apoptosis severity of tumor cells was studied in 43 patients with advanced bladder cancer who underwent preventive intravesicular immune therapy with BCG after segmental resection. Stage T2 was detected in 21 (48,8 %) patients and stage T3 in 22 (51,2 %) patients. Recurrences were registered in 37,2 % of patients (in 33,3 % of patients with T2, in 40,9 % of patients with T3). Recurrence occurred in 42,1 % of patients with mild apoptosis in tumor cells, in 33,3 % of patients with moderate apoptosis and in 33,3 % of patients with severe apoptosis.
Key words: advanced bladder cancer, combined modality treatment, immune therapy, vaccine BCG, recurrence, apoptosis
Лечение больных с опухолями мочевого пузыря представляет сложную проблему. Несмотря на совершенствование различных методов лечения, общая пятилетняя выживаемость, по данным различных авторов, колеблется в пределах от 23 до 63,6 % [2, 4, 5]. Одной из особенностей рака мочевого пузыря (РМП) является мультицентричность роста и склонность к рецидивам. При инвазивном раке рецидивы опухоли после резекции мочевого пузыря наблюдаются в 56-65,5 % случаев. Причем при стадии Т2 частота рецидивирования достигает 31,5 %, при опухолевой инвазии всей толщи стенки мочевого пузыря — 70,1 % [1, 3].
Согласно литературным данным, БЦЖ иммунотерапия применяется как самостоятельный метод при поверхностном РМП или как профилактический метод после ТУР. Учитывая
мультицентричность роста РМП, при стадиях Т2 и Т3, если опухоль резецирована радикально, для повышения местного иммунитета нельзя использовать внутрипузырную БЦЖ терапию. Исходя из этих соображений, в настоящей работе нами изучено влияние местной иммунотерапии на частоту и сроки рецидивирования в комбинированном лечении инвазивного РМП.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось 43 больных. Из них мужчин было 34 (79,0 %), а женщин — 9 (20,9 %). Соотношение мужчин и женщин составило 4:1. Всем больным была произведена радикальная сегментарная резекция (СР) в пределах здоровых тканей. Для органосохранной операции были отобраны больные с одиночными опухолями, экзофитным ростом,
размерами новообразования не более 5 см, с локализацией в основном на боковых стенках мочевого пузыря. При морфологическом исследовании послеоперационного материала у 21 больного (48,8 %) отмечена стадия рТ2 и у 22 (51,2 %) — рТ3. При исследовании биопсийного и операционного материала во всех случаях был выявлен переходноклеточный рак, из них высокодифференцированный рак был обнаружен — у 8 (18,6 %), умереннодифференцированный — у 24 (55,8 %), низкодифференцированный — у 11 (25,6 %) пациентов.
У всех больных было произведено также исследование удаленных опухолей для оценки состояния апоптоза. Апоптоз определяли по морфологическим критериям: размер клетки, состояние хроматина, апоптозные тельца. Апоп-тотический индекс подсчитывали по формуле:
АИ% = а/п х 100, где а — количество апоптотических клеток, п — общее количество клеток.
При этом слабые проявления апоптоза (АИ до 1,5 %) обнаружены у 19 (44,2 %), умеренные (АИ до 3,0%) — у 18 (41,8 %) и выраженные проявления — у 6 (13,9 %) больных.
Внутрипузырную БЦЖ иммунопрофилактику начинали через 1 мес после операции. Для этого использовали вакцину «Имурон», которую применяли по 100 мг 1 раз в нед. Курс иммунопрофилактики состоял из 6 еженедельных инстилляций препарата. В последующем инстилляции проводили 1 раз в мес в течение 6 мес.
При проведении внутрипузырной БЦЖ иммунотерапии были отмечены побочные реакции и осложнения местного характера. Почти у всех больных появлялись легкие симптомы
цистита. Дизурия обычно появлялась после 2—3 инстилляций и продолжалось несколько часов. У большинства больных дизурия не требовала специального лечения и прекращалась самостоятельно. В 29 (33,3 %) случаях симптомы цистита были выраженными, что требовало специального противовоспалительного лечения.
Контрольную группу составили 73 больных, которым была проведена сегментарная резекция мочевого пузыря. Из них у 46 (63,0 %) была выявлена стадия Т2 и у 27 (36,9 %) — стадия Т3.
Результаты и обсуждение
Для оценки эффективности профилактических методов лечения изучены частота и сроки появления рецидивов в зависимости от стадии опухолевого процесса и выраженности апоптоза опухолевых клеток.
В течение 5-летнего срока наблюдения рецидивы были выявлены у 16 из 43 (37,2 %) пациентов основной группы. Из них при стадии Т2 рецидивы были обнаружены у 7 из 21 (33,3 %), при Т3 — у 9 из 22 (40,9 %) больных. В контрольной группе местные рецидивы в течение 5-летнего срока наблюдения обнаружены у 42 из 73 (57,5 %) больных. При стадии Т2 рецидив появился у 26 из 46 (56,5 %) больных, при Т3 — у 16 из 27 (59,2 %) больных (табл. 1).
Как видно из приведенных данных, профилактическая внутрипузырная иммунотерапия значительно снижает число рецидивов по сравнению с хирургическим методом. При этом различия в общей частоте рецидивов и при стадии Т2 статистически значимы (р<0,05).
При изучении сроков появления рецидивов в зависимости от стадии опухолевого процесса было выявлено, что 6,2 % от всех рецидивов
Таблица 1
Частота рецидивов в зависимости от метода лечения и стадии опухолевого процесса
Метод лечения и стадия опухолевого процесса Число больных Количество рецидивов, абс. ч. (%)
Сегментарная резекция 73 42 (57,5 ± 5,8)
Т2 46 26 (56,5 ± 7,3)
Т3 27 16 (59,3 ± 9,5)
Сегментарная резекция + БЦЖ 43 16 (37,2 ± 7,4)*
Т2 21 7 (33,3 ± 8,3)*
Т3 22 9 (40,9 ± 10,5)
Примечание: * — различия статистически достоверны по сравнению с контролем (р<0,05).
Таблица 2
Сроки появления рецидивов в зависимости от способа лечения и стадии опухолевого пролцесса, абс. ч. (%)
Метод лечения и стадия опухолевого процесса Число рецидивов Сроки появления рецидива
До 1 мес 2-6 мес 7-12 мес 13-18 мес 19-24 мес 25 и более мес
Сегментарная резекция 16 - - 1 (6,2) 2 (12,5) 5 (31,2) 8 (50,0)
Т2 7 - - - 1 (14,2) 2 (28,5) 4 (57,1)
Т3 9 - - 1 (11,1) 1 (11,1) 3 (33,3) 4 (44,4)
Сегментарная резекция + БЦЖ 42 2 (4,7) 13 (30,9) 6 (14,2) 5 (11,9) 6 (14,2) 10 (23,8)
Т2 26 - 10 (38,4) 3 (11,5) 4 (15,3) 3 (11,5) 6 (23,0)
Т3 16 2 (12,5) 3 (18,7) 3 (18,7) 1 (6,2) 3 (18,7) 4 (25,0)
Таблица 3
Сроки появления рецидивов в зависимости от выраженности апоптоза опухоли при профилактической БЦЖ иммунотерапии, абс. ч. (%)
Выраженность апоптоза (АИ%) Число рецидивов Сроки появления рецидива
До 1 мес 2-6 мес 7-12 мес 13-18 мес 19-24 мес 25 и более мес
До 1,5 % 8 - - 1 (12,5) 1 (12,5) 2 (25,0) 4 (50,0)
До 3,0 % 6 - - - 1 (16,6) 2 (33,3) 3 (50,0)
Более 3,0 % 2 - - - - 1 (50,0) 1 (50,0)
Всего 16 - - 1 (6,2) 2 (12,5) 5 (31,2) 8 (50,0)
возникли в течение первого года после лечения. При этом при Т2 рецидивы в течение первого года после лечения не наблюдались, тогда как при Т3 11,1 % рецидивов появились в течение первого года после лечения. В течение второго года наблюдения возникли 43,7 % случаев всех рецидивов. Из них при стадии Т2 — 42,8 %, при Т3 — 44,4 % всех рецидивов. После комбинированного лечения 50,0 % всех рецидивов возникли через два года после лечения, из них при Т2 — 57,1 %, при Т3 — 44,4 % всех рецидивов (табл. 2).
В контрольной группе при изучении сроков появления рецидивов в зависимости от стадии опухолевого процесса было выявлено, что при Т2 в течение 6 мес после операции появились
38,4 % всех рецидивов (табл. 2). В целом после сегментарной резекции 50,0 % рецидивов возникли в течение первого года наблюдения больных. В течение второго года наблюдения было обнаружено 26,9 % рецидивных процессов. В сроки наблюдения более двух лет реци-
дивы развились в 23,0 % случаев. При стадии Т3
12,5 % рецидивов появились через 1 мес после операции, в целом в течение первого года после операции - 50,0 % всех рецидивов. В течение второго года наблюдения было обнаружено 25,0 %, в более отдаленные сроки наблюдения - 25,0 % рецидивов.
Таким образом, после сегментарной резекции большинство рецидивов появились в течение первого года после операции. При проведении профилактической внутрипузыр-ной иммунотерапии число ранних рецидивов значительно сократилось и увеличился период ремиссии. По литературным данным, наибольшее число рецидивов появляется через 6-12 мес после операции. Например, А.Т. Токтомушев [5] отмечает, что после комбинированного лечения рака мочевого пузыря Т2-Т3 60 % рецидивов опухоли возникли в течение первого года после окончания лечения.
Нами также были изучены взаимосвязь частоты и сроков рецидивирования с выражен-
ностью апоптоза опухолевых клеток в основной группе. При слабых проявлениях апоптоза рецидив развился у 8 из 19 (42,1 %) пациентов, при умеренновыраженных - у 6 из 18 (33,3 %), при выраженных проявлениях апоптоза рецидив имел место у 33,3 % пациентов.
При изучении сроков появления рецидивов в зависимости от выраженности апоптоза было выявлено, что при слабых проявлениях апоптоза
12,5 % рецидивов появились в течение первого года после лечения. В течение второго года наблюдения выявлены 37,5 %, в более поздние сроки - 50,0 % случаев местных рецидивов. При умеренновыраженных и выраженных проявлениях апоптоза рецидивы в течение 1-го года после лечения не наблюдались. В течение второго года наблюдения развились 50,0 %, в более поздние сроки - 50,0 % всех рецидивов (табл. 3).
Полученные данные позволяют сделать вывод, что, помимо стадии опухолевого процесса, степень выраженности апоптоза клеток РМП также является одним из важных прогностических признаков. Для опухолей мочевого пузыря со слабым проявлением апоптоза характерна высокая частота и раннее рецидивирование. В то же время при выраженных проявлениях
апоптоза частота рецидивов уменьшается и продлеваются сроки ремиссии.
Таким образом, проведение профилактической внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря также эффективно, как и при лечении поверхностного рака. На основании изучения выраженности апоптоза опухолевых клеток можно сформировать группу повышенного риска к рецидивированию в органосохранном лечении и провести соответствующие меры профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алферов СМ., Гришин М.А. Комплексный подход в органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря // Тезисы VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». М., 2005. С. 34.
2. Глыбочко П.В., Митряев ю.И., Понукалин А.Н. и др. Сравнительная оценка органосохраняющего лечения и цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря // Тезисы VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». М., 2005. С. 42.
3. Попов АМ., Гришин Г.Н., доничкина Е.А., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. 2005. № 1 С. 30-35.
4. Старцев В.ю., Карелин М.И. Комбинированное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49, № 2. С. 235-238.
5. ТоктомушевА.Т. Диагностика и лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Бишкек, 2004.
Поступила 4.12.08
