CC BY
24r Wf
Адрес для переписки:
Козлов Павел Васильевич, drkpv@mail.ru
Ключевые слова:
холестаз, беременность, зуд, желчные кислоты, урсодезоксихолевая кислота
Для цитирования:
Козлов П.В., Кещьян Л.В., Грабовский В.М., Осокин И.П. Внутрипеченочный холестаз беременных. Актуальные вопросы женского здоровья. 2023; (1): 24-28. БО! 10.46393/2713122Х_2023_1_24
Резюме
Внутрипеченочный холестаз беременных - это осложнение конца второго или третьего триместра беременности, характеризующееся зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови, нарушениями функциональных тестов печени и быстрым разрешением в послеродовом периоде. Развитие холестаза беременных связано с мертворождением, выделением мекония, респираторным дистресс-синдромом и асфиксией плода. Заболеваемость сильно варьирует и зависит как от этнического состава населения, так и от используемых диагностических критериев. Ведение является сложной задачей для клиницистов, поскольку лабораторные отклонения часто отстают от клинических симптомов, что затрудняет диагностику. В статье представлен обзор основных принципов диагностики, ведения беременности, выбора срока родоразрешения.
INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY
For correspondence:
Pavel V. Kozlov, drkpv@mail.ru
Key words:
cholestasis, pregnancy, pruritus, bile acid, ursodeoxycholic acid
P.V. Kozlov1, LV. Keshchyan1' 2, V.M. Grabovsky3, I.P. Osokin3 1 Pirogov Russian National Research Medical University 2 Naro-Fominsk Perinatal Center 3 City Clinical Hospital No. 52, Moscow
For citation:
Kozlov P.V., Keshchyan L.V., Grabovsky V.M., Osokin I.P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Current Issues of Women's Health. 2023; (1): 24-28. DOI 10.46393/2713122X_2023_1_24
Summary
Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a complication of the end of the second or third trimester of pregnancy, characterized by itching, increased levels ofbile acids in the blood serum, impaired liver function tests and rapid resolution in the postpartum period. The development ofcholestasis in pregnant women is associated with stillbirth, the release of meconium, respiratory distress syndrome and fetal asphyxia. The incidence varies greatly and depends both on the ethnic composition of the population and on the diagnostic criteria used. Management is a difficult task for clinicians, since laboratory abnormalities often lag behind clinical symptoms, which makes diagnosis difficult. The article provides an overview of the basic principles of diagnosis, pregnancy management, and the choice of delivery period.
4Ж
i 1-7
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (синоним: холестатический гепа-тоз) - это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени и спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2-6 недель) в отсутствие альтернативных причин. ВХБ осложняет течение 0,7-2,8% всех беременностей в мультиэтнической популяции [1, 2]. Патогенез ВХБ связан с генетическими, гормональными факторами, а также воздействием окружающей среды. В Европейских странах распространенность ВХБ составляет менее 1% [3].
Факторами риска развития ВХБ являются наследственность, хронические заболевания печени, в том числе гепатит С и желчнокаменная болезнь, прием медикаментов, многоплодная беременность, индуцированная беременность (экстракорпоральное оплодотворение) [4, 5]. Наиболее значимыми факторами риска являются наследственная предрасположенность и ВХБ в анамнезе. Так, частота развития ВХБ в последующие беременности составляет 45-90% [6].
Диагностика ВХБ основывается на анализе клинической картины, результатах лабораторного и инструментального обследования [5, 7]. Критериями диагноза являются наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня ферментов печени и желчных кислот в сыворотке крови. При ВХБ зуд возникает у 23% беременных, как правило, после 24 недель и нередко длительное время является единственным симптомом. Типичная локализация зуда - ладони, стопы, живот, где, как правило, выявляются расчесы. Интенсивность зуда возрастает в ночное время и влияет на качество жизни матери. Зуд может появиться за несколько дней до изменений биохимических маркеров функции печени [8]. В 10% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгирован-ного билирубина. Крайне редкими симптомами хо-лестаза являются светлый стул (стеаторея) и темная моча. Однако ВХБ не является доминирующей
Дифференциальная диагностика акушерских осложнений
причиной желтухи и зуда [9], и с целью исключения других причин необходимо проведение дополнительных исследований [6].
Ранними лабораторными (биохимическими) маркерами и основанием для постановки диагноза при бессимптомном течении ВХБ служат повышенные концентрации в сыворотке крови желчных кислот и/или ферментов печени, а в дальнейшем конъюгированного билирубина. У большинства беременных отмечается увеличение одного-двух ферментов печени [8]. Уровень желчных кислот является самым чувствительным маркером ВХБ и может повышаться до изменения других печеночных проб. Во время беременности уровень желчных кислот в сыворотке крови остается в пределах нормы для небеременных, но может несколько повышаться в третьем триместре за счет изменения метаболизма желчных кислот в результате высоких уровней циркулирующих эстрогенов и прогестерона и свидетельствовать о риске развития холестаза при нормальной беременности. Изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот и билирубина встречается редко, однако нормальные концентрации не исключают диагноз ВХБ [5, 7, 10, 11]. Оценка концентрации желчных кислот и ферментов печени должна проводиться с учетом референсных значений для беременных, строго натощак, так как уровень желчных кислот в плазме крови значительно увеличивается после приема пищи. Верхняя граница физиологических значений печеночных проб на 20% ниже, чем у небеременных [6]. Нормальными показателями биохимических параметров следует считать концентрацию желчных кислот < 14 мкмоль/л, уровень аланинами-нотрансферазы (АЛТ) < 32 МЕ/л.
Дифференциальный диагноз ВХБ необходимо проводить с кожными болезнями, в том числе экземой, атопическим дерматитом, пиодермией, фолликулитом и др.; осложнениями беременности: преэклампсией, жировой дистрофией печени (острым жировым гепато-зом); желчнокаменной болезнью; гепатитами А, В, С; инфекционным мононуклеозом (вирус Эпштейна-Барр) и цитомегаловирусной инфекцией; первичным билиар-ным циррозом (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкомышечным волокнам) [10, 12] (таблица).
Признак ВХБ Преэклампсия HELLP-синдром ОЖДП
Частота, % 0,1-1,0 6-9 0,2-0,6 0,005-0,01
Начало Второй-третий триместр Второй-третий триместр Третий триместр или после родов
Наследственность Часто Нет Нет Редко
Типичная клиническая картина Зуд, увеличение АЛТ/АСТ/ ГГТ/желчных кислот натощак Гипертензия, протеинурия, гиперферментемия, тромбоцитопения гемолиз, гиперферментемия, тромбоцитопения (часто < 50 000/мкл) Печеночная недостаточность с умеренной желтухой, коагулопатия, энцефалопатия, гипогликемия
Билирубин < 5 мг/дл (< 85 мкмоль/л) В большинстве случаев < 5 мг/дл (< 85 мкмоль/л) Часто < 5 мг/дл (< 85 мкмоль/л)
Инструментальное обследование Норма Задержка роста плода (в тяжелых случаях) Инфаркты печени, гематомы Жировая инфильтрация печени
Примечание. ОЖДП - острая жировая дистрофия печени; АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза.
r ff
Отдельного рассмотрения заслуживают случаи лекарственного холестаза, встречающиеся с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 пациентов, принимающих лекарственные препараты в терапевтических дозах, в том числе амоксициллин/клавулановую кислоту, азатиоприн, хлорпропамид, эритромицин, кла-ритромицин, нитрофураны, циклоспорин, пропафенон, нифедипин, клиндамицин, фенитоин и др.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) могут быть обусловлены ингибированием экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров, приводящим к нарушению секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне, либо индукцией воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцел-люлярном уровне. Индивидуальная чувствительность к развитию холестаза под действием различных лекарственных препаратов может быть обусловлена генетически детерминированной экспрессией гепатобилиар-ных транспортеров и энзимов, участвующих в реакциях биотрансформации. ЛПП принято подразделять в зависимости от уровня повышения основных печеночных проб на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Если уровень АЛТ повышен более чем в пять раз от верхней границы нормы и индекс R (отношение АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ)) > 5, следует предполагать гепатоцеллюлярное поражение печени. Повышение уровня ЩФ более чем в два раза и индекс R < 2 свидетельствуют о холестатическом поражении печени. Доля холестатических поражений печени среди всех лекарственных гепатопатий - около 30%. Как правило, холе-статические лекарственные поражения печени протекают легче, чем гепатоцеллюлярные, но разрешаются значительно медленнее. При смешанном ЛПП отмечается одновременное повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в два раза от верхней границы нормы, а R от 2 до 5. Таким образом, холестатическое ЛПП характеризуется более чем двукратным повышением уровня ЩФ от верхней границы нормы или АЛТ/ЩФ < 2, а также наличием связи между приемом препарата и появлением клинической симптоматики при исключении других причин холестаза (III/C1) [12].
При диагностированном ЛПП рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями. Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и кортикостероидов при ЛПП часто эффективно, однако доказательная база в виде контролируемых исследований отсутствует (III/C2) [12].
Мониторинг холестаза беременных
При постановке диагноза ВХБ мониторирование концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот должно проводиться не реже одного раза в неделю до родоразрешения. При наличии персистирую-щего зуда и нормальных биохимических показателях необходимо проведение повторного анализа уровня печеночных ферментов и желчных кислот не реже од-
ного раза в неделю до появления патологических результатов или прекращения зуда [8, 13]. Возвращение концентрации печеночных ферментов к нормальным значениям свидетельствует о вероятно неправильном диагнозе ВХБ.
Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ
Развитие ВХБ связано с потенциальным риском преждевременных родов (4-12%), в первую очередь ятрогенных (7-25%), увеличением частоты кесарева сечения (с 10 до 36%), пассажа мекония (при доношенной беременности до 25-44,3% в сравнении с 7,6-12% в популяции, при недоношенной - 18 и 3% соответственно) и послеродовых кровотечений (с 2 до 22%) [2, 10, 11, 14-18]. Получены данные о взаимосвязи ВХБ и низкого веса плода при рождении [19]. Риск перинатальных осложнений, в том числе преждевременных родов, мекониального пассажа и асфиксии плода, значительно повышается при раннем начале зуда (до 34-й недели беременности) и концентрации желчных кислот > 40 мкмоль/л [15, 20-22]. Риск мертворождения при развитии ВХБ составляет от 5,7 до 11%о [2, 10, 11, 14, 23]. Достоверные биохимические критерии и специфические методы антенатального мониторинга плода, прогнозирующие мертворождение, отсутствуют.
Мониторинг состояния плода включает субъективную оценку шевеления плода, ультразвуковое исследование (УЗИ), кардиотокографию (КТГ), амниоскопию (с 36-37 недель при установленном диагнозе ВХБ) [24]. Прогностическая ценность УЗИ и КТГ в отношении оценки состояния плода и перинатального исхода при холестазе слабая [7, 14, 25].
Родоразрешение при ВХБ
При ВХБ показана дородовая госпитализация в 36-37 недель с целью решения вопроса о времени и методе родоразрешения, в том числе об индукции родов. Существует практика индукции родов при тяжелых формах холестаза с выраженной гиперферменте-мией и концентрацией желчных кислот > 40 мкмоль/л [8, 26]. При обсуждении вопроса о родоразрешении необходимо предупредить пациентку о невозможности точного прогнозирования перинатальных осложнений при ВХБ и вероятности досрочного родоразрешения с целью снижения риска мертворождения. По данным C. Williamson и соавт. (2004), основанным на анализе 1500 беременностей, осложненных ВХБ, частота мерт-ворождений составила 1,2%, однако более 72% мерт-ворождений имели место до 37 недель беременности [22]. По данным U.M. Reddy (2006), при анализе 352 беременностей, осложненных ВХБ, частота антенатальных потерь составила 5,7%, и 90% из них - до 37 недель [27]. Частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии при досрочной индукции родов в 37 недель составляет 7-11%, в 38 недель - 6%, в 39 недель - 1,5% [28, 29]. Принятие решения о времени
..,-А.Ж
1 Ж'П ' : 26
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЖЕНСКОГО ЗДОРОВЬЯ ВЫПУСК № 1, 2023
и методе родоразрешения возможно после полного информирования беременной о рисках для плода при индукции родов и возможном ухудшении состояния плода при пролонгировании беременности [8, 21, 25].
Лечение
При развитии зуда или повышении уровня печеночных ферментов необходимо по возможности прервать медикаментозную терапию. В первую очередь следует исключить медикаменты, часто вызывающие хо-лестаз, в том числе эритромицин, аугментин, флюклок-сациллин.
Местное лечение
Водорастворимые кремы/гели с ментолом временно уменьшают интенсивность зуда и безопасны при беременности. Однако доказательная база, подтверждающая их эффективность, отсутствует. Возможен кратковременный эффект.
Системная терапия
Урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк, Ursodeoxycholic acid (UDCA)) уменьшает интенсивность зуда и нормализует функцию печени. УДХК замещает в желчи более гидрофобные эндогенные желчные кислоты и снижает их повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов [30, 31]. УДХК обладает плейотропны-ми свойствами, цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим эффектом, снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов [32]. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных УДХК применяется во втором и третьем триместрах. В случае развития клиники холелитиаза при беременности следует выполнить эндоскопическую сфинктеротомию и удаление камня [12]. При ВХБ прием УДХК снижает выраженность зуда и концентрацию печеночных ферментов (I/B1) [12, 23, 31]. Рекомендуемая доза составляет 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Начальная доза может составлять 1 г в сутки (по 250 мг четыре раза) и быть увеличена до 1,5 г. Принимать препарат целесообразно с приемом пищи или сразу после еды. Побочных эффектов применения УДХК у матерей и новорожденных не зафиксировано.
Антигистаминные препараты (хлорфенамин (Chlorphenamine) - блокатор гистаминовых Н1-рецеп-торов) могут иметь положительный седативный эффект при приеме на ночь, но не оказывают существенного влияния на интенсивность зуда. Рекомендованная терапевтическая доза составляет 4 мг три или четыре раза в сутки [8].
Адеметионин (S-аденозил-Ь-метионин (S-adeno-sylmethionine (SAMe)) образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионинаденозилтрансферазой, и участвует в биохимических реакциях трансметилирования, транс-сульфатирования, трансаминирования и декарбокси-
лирования. Реакции метилирования необходимы для синтеза эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатио-на. Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и суль-фатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Суль-фатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфати-рованных желчных кислот, в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе. В реакциях трансметилирования (85% которых протекает в печени) адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. При ВХБ адеметионин снижает выраженность кожного зуда и концентрацию ферментов печени. Оказывает холеретическое и гепатопротекторное действие, сохраняющееся до трех месяцев после прекращения лечения. Рекомендованная доза и режим введения адеметионина составляют 400-800 мг в сутки (один-два флакона) внутривенно в течение двух недель. Поддерживающая пероральная терапия - 800-1600 мг в сутки в течение 2-4 недель.
Глюкокортикоиды не являются терапией холеста-за первой линии [24]. Рандомизированные доказательные исследования эффективности препаратов отсутствуют.
Ведение в послеродовом периоде
Снижение гиперферментемии после родов подтверждает диагноз ВХБ. Родильницам с ВХБ необходимо проведение биохимического анализа крови в течение 7-10 дней после родов с целью подтверждения диагноза и оценки динамики снижения концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот через шесть и восемь недель после родов [8, 10]. Если после родов симптоматика не купируется (или прогрессирует), необходимо провести дифференциальную диагностику с другими хроническими заболеваниями печени, в том числе первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности [12]. Родильницам с ВХБ целесообразно избегать эстрогенсодержащих методов контрацепции, которые провоцируют появление зуда у 10% женщин.
Литература
1. Kenyon A.P., Tribe R.M., Nelson-Piercy C. et al. Pruritus
in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis.
Obstet. Med. 2010; 3 (1): 25-29.
.■' \ I У
I \ } *
Г /
r ff
2. Reyes H., Gonzalez M.C., Ribalta J. et al. Prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile. Ann. Intern. Med. 1978; 88 (4): 487-493.
3. Alsulyman O.M., Ouzounian J.G., Ames-Castro M., Goodwin T.M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 175 (4 Pt. 1): 957-960.
4. Bolukbas F.F., Bolukbas C.Y., Balaban H.I. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: spontaneous vs in vitro fertilization. Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2017; 7 (2): 126-129.
5. Smith D., Rood K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 2020; 63 (1): 134-151.
6. Girling J.C., Dow E., Smith J.H. Liver function tests in preec-lampsia: importance of comparison with a reference range derived for normal pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104 (2): 246-250.
7. Wood A.M., Livingston E.G., Hughes B.L., Kuller J.A. In-trahepatic cholestasis of pregnancy: a review of diagnosis and management. Obstet. Gynecol. Surv. 2018; 73 (2): 103-109.
8. Royal College of Obstetritians & Gynaecologists. Obstetric cholestasis. RCOG: Green-top Guideline No. 43. 2011.
9. Kenyon A.P., Piercy C.N., Girling J. et al. Obstetric cholesta-sis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG. 2002; 109 (3): 282-288.
10. Roncaglia N., Arreghini A., Locatelli A. et al. Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2002; 100 (2): 167-170.
11. Внутрипеченочный холестаз при беременности. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российского общества акушеров-гинекологов. 2020.
12. Kenyon A.P., Piercy C.N., Girling J. et al. Pruritus may precede abnormal liver function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis. BJOG. 2001; 108 (11): 1190-1192.
13. Chen Y., Zhang H., Ning W. et al. The impact of intrahepatic cholestasis on pregnancy outcomes: a retrospective cohort study. BMC Gastroenterol. 2023; 23 (1): 16.
14. Glantz A., Marschall H.U., Mattsson L.A. Intrahepatic cholesta-sis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004; 40 (2): 467-474.
15. Lee R.H., Kwok K.M., Ingles S. et al. Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepat-ic cholestasis of pregnancy. Am. J. Perinatol. 2008; 25 (6): 341-345.
16. Riely C.A. Liver disease in the pregnant patient. American College of Gastroenterology. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94 (7): 1728-1732.
17. Li L., Chen Y.H., Yang Y.Y., Cong L. Effect of intrahepatic cholestasis of pregnancy on neonatal birth weight: a me-ta-analysis. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018; 10 (1): 38-43
18. Kondrackiene J., Beuers U., Zalinkevicius R. et al. Predictors of premature delivery in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (46): 6226-6230.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Lin J., Gu W., Hou Y. Diagnosis and prognosis of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2019; 32 (6): 997-1003. Williamson C., Gorelik J., Eaton B.M. et al. The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intrauterine fetal death in obstetric cholestasis. Clin. Sci. (Lond.). 2001; 100 (4): 363-369.
Guerra F., Guzman S., Campos G. Evaluation of maternal and fetal blood flow indices in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Rev. Chil. Obstet. Ginecol. 1994; 59 (1): 17-21.
Gurung V., Middleton P., Milan S.J. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 2013 (6): CD000493.
Zhan Y., Xu T., Chen T. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and fetal cardiac dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2023; 100952. Online ahead of print. Xu H., Xu Z., Zhao G. et al. The complete change in bile acids and steroids in systematic metabolomics applied to the intrahepatic cholestasis of pregnancy. Mol. Omics. 2023 Mar 31. Online ahead of print.
Reddy U.M., Ko C.W., Willinger M. Maternal age and the risk of stillbirth throughout pregnancy in the United States. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195 (3): 764-770. Morrison J.J., Rennie J.M., Milton P.J. Neonatal respiratory morbidity and mode of delivery at term: influence of timing of elective caesarean section. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102 (2): 101-106.
Stuchfield P., Whitaker R., Russell I.; Antenatal Steroids for Term Elective Caesarean Section (ASTECS) Research Team. Antenatal betamethasone and incidence of neonatal respiratory distress after elective caesarean section: pragmatic randomized trial. BMJ. 2005; 331 (7518): 662.
Gorelik J., Shevchuk A.I., Diakonov I. et al. Dexamethasone and ursodeoxycholic acid protect against the arrhythmo-genic effect of taurocholate in an in vitro study of rat cardi-omyocytes. BJOG. 2003; 110 (5): 467-474. Serrano M.A., Brites D., Larena M.G. et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J. Hepatol. 1998; 28 (5): 829-839. Ralmer M.L., Siergrist K., Zimmermann A., Dufuour J.F. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2009; 29 (8): 1184-1188.
Kong X., Kong Y., Zhang F. et al. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis (a pris-ma-compliant study). Medicine (Baltimore). 2016; 95 (40): e4949.
David A.L., Kotecha M., Girling J.C. Factors influencing postnatal liver function tests. BJOG. 2000; 107 (11): 14211426.
4 )// 7
