CC BY
302
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 618.3:616.36-008.5-02 © Коллектив авторов, 2015
Л.Ф. Саитова, Д.Х. Калимуллина, Э.Т. Идиятуллина, А.Б. Бакиров ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ БЕРЕМЕННЫХ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В статье представлены современные данные о проблеме внутрипеченочного холестаза беременных.
В последнее десятилетие все чаще встречается патология гепатобилиарной системы беременных. По данным экспертов ВОЗ, каждая 5-я женщина в Европе страдает патологией печени и желчевыводящих путей. В структуре экстрагенитальной патологии хронические заболевания печени и желчевыводящих путей занимают особое место и составляют у беременных 3%. Различные формы патологии печени у этой группы пациентов имеют много общих симптомов, однако их течение, осложнения и прогноз для беременной и плода могут быть разными.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) - наиболее часто встречающаяся форма патологии печени у беременных. Ввиду слабо выраженной клинической симптоматики ВХБ легкой степени эта патология не привлекает к себе достаточного внимания клиницистов и зачастую расценивается как вариант нормального течения беременности. По этой причине ВХБ вовремя не диагностируется, и следовательно, беременная не получает своевременного и адекватного лечения, что в свою очередь может привести к серьезным осложнениям у плода и новорожденного. Поэтому проблема внутрипече-ночного холестаза беременных является весьма актуальной.
Ключевые слова: беременность, внутрипеченочный холестаз беременных, урсодезоксихолевая кислота.
L.F. Saitova, D.Kh. Kalimullina, E.T. Idiyatullina, A.B. Bakirov INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY
This article presents current data on the problem of intrahepatic cholestasis of pregnancy.
In the last decade pathology of the hepatobiliary system of pregnant women occurs quite often. According to WHO experts every 5th women in Europe suffers from liver and biliary tract disease. In the structure of extragenital pathology, chronic liver disease and biliary tract disease occupy special place and constitute 3% of pregnant women. Various forms of liver disease in this group of patients have many common symptoms, but its course, complications, and prognosis for a pregnant woman and her fetus may be different.
Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most common form of liver disease of pregnant women. Because of not evident clinical symptoms of mild ICP this pathology does not attract sufficient attention of clinicians and is often regarded as a variant of normal pregnancy. For this reason, ICP is not diagnosed in time, and therefore a pregnant woman does not receive timely and appropriate treatment, which in turn can lead to serious complications of her fetus and newborn. Therefore, the problem of intrahepatic cholestasis of pregnancy is very important.
Key words: pregnancy, intrahepatic cholestasis during pregnancy, ursodeoxycholic acid.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ранее применявшиеся термины: холеста-тический гепатоз беременных, доброкачественный рецидивирующий холестаз беременных, идиопатическая желтуха беременных, зуд беременных) [8] - это холестатиче-ское заболевание печени, которое развивается в последнем триместре беременности и спонтанно исчезает через 1-2 дня после родораз-решения [3,5]. Симптомы ВХБ впервые были описаны в 1883 году Ф. Алфелдом. Однако более подробное исследование этиологии, патогенеза и клинических симптомов этой патологии было начато только в 1954 году А. Сванборгом и Л. Торлингом.
Внутрипеченочный холестаз беременных представляет большой практический интерес, так как это состояние является пограничным между акушерской и гастроэнтерологической патологиями. Вопросы этиологии, патогенеза, поиск факторов риска, предрасполагающих к развитию данного синдрома, принципы его терапии и профилактики до сих пор носят дискуссионный характер [4,6,7,23].
Кроме того, актуальность проблемы ВХБ обусловлена тем, что сопровождается серьезными осложнениями как со стороны матери, так и со стороны плода.
Эпидемиология. ВХБ является второй по частоте (после острого вирусного гепатита) причиной возникновения желтухи у беременных, обусловливающей до 20-25% ее случаев [7].
Частота ВХБ колеблется среди населения различных стран и этнических групп. ВХБ широко распространен в Чили, Скандинавии, Боливии, Китае, в северных регионах России. Одной из причин ВХБ может быть неоднозначная диагностика. Например, в Швеции на 10 000 беременных приходится от 1,2 до 40 случаев болезни, в России - от 10 до 200 (0,1 -2%). В Финляндии распространенность данной патологии составляет 0,5 - 1%, в Австралии -0,2 %. В различных субпопуляциях частота ВХБ приближается в среднем к 1,5% [4,14].
Чаще всего, примерно в 80% случаев, ВХБ развивается после 30-й недели беременности, но есть единичные случаи его начала и с 8-й недели [11,12].
Этиология и патогенез. Этиология ВХБ неизвестна. Результаты клинических и эпидемиологических исследований предполагают роль генетических, гормональных и экзогенных факторов [1].
Риск возникновения ВХБ у женщин старше 39 лет в 3 раза выше по сравнению с женщинами моложе 30 лет. Многоплодная беременность повышает риск ВХБ в 5 раз. Прием гормональных контрацептивов, использование вспомогательных репродуктивных технологий также увеличивают риск развития ВХБ [9,14].
С помощью генетических факторов можно объяснить семейные случаи и более высокую распространенность в некоторых этнических группах, например среди индейской народности арауканос в Чили. Одной из возможных причин ВХБ могут быть мутации в генах, транспортерах желчных кислот. E. Jacquemin, D. Cresteil, S. Manouvrier е! al. (1999) указывают на нонсенс-мутацию гена АВСВ4 (MDR3) [14], который кодирует синтез переносчика фосфатидилхолина через ка-нальцевую мембрану гепатоцита в желчь. Известно, что при отсутствии фосфолипидов в желчи желчные кислоты могут повреждать мембрану канальцев, что приводит к холеста-зу [6]. P.H. Dixon, N. Weerasekera, K.J. Linton et al. (2000) обнаружили несколько других мутаций гена АВСВ4. Однако его роль в патогенезе ВХБ не была четко установлена, а распространенность этих мутаций у пациенток с установленным фенотипом ВХБ еще находится в процессе изучения [14].
Четко установлена роль эстрогенов в развитии ВХБ. Предполагается, что в основе заболевания лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены [4,7,8,9,22].
Повышение содержания эстрогенов в организме этих женщин приводит к развитию холестаза. Таким образом, беременность играет роль триггерного фактора. Известно, что к концу нормальной беременности содержание эстрогенов в организме увеличивается в 1000 раз. Полагают, что в основе патогенеза ВХБ лежит адаптивная анаболическая реакция гепатоцитов: в частности, усиление синтеза холестерина в печени, связанное с развивающимися в организме эндокринными сдвигами. У лиц с определенной конституциональной предрасположенностью эти сдвиги ведут к нарушению желчеобразования и желчевыделения [3,4,7].
Диагностика. Диагноз ВХБ ставится на основании клинико-анамнестических и биохимических данных.
В анализах крови у пациенток с ВХБ наблюдается значительное увеличение концентрации желчных кислот. В 7-10 раз возрастает уровень сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), прямого билирубина (в 2-5 раз), ГГТП, холестерина, триглицеридов. Активность трансаминаз нормальная или умеренно повышенная (в 2-3 раза), хотя иногда может повышаться значительно (в 8-10 раз). Повышение активности трансаминаз коррелирует с тяжестью ВХБ. Характерным для ВХБ является нарастание уровня трансаминаз на 1-2-е сутки после родов, связанное с усилением цитолиза на фоне гиперэстрогении. Усиление цитолиза после родов на фоне дефицита витамина К может привести к развитию или манифестации коагулопатии, которая проявляется нарастанием протромбинового времени и активированного частичного тром-бопластинового времени (АЧТВ) [5,13,28].
При установлении диагноза ВХБ обязательны наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови >11мкмоль/л [28].
По данным ретроспективного исследования ВХБ значительно повышает риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденных [16]. A. Glantz, H.U. Marschall, L.A. Mattsson (2004) предлагают определять концентрацию общих желчных кислот в сыворотке крови для оценки состояния плода у больных ВХБ [18]. Однако этот вопрос до сих пор остается спорным.
Вероятность осложнений для плода существенно повышается при раннем начале ВХБ (до 33-й недели беременности) и повышении уровня желчных кислот >40 мкмоль/л [28].
Клиника. Клинические симптомы заболевания в большинстве случаев появляются в последнем триместре беременности и лишь в 20-30% случаев - во II триместре. Важнейшим признаком ВХБ является зуд кожи, усиливающийся ночью. Он часто бывает генерализованным, но преобладает на ладонях и подошвах. Появление зуда на ранних сроках беременности наблюдается у женщин, имеющих признаки ВХБ во время предыдущих беременностей или же применявших ранее гормональные контрацептивы [4,6,8,14]. В типичных случаях желтуха возникает через одну-две недели после манифестации кожного зуда, нередко еще позже, а в отдельных случаях и вовсе отсутствует. Желтуха чаще выражена слабо или
умеренно, достигает максимума в течение нескольких дней и сохраняется почти на постоянном уровне до родов. Из других симптомов возможны тошнота, слабость, снижение аппетита. Величина и плотность печени в большинстве случаев не изменяются, селезенка не увеличивается. Характерно потемнение мочи, осветление кала отмечается лишь у отдельных больных. Симптомы заболевания исчезают лишь после родов - вначале проходит зуд (как правило, в течение одного-двух дней) а затем и желтуха (обычно за одну-две недели, но не позже, чем через четыре недели) [4,11].
Довольно редко при ВХБ возникают стеаторея и послеродовые кровотечения вследствие дефицита витамина К [28].
Патоморфология. Биопсия печени для диагностики ВХБ применяется редко.
При морфологическом исследовании ткани печени видны минимальные изменения в виде признаков центролобулярного холестаза (наличие желчных тромбов и расширение желчных капилляров, желчный пигмент в ге-патоцитах). Некробиотические и воспалительные изменения в большинстве случаев отсутствуют. Электронно-микроскопически выявляются типичные изменения, свойственные внутрипеченочному холестазу (расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток) [11].
Прогноз для матери и плода. У женщин, страдающих внутрипеченочным холестазом беременных, нередко наблюдается осложненное течение беременности и родов [4,5,7,15]. Это объясняется тем, что при прохождении через плацентарный барьер желчные кислоты приводят к интоксикации плода [16]. Накопление желчных кислот в печени эмбриона усиливает выделение простагландинов и в связи с этим повышает чувствительность миометрия к окситоцину матки. Этим объясняется высокая частота преждевременных родов - 11-13% [7,15,16,17]. Частота гипоксии плода в родах возрастает до 22%, а риск его смерти в 4 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. У 1-10% беременных возможна антенатальная гибель плода [10,19].
Высокие уровни желчных кислот у женщин во время беременности изменяют действие фосфолипазы А2 в альвеолах младенцев, что приводит к относительной несостоятельности сурфактанта и повышению риска развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденных [16,21,22].
Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз проводится для исключения других заболеваний, протекающих
с синдромом холестаза: обтурационной желтухой, холестатической формой острого вирусного гепатита (ОВГ), лекарственным гепатитом, некоторыми формами хронических заболеваний печени (ПБЦ, ПСХ).
Лечение ВХБ. Лечение ВХБ является сложной задачей. Несмотря на то, что этот вопрос пытаются решить многие ученые, стандарт лечения ВХБ до сих пор не разработан.
В качестве основного патогенетического средства при внутрипеченочном холестазе применяется урсодезоксихолевая кислота (ур-сосан) в дозе 15-20 мг/кг в сутки (750-1000 мг/сут) [10,19,25,26,27]. Эффективность урсо-дезоксихолевой кислоты при ВХБ продемонстрирована в нескольких клинических наблюдениях и открытых контролируемых исследованиях [22,23,24].
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) -это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула желчных кислот человека. Механизмы действия УДХК многообразны и до конца не изучены. Основными являются ци-топротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением урсодезоксихолевой кислотой токсичных первичных желчных кислот, всасывание которых в кишечнике тормозится [10,20].
А. 01аШг и соавт. [19] представили данные об эффективности и механизме благоприятного действия УДХК в отношении одного из самых мучительных симптомов ВХБ - кожного зуда. В группе больных, принимавших УДХК, уровень сульфатированных метаболитов прогестерона в моче снизился через 1, 2 и 3 недели лечения на 34, 48 и 55% соответственно, что достоверно коррелировало со снижением интенсивности зуда. Механизм благоприятного действия урсодезоксихолевой кислоты при ВХБ на мать и ребенка остается недоказанным [2,11,14]. Как и при хронических заболеваниях печени урсодезоксихолевая кислота, являющаяся гидрофильной желчной кислотой, может влиять на патогенез холестаза путем цитопро-тективного эффекта за счет уменьшения гепато-токсического влияния гидрофобных желчных кислот и улучшения гепатобилиарного транспорта [10,13]. При ВХБ урсодезоксихолевая кислота также может специфически улучшать транспорт желчных кислот через плаценту [19]. Е. 8тасо8 и К. Ьт^г [14, 27] утверждают, что УДХК в настоящее время - самое эффективное средство терапии больных ВХБ.
С результатами, полученными зарубежными учеными, совпадают результаты работ и
отечественных исследователей. Так, в работе Н.Б. Ковалевой, И.Х. Байрамовой (2006) отмечается положительный эффект от приема урсо-сана при ВХБ [8]. В качестве резервной терапии используют дексаметазон 12 мг в сутки внутрь в течение 10 суток [2,11]. При удлинении протромбинового времени следует назначать витамин К [28]. Для снижения риска антенатальной гибели плода показано родораз-решение в сроки 37-38 недель [9,23,26,28].
Таким образом, современные научные данные по проблеме внутрипеченочного хо-лестаза беременных свидетельствуют об актуальности данной проблемы. Особое внимание ученые уделяют исследованию роли генетических и гормональных факторов в развитии ВХБ. Выявление факторов риска развития ВХБ позволило бы проводить профилактику, своевременно выявлять и корректировать ВХБ, что улучшит исходы беременности.
Сведения об авторах статьи: Саитова Луиза Фиргатовна - клинический ординатор кафедры терапии и клинической фармакологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: lukmanova.luiza@mail.ru.
Калимуллина Дилара Хатимовна - д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: dilaramd@gmail.com.
Идиятуллина Элина Тимербулатовна - аспирант Института биохимии и генетики УНЦ РАН. Адрес: 450098, г. Уфа, проспект Октября, 71. E-mail: idiyatullina.elina@gmail.com.
Бакиров Ахат Бариевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и клинической фармакологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: bakirov@anrb.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническое значение исследования генов детоксиации ксенобиотиков и обмена железа у больных циррозами печени/ А.Б. Бакиров [и др.]. - Уфа: Мир печати, 2012. - 43 с.
2. Буеверов, А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей - 2-е изд., испр. - М.: издательство «Медицинское информационное агентство», 2014. - С.101.
3. Герок, В. Заболевания печени и желчевыделительной системы: пер. с нем. Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм/ под ред. В. Т. Ивашкина, А. А. Шептулина. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 199 с.
4. Грицько, В.С. Внутрипеченочный холестаз беременных/ В.С. Грицько, Н.И. Сопко, С.Ф. Маило // Здоровье Украины. - 2007. -№ 2. - С. 2-3.
5. Еремина, Е. Ю. Лечение патологии органов пищеварительной системы у беременных: методические указания для врачей. -Саранск, 2009. - 48 с.
6. Синдром внутрипеченочного холестаза: клинико-генетические аспекты / Д.Х. Калимуллина [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - № 4. - С. 11-12.
7. Ключарева, А.А. Внутрипеченочный холестаз беременных / А.А. Ключарева, Л.В. Вавилова //Здравоохранение. - 2007. - №3.-С.72-73.
8. Ковалева, Н.Б. Внутрипеченочный холестаз беременных / Н.Б. Ковалева, И.Х. Байрамова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №3. - С. 36-39.
9. Кузьмин, В.Н. Новый взгляд на проблему желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве / В.Н. Кузьмин // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 5. - С.73-74.
10. Минушкин, О.Н. Урсодезоксихолевая кислота в гастроэнтерологии / О.Н. Минушкин // Эффективная фармакотерапия. - 2008. -№2. - С. 18-23.
11. Талли, Николас Дж. Гастроэнтерология гепатология: клинический справочник /под ред. Н. Дж. Талли, В.А. Исакова, А. Сигала, М.Д. Уэлтмана. - М.: Практическая медицина, 2012. - С. 516-518.
12. Хворик, Н.В. Гепатологические (инфекционные и неинфекционные) причины отягощения беременности и родов / Н.В. Хворик, В.М. Цыркунов // Современные проблемы инфекционной патологии человека: сборник научных трудов. - Минск, 2008. - С. 213-217.
13. Шерлок, Ш., Дули, Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М.: Гэотар. Медицина, 2002. - 354 с.
14. Юджин, Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей. Введение в гепатологию // Серия «Болезни печени по Шиффу»: пер. с англ. /под ред. В.Т. Ивашкина, А.Е. Буеверова, М.В. Маевской. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2011. - С. 593, 598-602.
15. Egerman R.S., Riely C.A. Predicting fetal outcome in intrahepatic cholestasis of pregnancy: is the bile acid level sufficient? // Hepatolo-gy. - 2004. - Vol. 40. - P. 287-288.
16. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Neonatal Respiratory Distress Syndrome / Enrico Zecca [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. -P. 1669-1672.
17. Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy / V. Geenes, C. Williamson // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15 (17). - P. 2049-2066.
18. Glantz A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relation-ships between bile acid levels and fetal complitation rates / A. Glantz, H.U. Marschall, L.A. Mattsson // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 467-474.
19. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: amelioration of pruritus by UDCA Is assotiated with decreased progesterone disulphates in urine / A. Glantz [et al.] // Hepatology. - 2008. - P. 544-551.
20. Kondrackiene J. Intrahepatic cholestasis of pregnancy-current achievements and unsolved problems / J. Kondrackiene, L. Kupcinskas // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14(38). - P. 5781-5788.
21. ATP8B1 mutations in British cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy/ R. Mullenbach [d: al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 829-834.
22. Pathak B. Cholestasis of Pregnancy / B. Pathak, L. Sheibani, R.H. Lee // Obstet Gynecol Clin. North Am. - 2010. - Jun; Vol. 37(2). -P. 269-282.
23. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: diagnosis and obstetric management.Minerva / E. Perin [et al.]//Ginecol. - 2010. - Vol. 62(2). - P. 97-104.
24. Pusi T. Intrahepatic cholestasis in pregnancy / T. Pusi, U. Beuers // Orphanet J Rare Dis. - 2007. - Vol. 2. - P. 26.
25. Riely C.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy / C.A. Riely, Y. Bacq // Clin. Liver Dis. - 2004. - Vol. 8. - P. 167-176.
26. Roponen A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy - genetic background, epidemiology and hepatobiliary consequences. Academic Dissertation. Helsinki University Central Hospital. - May 19, 2006. - P. 10, 22-25, 42.
27. Sinacos E. Bile acid profiles in Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Is This the solution to the enigma of intragepaticcholestasis of pregnancy? / E. Sinacos, K.D. Lindor // Am J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105: 3. - P. 596-598.
28. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза, М., 2013. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское общество по изучению печени // URL: http://www.gastro.ru/?pageId=41
29. Шиффман Е.М., Куликов А.В., Заболотских И.Б. Интенсивная терапия и анестезия при печеночной недостаточности в акушерстве. Проект клинических рекомендаций // URL: http://www.critical.ru/consult/pages/guide_liver.htm
