CC BY
30Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы: клинические аспекты
Махов В. М., Соколова А. А.
Для хронического панкреатита характерно неуклонное прогрессирование экзо- и эндокринной недостаточности поджелудочной железы. Учитывая триггерную роль внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы в развитии синдромов нарушенного всасывания и питания, следует назначать пациентам адекватную заместительную терапию пищеварительными ферментами. Ключевые слова: хронический панкреатит, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, пищеварительные ферменты.
Exocrine pancreatic insufficiency: clinical aspects
Makhov V. M., Sokolova A. A.
Chronic pancreatitis is characterized by the steady progress of exo- and endocrine insufficiency of the pancreas. Taking into consideration the role of exocrine pancreatic insufficiency in triggering of the malabsorption syndrome, adequate replacement digestive enzymes should be given to patients with chronic pancreatitis.
Key words: chronic pancreatitis, exocrine pancreatic insufficiency, digestive enzymes.
Хронический панкреатит (ХП) — хронический воспалительный процесс поджелудочной железы (ПЖ), приводящий к деструкции протоков ацинарной и эндокринной ткани ПЖ.
ХП характеризуется длительностью более 6 месяцев, фокальными некрозами, диффузным или сегментарным фиброзом, изменением плотности и формы ПЖ и клинически проявляется болевым синдромом, повышением активности панкреатических ферментов в крови и моче, постепенным снижением экзо- и эндокринной функций ПЖ с развитием внешнесекреторной недостаточности (ВСН) и сахарного диабета.
Значение ХП в медицинской практике определяется главным образом болевым синдромом: боль является основным проявлением ХП, негативно влияющим на качество жизни пациента; купирование боли составляет главную цель терапии и служит индикатором успешности лечения.
Жалобы на боль предъявляют до 95% больных ХП. Высокая частота встречаемости обусловлена многообразием факторов, лежащих в основе генеза болевого синдрома.
Ведущий механизм в развитии боли — повышение давления в протоковой системе железы. К протоковой гипер-тензии приводят увеличение секреции ПЖ и затруднение эвакуации панкреатического сока вследствие деформации различных участков протоковой системы, образования внут-рипротоковых кальцинатов и белковых преципитатов, спазма или стриктуры в области большого дуоденального сосочка. Клиническим подтверждением этого механизма является положительный терапевтический эффект супрессии экзогенной функции ПЖ, снижения продукции панкреатического секрета при голодании, приеме ингибиторов желудочной секреции (так, октреотид подавляет секрецию ПЖ, приводя к купированию болевого синдрома). Положительное аналь-гезирующее воздействие папиллосфинктеротомии, канюля-ции вирсунгова протока также указывает на роль протоковой гипертензии.
Кроме того, в генезе боли участвуют билиарная гипер-тензия, возникающая в случаях патологии большого дуоденального сосочка, дисфункции сфинктера Одди и сдавления общего желчного протока при отеке головки ПЖ, и отек железы. Последний обусловливает сдавление ткани, ишемию и вовлечение в процесс нервов, ганглиев, соседних органов и парапанкреатической клетчатки.
Боль лежит в основе клинической классификации ХП. По клиническим признакам ХП подразделяют на:
• болевой:
а) с рецидивирующей болью;
б) с постоянной болью;
• латентный;
• псевдотумурозный.
Как правило, боль имеет два варианта течения. При первом наблюдается интенсивная приступообразная боль, которая возникает после приема алкоголя, жирной, жареной и копченой пищи, локализуется в верхних отделах живота, иррадирует в спину или «опоясывает». При втором боль имеет постоянный ноющий характер, усиливающийся после нарушения диеты. У некоторых пациентов сочетаются два варианта болевого синдрома.
Эпидемиологические позиции ХП зависят от распространенности этиологических факторов. Основными из них являются алкогольная интоксикация (25-50%), заболевания билиарной системы (25-40%) и патология области большого дуоденального сосочка (1-5%); другие причины составляют менее 1%. Токсичность алкоголя в отношении ПЖ определяют следующими цифрами: менее 40 мл/сут. — относительно безопасная доза; 40-80 мл/сут. — опасная; более 80 мл/сут. — очень опасная доза. Суточное употребление 150-200 мл алкоголя в течение 10 лет в 90% случаев приводит к алкогольному ХП. Рост заболеваемости желчнокаменной болезнью определяет и увеличение числа больных билиарно-зависимым ХП.
Выделяют два патогенетических варианта ХП:
• кальцифицирующий (алкогольный, тропический);
• обструктивный (связанный с желчнокаменной болезнью, патологией большого дуоденального сосочка).
Наиболее распространен алкогольный и билиарно-зави-симый ХП, патогенез которого схематически представлен на рисунках 1 и 2.
При любом варианте ХП возникают механизмы, приводящие к снижению продукции ферментов и гидрокарбонатов.
На ранней стадии ХП преобладающим, поглощающим внимание больного и врача является болевой синдром, который возникает вследствие повышения давления в протоках ПЖ. Первичная ВСН при этом не возникает, к дефициту ферментов в пищеварительном тракте может привести их инактивация ПЖ из-за повышенной секреции соляной кислоты и аци-дитации двенадцатиперстной кишки (ДПК). В тактику лече-
Алкоголь, ацетальдегид
J 1 J J
Нарушение
барьерной Усиление
функции синтеза
клеточной коллагена
мембраны
Повышение проницаемости протоков
Повреждение цитоскелета
V
Фиброз
31
Увеличение концентрации белка в протоках
31
Преципитация белка + Са2+
Аутоактивация ферментов
Кальцинаты
Конкремент
Обтурация ампулы Фатера, спазм сфинктера Одди
2
Резкое повышение давления в протоковой системе
Л
Заброс желчи в главный панкреатический проток
-II
Внутрипротоковая активация
Л "
Повреждение ацинарных клеток
Рис. 1. Патогенез алкогольного хронического панкреатита
ния болевого синдрома входит назначение лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, октреатида). Назначаются также препараты, содержащие панкреатические ферменты. В основе применения панкреатических ферментов для ингибирования секреции ПЖ лежит механизм обратной связи.
При поступлении продуцированных ПЖ ферментов — главным образом трипсина — в ДПК осуществляется взаимодействие панкреатических протеаз с холецистокинин-релизинг гормоном (ХЦК-РГ). Если в ДПК поступило большое количество протеаз и их концентрация в ДПК высока, то ХЦК-РГ разрушается и без стимуляции инкреции уровень холецистокинина не может быть высоким, следовательно, снижается стимуляция ПЖ, что сокращает панкреатическую секрецию и уменьшает внутрипротоковое давление.
При дефиците протеолитических панкреатических ферментов в ДПК ХЦК-РГ не инактивируется, продукция холеци-стокинина возрастает, секреция ПЖ стимулируется интенсивнее, давление в протоковой системе ПЖ повышается. Таков механизм усиления болей у больных ХП при приеме пищи, особенно содержащей жиры.
Позитивное влияние приема панкреатических ферментов на боль при ХП подтверждено достоверными клиническими исследованиями.
На ранних этапах течения ХП ВСН не имеет клинической значимости. Прогрессирование ХП сопровождается уменьшением количества ацинарных клеток, которые вырабатывают амило-, липо- и протеолитические ферменты, и повреждением протоковой системы, способствующим снижению продукции гидрокарбонатов. Таким образом, негативная динамика ХП приводит к первичной ВСН. Однако клинические проявления ВСН в классическом виде развиваются только при сокра-
Рис. 2. Патогенез билиарно-зависимого хронического панкреатита
щении объема ацинарной ткани на 90-95%. В то же время такие осложнения ХП, как синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция), синдром нарушенного пищеварения (мальдигестия), синдром нарушенного питания, появляются в различной степени достаточно рано. Причина этого состоит в относительной (вторичной) ВСН, вызванной нарушением активации ферментов ПЖ желчью, инактивацией панкреатических ферментов при ацидитации ДПК из-за гиперсекреции соляной кислоты, а также снижения секреции гидрокарбонатов и желчи. К инактивации ферментов могут привести избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и понижение рН, ускоренный пассаж химуса.
Наиболее раннее проявление ВСН — дефицит липазы. ПЖ является основным продуцентом этого фермента, желудочная и кишечная липазы не компенсируют дефицит панкреатической.
Недостаточное расщепление нейтрального жира приводит к его появлению в толстой кишке, что стимулирует секрецию воды в просвет кишки и пропульсивную перистальтику. Клиническое проявление панкреатической стеатореи — обильный несформированный стул. При этом каловые массы светлые, серые, «сальные» и плохо смываются со стенок унитаза, капли жира плавают на поверхности воды, к каловому запаху добавляется запах прогорклого масла. При микроскопии обнаруживаются крупные (> 8 мм) капли нейтрального жира в большом количестве (> 10 в поле зрения).
При исследовании суточного выделения нейтрального жира с калом определяется повышенная экскреция (> 6 г). Выделение радиоактивного триолеат-глицерина, меченного I131, превышает 5% от введенной дозы.
Следует отметить, что исследование баланса липидов при ХП затруднено, так как одним из условий теста является употребление не менее 100 г жира в сутки в течение 3 дней. Учитывая болевую реакцию на прием жира, от выполнения этой рекомендации приходится воздержаться.
На протяжении 3 дней перед исследованием пациент должен употреблять также не менее 200 г мяса в сутки. К дефекту расщепления белка приводит снижение продукции протеолитических ферментов, при этом исследование кала
под микроскопом выявляет креаторею, т. е. наличие более 10 непереваренных мышечных волокон в поле зрения.
Запах кишечных газов (как и каловых масс) зависит от состава поступившего из тонкой кишки химуса, степени ферментного расщепления (гидролиза) белков, полисахаридов, жиров. Поступившие в толстую кишку органические вещества являются нутриентами разнообразной микрофлоры толстой кишки. При преобладании не всосавшихся в тонкой кишке компонентов белкового обмена активируется процесс расщепления белков с образованием аммиака, ароматических циклических соединений сероводорода и даже кадаверина, что придает газам запах гнилого мяса и тухлых яиц.
Прямым методом исследования внешнесекреторной функции ПЖ является дуоденальный секретин-панкреозиминовый тест. Пациенту после 12-часового ночного голодания вводят двухканальный зонд. Через канал, открывающийся в желудке, производят постоянную аспирацию желудочного содержимого, чтобы исключить поступление соляной кислоты в ДПК. Из ДПК в течение 20 минут собирают тощаковую порцию дуоденального содержимого, затем внутривенно вводят соотнесенное с массой тела количество секретина и через 20 минут аспирации — холецистокинин-панкреозимин. Собирают 3 порции по 20 минут, определяют в них концентрацию гидрокарбонатов и активность ферментов (амилазы, трипсина и липазы), количество сока, дебит гидрокарбонатов и ферментов, максимальную активность ферментов. Полученные данные позволяют оценить экскреторную функцию ПЖ.
Введение гастроинтестинальных гормонов (ГИГ) внутривенно чревато аллергической реакцией; длительность пребывания зонда в ДПК, нередко наблюдаемое отсутствие синхронности секреции амилазы, трипсина и липазы (дис-панкреатизм), сложность в определении нормы (обусловливаемая пищевой адаптацией ПЖ, возрастными особенностями), высокая стоимость ГИГ привели к низкой популярности и редкому использованию теста в практической деятельности.
При непрямом тесте Лунда стимулятором секреции ПЖ служит пищевая жидкая смесь, включающая жиры, белки, углеводы. Исследование проводится дуоденальным зондом, исключает внутривенное введение, однако следует отметить, что секреторная реакция ПЖ зависит от чувствительности слизистой ДПК к пищевому стимулу, т. е. от реактивности клеток, продуцирующих ГИГ. Тест Лунда является эволюцией прототипа исследования секреции ПЖ при интрадуоденальном зондовом введении соляной кислоты и растительного масла.
Применяют также беззондовый метод с использованием дипептида БТ-ПАБК. Дипептид БТ-ПАБК, принятый peros, в ДПК расщепляется под действием химотрипсина. Дериват определяют в моче и по количеству выделившегося вещества оценивают внешнесекреторную функцию.
В настоящее время позитивную оценку получило количественное определение эластазы-1 в кале иммуноферментным методом. Эластаза-1, продуцируемая ПЖ, при транзите по кишечнику не расщепляется интестинальными и бактериальными энзимами. Метод можно применять на фоне заместительной терапии пищеварительными ферментами, поскольку определяется эластаза человека, а не ферменты, полученные у животных. Неинвазивность, высокая чувствительность при среднетяжелой и тяжелой ВСН позволяют рекомендовать метод для широкой практики как у взрослых, так и у детей.
Сниженное поступление ферментов в тонкую кишку приводит к заметному ухудшению полостного кишечного пищеварения. При этом дефицит амилазы сопровождается неадекватно низким гидролизом углеводов и поступлением в толстую кишку нерасщепленных углеводов. Недостаток липазы, сопровождающийся низким расщеплением жиров до жирных кислот, ведет к поступлению в толстую кишку нейтрального жира. Следствием дефицита протеолитических ферментов является креаторея.
В толстой кишке крахмал, нейтральный жир и мышечные волокна становятся субстратом метаболизма кишечной микрофлоры, что может привести к синдрому бродильной и гнилостной кишечной диспепсии.
Синдром бродильной кишечной диспепсии проявляется схваткообразными болями, ослабевающими после стула и от-хождения газов, вздутием живота, ощущением распирания в кишечнике, урчанием, переливанием (кишечным дискомфортом). Отмечается ухудшение состояния после употребления молока, продуктов с высоким содержанием углеводов, клетчатки. Стул обильный, жидкий или кашицеобразный, пенистый. Реакция кала кислая, наблюдается обильное отхож-дение газов с кислым запахом. При копромикроскопии обнаруживается много крахмальных зерен, йодофильной флоры.
Синдром гнилостной кишечной диспепсии характеризуется слабовыраженными болями в животе постоянного характера, реже коликообразными, т. е. умеренным проявлением кишечного дискомфорта, а также необильными газами с запахом сероводорода, чередованием поносов с запорами. Стул необильный, жидкий или кашицеобразный, темно-коричневый, с гнилостным запахом, реакция щелочная. При копромикроскопии выявляется много мышечных волокон, соединительной ткани.
Поскольку статус больного с ХП зависит от характера болевого синдрома и принадлежности ВСН железы к первичному, вторичному или смешанному типу, задачами терапии являются:
• устранение этиологических факторов;
• профилактика обострений и прогрессирования ВСН;
• воздействие на болевой синдром;
• компенсация первичной и вторичной ВСН.
Устранение этиологических факторов не всегда осуществимо. По нашим наблюдениям, при ХП отказываются от употребления алкоголя 1/з больных, снижают дозу потребления 1/з и продолжают употреблять алкоголь в прежних дозах 1/з пациентов. В группу отказавшихся от приема спиртосодержащих напитков входят лица с так называемым бытовым употреблением, не имеющие похмельного синдрома, а также пациенты с высоким социальным статусом и больные с тревожно-мнительными личностными особенностями [2].
При желчнокаменной болезни наличие ХП служит прямым показанием к холецистэктомии. Надо иметь в виду, что эта операция нередко является причиной дисфункции сфинктера Одди.
С профилактической целью назначается диета. При обострении к голоду порой прибегают сами больные, поскольку это приводит к снижению секреции ПЖ и стиханию болей. Лечебным и профилактическим эффектом обладает диета № 5П, исключающая кислотостимулирующие и желчегонные продукты (мясные, рыбные, капустные и грибные бульоны, острые блюда, пряности и приправы, жареные блюда,
копчености, продукты, содержащие грубую клетчатку). Существенное значение имеют ограничение жиров до 50 г в сутки и исключение тугоплавких жиров. Подчеркивается важность увеличения в диете белка как нутриента, не вызывающего интенсивной секреции желудка и ПЖ.
Показания к применению ферментных препаратов:
• гипо- и анацидный хронический гастрит;
• состояние после операции на желудке;
• состояние после холицистэктомии;
• ХП;
• энтеропатия;
• дисбактериоз кишечника;
• пищевые эксцессы.
Показания к применению ферментной терапии при ХП:
1) ВСН ПЖ, приведшая к метеоризму, стеаторее, мальди-гестии и синдрому нарушенного питания;
2) нарушение переваривания и всасывания у больных ХП, не ассоциированное с дисфункцией ПЖ, обусловленное самостоятельной патологией билиарного тракта и тонкой кишки;
3) болевой синдром.
При назначении препаратов заместительной терапии необходимо отдавать приоритет лекарственным средствам, характеризующимся:
• адекватной формой выпуска (препараты должны быть устойчивы к воздействию кислой среды желудка, высвобождение действующего начала (липазы, амилазы, трипсина) должно происходить при рН 5-7);
• оптимальным составом ферментов в физиологической пропорции;
• равномерным и быстрым перемешиванием с пищей;
• быстрым 100% высвобождением ферментов в ДПК;
• безопасностью.
Обычно ферментные препараты являются многокомпонентными лекарственными средствами, основу которых составляет комплекс энзимов животного, растительного или грибкового происхождения в чистом виде либо в комбинации со вспомогательными компонентами (желчными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлозой, симетиконом, адсорбентами и др.). Основными группами полиферментных препаратов, широко используемыми в настоящее время, являются:
• таблетированные препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения;
• капсулы, содержащие микросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой;
• препараты панкреатина с включением компонентов желчи;
• препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения, содержащие адсорбенты, симетикон и др.
Состав некоторых препаратов представлен в таблице.
При болевой форме ХП нежелательно применять препараты, включающие желчь. Это обусловлено тем, что желчь, поступившая в ДПК, является стимулятором не только продукции желчи печенью, но и секреции ПЖ.
Выбор между препаратами, содержащими микросферы, и таблетированными лекарственными средствами индивидуален. Существует мнение, что препараты, действующие компоненты которых выделились в ДПК, обладают бо'льшим анальгезирующим действием. Терапевтический эффект, доза препарата определяются по регрессу симптомов ВСН.
Эффекты терапии панкреатическими ферментами:
• ликвидация стеатореи и креатореи;
• нормализация частоты и характера стула;
• ликвидация метеоризма;
• коррекция нутритивного статуса;
• нормализация всасывания жирорастворимых витаминов;
• нормализация всасывания железа;
• позитивное влияние на дисбиоз;
• позитивное влияние на боль;
• улучшение качества жизни.
Анализ показал, что причинами малой эффективности заместительной терапии являются прием препаратов больными до или после еды, а также самостоятельное уменьшение ими дозы ферментного препарата либо расширение диеты без соответствующего увеличения дозы препарата.
Заключение
Адекватная ферментная заместительная терапия при хроническом панкреатите необходима, так как она позволяет компенсировать первичную и вторичную внешнесекретор-ную недостаточность поджелудочной железы, сопровождающую хронический панкреатит и прогрессирующую по мере увеличения его длительности.
Таблица
Препараты «традиционных» ферментов и активность их компонентов в европейских единицах
(по А. В. Охлобыстину, 2004)
Состав Препараты
Мезим форте Панкурмен Панзинорм форте Фестал Трифермент Солизим Ораза
Липаза 3500 875 6000 10 6 20 000 Комплекс амило-и липолитических ферментов
Протеазы 250 63 450 + химотрип-син 1500 17 18
Амилаза 4200 1050 7500 10 10 -
Прочее — - Холевая кислота Компоненты желчи - -
Литература
1. Ахмедов В. А. Современные взгляды на этиологию и патогенез хронического панкреатита и их общность с острым панкреатитом (обзор литературы) / В. А. Ахмедов, Е. Н. Жукова, Н. С. Турилова // Рос. гастроэнтерол. журн.
2000. № 3. С. 55-63.
2. Махов В. М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы // Практикующ. врач: Гастроэнтерология, гепатология. 2004. № 1. С. 22-26.
3. Минушкин О. Н. Хронический панкреатит // Терапевт. арх.
2001. № 1. С. 62-65.
4. О классификации хронического панкреатита / В. Т. Ивашкин [и др.] // Клин. медицина. 1990. № 10. С. 96-99.
5. Огурцов П. Н. Механизмы развития, клинические формы и терапия соматической патологии при хронической алкогольной интоксикации / П. Н. Огурцов, В. П. Нужный // В кн.: Руководство по наркологии / Под ред. Н. Н. Иванца. М.: Медпрактика-М, 2002. С. 83-119.
6. Охлобыстин А. В. Ферментные препараты при консервативном лечении хронического панкреатита / А. В. Охлобыстин, Н. Баярма// Терапевт. арх. 1998. № 10. С. 86-88.
7. Хазанов А. И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии, патогенезе, диагностике. Современная классификация // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 1. С. 56-61.
8. Layer P. Pancreatic enzyme replacement therapy/ P. Layer, J. Keller, P. G. Lankisch // Curr. Gastroenterol. Rep. 2001. Vol. 3. № 2. P. 101-108.
9. Proesmans M. Omeprazole, a proton pump inhibitor, improves residual steatorrhea in cystic fibrosis patients treated with high dose pancreatic enzymes // M. Proesmans, K. DeBoeck/ Eur. J. Pediatr. 2003. Vol. 162. № 11. P. 760-763.
10. Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis/ F. Carriere [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. Iss. 1. P. 28-38.
11. Survival of human pancreatic enzymes during small bowel transit: effects of nutrients, bile adds and enzymes / G. Holtmann [et al.] // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. Iss. 2. P. G553-G558.
12. The effects of oral pancreatic enzymes (Creon 10 capsule) on ste-atorrhea: a multicenter, placebocontrolled, parallel group trial in subjects with chronic pancreatitis / M. Safdi [et al.] // Pancreas. 2006. Vol. 33. Iss. 2. P. 156-162. ■
Лекарственно-индуцированные поражения печени — актуальная проблема современной медицины
Рейзис А. Р., Борзакова С. Н., Аксенова В. А.
Подъем уровня заболеваемости туберкулезом в стране, рост множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, диктующий необходимость одновременного применения нескольких потенциально гепатотоксичных препаратов, делают лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) при химиотерапии туберкулеза важной междисциплинарной проблемой, которая требует внимания гастроэнтерологов и гепатологов. Одним из ведущих патогенетических механизмов ЛИПП, общим для различных лекарственных препаратов, является апоптоз. Урсодеоксихолевая кислота оказывает регулирующее действие на апоптоз, что может служить основой ее успешного применения при ЛИПП на фоне противотуберкулезной терапии.
Ключевые слова: туберкулез, печень, лекарственно-индуцированное поражение, апоптоз, регулирующее апоптоз действие, Урсосан.
Drug-induced liver injury — urgent problem of modern medicine
Reizis A. R., Borzakova S. N., Aksenova V. A.
High TB incidence in this country and multi-drug resistance of TB mycobacteria which needs simultaneous introduction of several potentially hepatotoxic medications make the drug-induced liver injury (DILI) in patients undergoing tuberculosis chemotherapy an important interdisciplinary problem which demands attention of gastroenterologists and hepatologists. Apoptosis is one of the leading hepatogenetic mechanisms of DILI common for various medications. Ursodeoxycholic acid regulates apoptosis and this accounts for its beneficial use in patients with DILI who undergo antituberculosis therapy.
Key words: tuberculosis, liver, drug-induced injury, apoptosis, regulation of apoptosis, Ursosan.
Огромные успехи фармакотерапии различных заболеваний имеют свою оборотную сторону — побочное действие лекарств, которое сегодня представляет собой серьезную самостоятельную проблему в любой области медицины. Особое место в ней занимает лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП). В последние годы определились области, в которых от состояния печени и выраженности ее лекарственного поражения напрямую зависят успех и сама возможность лечения основного заболевания, что обусловило отнесение ЛИПП к числу актуальнейших проблем современности.
Одно из первых мест в ряду таких отраслей медицины занимает фтизиатрия. Вопросы лекарственно-индуцированных реакций (ЛИР), и в частности ЛИПП, при лечении больных туберкулезом заслуживают серьезного внимания по ряду причин.
Во-первых, с начала 1990-х гг. в Российской Федерации значительно выросла заболеваемость туберкулезом (рис. 1) [1, 9, 10].
Во-вторых, широкое распространение получают лекарственно устойчивые формы микобактерий туберкулеза (МБТ), доля которых в последние годы составляет 47,5-54,2% [1, 9]. Первичная лекарственная резистентность вынуждает фтизиатров прибегать к комбинации нескольких противотуберкулезных препаратов (ПТП) не только последовательно, но и одновременно [3, 5]. Так, по сведениям В. А. Фирсовой и соавт., из 90 пациентов, получавших противотуберкулезную терапию, 1 препарат принимали лишь 13 больных, 23 препарата — 35, а от 4 до 9 препаратов — 42 больных [9]. Важно учесть, что все ПТП в той или иной степени гепатоток-сичны, а их суммация, несомненно, усиливает данный эффект.
Естественным и закономерным следствием этого положения является тот факт, что среди ЛИР, развивающихся при противотуберкулезном лечении, лидирует поражение печени и гепатобилиарного тракта. Это подтверждают и данные зарубежных исследователей: ЛИПП составляет от 58,5% в Непале до 68,6% в Японии [14, 16]. Поражение печени и гепатобили-
