CC BY
7
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ BIOTECHNOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
УДК 615.012.6:615.07:658.5 https://doi.org/10.50895/1991-2919-2025-549 Оригинальная статья | Original article
Ц) Check for updates
С«)]
BY 4.0
И.С.Гиба©, K.P. Салиева H ©, A.A. Батуева ©, И.В. Григорьева©, P.B. Драй О
РЕЗЮМЕ
Внедрение и оценка системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических лекарственных препаратов
Общество с ограниченной ответственностью «ГЕРОФАРМ», ул. Связи, д. 34а, Санкт-Петербург, пос. Стрельна, 198515, Российская Федерация
Н Салиева Камилла Рахмановна; kamilla.salieva^geropharm.com
АКТУАЛЬНОСТЬ. Важными задачами при создании лекарственных средств являются формирование в области фармацевтической разработки системы менеджмента качества (СМК) и разработка инструментов оценки ее эффективности. ЦЕЛЬ. Предложить модель системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов, а также разработать механизм оценки эффективности функционирования данной системы в различных подразделениях научно-исследовательского центра.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе представлены данные о результатах внутренних аудитов научно-исследовательского центра, результаты работы с несоответствиями и данные о документообороте. Значения параметров для расчета индекса качества регистрировали в валидированных Ехсе1-файлах. Для анализа и визуализации данных использовали программный продукт Microsoft Power Bl (Business Intelligence), предназначенный для бизнес-анализа данных. Основными используемыми компонентами платформы Power Bl являлись Power Bl Desktop и Power Bl Service.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Внедрена СМК и разработан механизм, позволяющий проводить оценку эффективности работы СМК в подразделениях научно-исследовательского центра вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению.
ВЫВОДЫ. Предложены модель организации СМК в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов и инструмент (индекс качества) для сбора оцифрованных данных, проведения унифицированного мониторинга и отслеживания динамики изменения состояния СМК вне зависимости от индивидуальных требований к каждому подразделению. Отмечено, что индекс качества может быть применен не только в отношении подразделений разработки лекарственных препаратов, но и в отношении других научных подразделений ввиду его универсальности, простоты и возможности модификации за счет введения дополнительных индивидуальных показателей качества.
Ключевые слова: система менеджмента качества; СМК; фармацевтическая разработка; разработка лекарственных препаратов; биотехнологические лекарственные препараты; стандартная операционная процедура; внутренние аудиты;инспекции
Для цитирования: Гиба И.С., Салиева K.P., Батуева A.A., Григорьева И.В., Драй Р.В. Внедрение и оценка системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регулятор-ные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(1):62-71. https://doi.org/10.50895/1991-2919-2025-549
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
© И.С. Гиба, K.P. Салиева, A.A. Батуева, И.В. Григорьева, Р.В. Драй, 2023
Quality Management in Pharmaceutical Development of Biotechnology-Derived Medicinal Products: Implementation and Evaluation
GEROPHARMLLC,
34A Svyazi St., St Petersburg, Strelna 198515, Russian Federation
H Kamilla R. Salieva; [email protected]
SCIENTIFIC RELEVANCE. One of the challenges associated with the development of medicines lies in creating a quality management system (QMS) and tools to assess its performance.
AIM. The study aimed to propose a OMS model for the development of biotechnology-derived medicinal products and a performance evaluation tool for this OMS universally applicable in the research centre of the company regardless of the specific activities ofits individual divisions.
MATERIALS AND METHODS. The study analysed internal audit outcomes, noncompliance responses, and the document flow of the research centre. Parameter values for quality index (01) calculations were entered into validated Microsoft Excel spreadsheets. Data analysis and visualisation involved using the Microsoft Power Business Intelligence (Bl) business analytics platform (mainly, the Power Bl Desktop and Power Bl Service components).
RESULTS. The OMS was implemented, and the authors proposed their OMS performance evaluation tool universally applicable to all the divisions of the research centre. CONCLUSIONS. The authors proposed their OMS model for the development of biotechnology-derived medicinal products and the 01 tool for collecting digital data, carrying out standardised monitoring, and tracking OMS status changes. The 01 tool is universal for all company departments regardless of their requirements, easy to use, and customisable by adding individual company-specific quality parameters. This makes the 01 tool applicable not only to drug development departments but also to other research units.
Ivan S. Giba®, Kamilla R. Salieva H ©, Anastasia A. Batueva Irina V. Grigorieva ©, Roman V. Drai©
Keywords: quality management system; OMS; pharmaceutical development; drug development; biotechnology-derived medicinal products; standard operating procedure; SOP; internal audits; inspections
For citation: Giba I.S., Salieva K.R., Batueva A.A., Grigorieva I.V., Drai R.V. Quality management in pharmaceutical development of biotechnology-derived medicinal products: implementation and evaluation. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024;14(1):62-71.
https://doi.org/10.50895/1991-2919-2Q25-549
Funding. The study was performed without external funding.
Disclosure. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Введение
В связи с возрастающей многополярностью мира, необходимостью укрепления национального суверенитета, а также учитывая возможность возникновения и быстрого распространения эпидемий, остро стоит вопрос об ускорении фармацевтической разработки и быстром выводе лекарственных препаратов на рынок. Развитие системы менеджмента качества (СМК), позволяющей обеспечить целостность данных в процес-
се разработки и производства лекарственного препарата (ЛП), а также систематизировать работу сотрудников в области применения новых методов исследований при разработке ЛП, является актуальной задачей.
Система менеджмента качества на фармацевтическом производстве должна соответствовать требованиям государственных1 и международных2 организаций, рекомендациям Всемирной
1 Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Regulations. Food and Drug Administration; 2023.
2 Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». EudraLex - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines. V. 4.
организации здравоохранения (ВОЗ)3, Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use, ICH)4 и Конвенции по фармацевтическим инспекциям (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)5. Инструменты и методы приведения СМК в соответствие с этими требованиями описаны в документах Международной ассоциации фармацевтического инжиниринга (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE), Ассоциации производителей парентеральных лекарственных средств (Parenteral Drug Association, PDA), Американского общества по испытанию материалов (American Society for Testing and Materials, ASTM) и др. В периодических изданиях публикуются как рекомендации представителей регуляторных органов по развитию СМК в области производства лекарственных средств и медицинских изделий [1-4], так и результаты научных исследований по данной теме [5-7]. В последние годы произошла смена парадигмы фармацевтической разработки: вместо подхода, ориентированного на испытания конечного продукта (Ouality by Test, ОЬТ), используют подход, направленный на обеспечение качества лекарственных средств путем управления рисками на всех этапах производства (Ouality by Design, ObD) [8-12], рекомендованный ICH в 2009 г.6
Однако принципы и требования к организации СМК в области фармацевтической разработки описаны достаточно поверхностно7, а конкретные механизмы внедрения СМК и оценки ее надлежащего функционирования не описаны вовсе [13, 14].
Важность развития этого направления неоднократно подчеркивалась ВОЗ, и в момент написания данной статьи рекомендации по надлежащей практике фармацевтической разработки
находились на этапе формирования8. Учитывая, что научные данные, полученные в ходе фармацевтической разработки, входят в Общий технический документ (Common Technical Document, CTD) модуля 3 «Качество», переоценить их значение для выведения лекарственного препарата на рынок невозможно.
Сложность создания СМК в области фармацевтической разработки и оценки ее эффективности, по мнению авторов, заключается в невозможности унифицировать требования к результатам работы различных производственных подразделений, аналитических лабораторий и научно-исследовательских центров, деятельность которых регулируется различными нормативными документами. Так, в разработке биотехнологических препаратов принимают участие не только подразделения, которые занимаются ведением штаммов продуцентов, определением критических параметров процессов (Critical Process Parameters, CPPs) ферментации, выделения, очистки, получения готовых лекарственных форм, определением критических показателей качества (Critical Quality Attributes, COAs), но и подразделения, в сферу деятельности которых входит анализ образцов сырья и полупродуктов согласно требованиям ISO:170259, а также разработка и валидация аналитических методик контроля качества, включая трансфер методик на производственные площадки. Также в разработке ЛП участвуют подразделения, проводящие доклинические исследования в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP)10.
В настоящее время модели формирования СМК и инструменты ее оценки в области фармацевтической разработки на государственном уровне отсутствуют, несмотря на отдельные попытки создать международные организации, уполномоченные решать подобные вопросы11.
3 WHO Guidelines: Production, https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/standards-and-specifications/ norms-and-standards-for-pharmaceuticals/guidelines/production
4 ICH 07 Good Manufacturing Practice Guide for active pharmaceutical ingredients. CPMP/ICH/4106/00. London: EMA; 2000.
5 PE 009-16 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annexes. PIC/S; 2022.
6 ICH 08 (R2) Pharmaceutical development. EMA/CHMP/ICH/167068/2004. London: EMA; 2009.
7 Там же.
ICH 011 Development and manufacture of drug substances (Chemical entities and biotechnological/biological entities). EMA/CHMP/ICH/425213/2011. London: EMA; 2012.
8 0AS/20.865/.Revl Draft working document for comments: WHO good practices for research and development facilities of pharmaceutical products. WHO; 2021.
9 ISO/I EC 17025:2017. General requirements forthe competence oftesting and calibration laboratories.
ГОСТ ISO/I EC 17025-2019. Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий.
10 ENV/MC/CHEM(98)17. Principles on Good Laboratory Practice. OECD; 1997. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики.
11 Good Research Practice.Stockholm:Swedish Research Council; 2017.
UK Medical Research Council, https://www.ukri.org/about-us/mrc/our-policies-and-standards/research/
Цель работы - предложить модель системы менеджмента качества в области фармацевтической разработки биотехнологических препаратов, а также разработать универсальный механизм оценки эффективности функционирования данной системы в различных подразделениях научно-исследовательского центра.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи.
1. Разработать и внедрить СМК в научно-исследовательском центре (Research and Development, R&D) с учетом специфики работы его подразделений.
2. В ходе аудитов и инспекций выявить несоответствия в функционировании СМК.
3. Предложить универсальную метрику для оценки и анализа эффективности СМК научно-исследовательского центра.
4. Проанализировать состояние СМК научно-исследовательского центра и эффективность работы его подразделений за выбранный период.
Материалы и методы
Внедрение СМК и универсальной метрики для оценки и анализа было реализовано в подразделениях R&D центра ООО «ГЕРОФАРМ», занимающегося разработкой биотехнологических препаратов. В состав центра входили следующие подразделения (лаборатории):
1) лаборатория культивирования (Upstream Process, USP);
2) лаборатория выделения и очистки (Downstream Process, DSP);
3) лаборатория разработки готовых форм (Finished Dosage Form, FDF);
4) физико-химическая лаборатория (Chemical Physics Laboratory, CPL);
5) микробиологическая лаборатория (Microbiological Laboratory, MBL).
Задача лаборатории USP - разработка дизайна и получение генетических конструкций, создание штаммов-продуцентов, фармацевтическая разработка технологий культивирования. Задача лаборатории DSP - разработка процессов выделения и очистки, таких как хроматография, вирусная инактивация, вирусная
фильтрация, диафильтрация и др. Задача лаборатории FDF - разработка состава готовой лекарственной формы, технологии производства, спецификаций, подтверждение сопоставимости препарата до и после изменения производственного процесса12 и стабильности готового продукта при хранении. СМК в лабораториях USP, DSP и FDF была организована согласно ICH 08 (R2)13 и ICH ОН14.
Задачи лаборатории CPL - разработка и вали-дация аналитических методик, используемых для контроля качества полупродуктов и готового продукта физико-химическими методами (спектральные, оптические, хроматографические, электрохимические), анализ образцов, полученных от USP, DSP и FDF в ходе фармацевтической разработки, а также проведение исследований сопоставимости и стабильности. СМК в подразделении CPL была организована согласно ГОСТ ISO/IEC 17025-201915 и Приказу № 70716.
Задачи лаборатории MBL - разработка и вали-дация микробиологических методик для контроля качества полупродуктов и готового продукта, анализ образцов, полученных от USP, DSP и FDF в ходе фармацевтической разработки и проведение доклинических исследований. СМК в подразделении MBL была организована согласно принципам GLP17.
В каждой излабораторий предварительно были разработаны и внедрены стандартные операционные процедуры (Standard Operation Procedures, SOPs), стандартные заполняемые формы и шаблоны, в совокупности описывающие весь процесс фармацевтической разработки.
Анализ СМК включал следующие направления работы:
1) внутренние аудиты (инспекции);
2) система работы с несоответствиями;
3) документооборот.
Внутренние аудиты (инспекции). Для каждого подразделения был составлен годовой план внутренних аудитов (инспекций). В соответствии со спецификой СМК аудиты (инспекции) подразделялись на несколько типов.
12 EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006. Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process. London: EMA; 2007.
13 ICH 08 (R2) Pharmaceutical development. EMA/CHMP/ICH/167068/2004. EMA; 2009.
14 ICH 011 Development and manufacture of drug substances (Chemical entities and biotechnological/biological entities). EMA/CHMP/ICH/425213/2011. EMA; 2012.
15 ГОСТ ISO/IEC 17025-2019. Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий.
16 Приказ Министерства экономического развития Российской Федерации от 26.10.2020 № 707 «Об утверждении критериев аккредитации и перечня документов, подтверждающих соответствие заявителя, аккредитованного лица критериям аккредитации».
17 ENV/MC/CHEM(98)17. Principles on Good Laboratory Practice. OECD; 1997. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики.
Для подразделений USP, DSP и FDF проводились:
• аудит СМК;
• аудит процесса.
Для CPL:
• аудитобщихтребований клаборатории;
• аудит структуры и ресурсов лаборатории;
• аудит процесса;
• аудит СМК.
Для MBL:
• инспекция испытательного центра;
• инспекция процесса;
• инспекция исследования.
Каждому аудиту (инспекции) присваивали индивидуальный номер кодирования: lnA_XX, где XX - порядковый номер аудита (инспекции). Аудиты (инспекции) проводились службой обеспечения качества - отдельным независимым подразделением, не вовлеченным в разработку биотехнологических препаратов.
Работа с несоответствиями. Несоответствия, выявленные в ходе внутреннего аудита (инспекции), классифицировали по категориям: критические, значительные и незначительные. Для подразделений USP, DSP, FDF и CPL классификация была проведена следующим образом:
• критические - несоответствия, которые привели к получению ложных результатов и (или) нарушению целостности данных при проведении фармацевтической разработки;
• значительные - несоответствия, которые не могут классифицироваться как критические, но могут привести к значительному риску получения ложных результатов и (или) нарушения целостности данных; комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является значительным, но которые в совокупности представляют значительное несоответствие;
• незначительные - несоответствия, которые носят несистемный характер, не нарушают установленных требований и не влияют на целостность и качество полученных данных.
Для подразделения MBL несоответствия требованиям GLP классифицируются следующим образом:
• критические - несоответствия, влияющие на целостность и качество полученных дан-ныхлабораторного исследования;
• значительные - несоответствия, которые могут повлиять на целостность и качество полученных данных лабораторного исследования;
• незначительные - несоответствия, которые носят несистемный характер и не влияют на целостность и качество полученных дан-ныхлабораторного исследования.
По результатам аудита для устранения выявленных несоответствий сотрудники подразделений составляли план корректирующих и предупреждающих действий (Corrective and Preventive Action, САРА) с указанием сроков выполнения. Руководитель подразделения утверждал план САРА и передавал информацию в службу обеспечения качества, сотрудники которой проверяли эффективность реализации плана САРА после устранения всех несоответствий при проведении очередного планового аудита (инспекции).
Документооборот. Для каждого подразделения был составлен годовой план разработки и пересмотра внутренних документов, включая SOPs, определены планируемые сроки введения и ответственные за разработку.
Индекс качества. Для универсальной оценки эффективности СМК подразделений, осуществляющих разработку биотехнологических лекарственных препаратов, было предложено использовать индекс качества (q), позволяющий учесть результаты внутренних аудитов (инспекций), работу над устранением несоответствий по планам САРА и отношение SOPs, не введенных и введенных с нарушением сроков, к общему числу запланированных SOPs. Расчет q выполняли по формуле (1):
q =-+-+-'- +
х х х.
i
x.-lb + --х + a, q^Q,
(1)
где х - число аудитов (инспекций) за анализируемый период; £ух - суммарное превышение норм несоответствий (отсутствие превышений у = 0, более пяти незначительных несоответствий у = 1, более двух значительных несоответствий у = 2, наличие критических несоответствий у = 3); lzx — сумма коэффициентов отклонений от норм по утверждению планов САРА (не более 10 рабочих дней согласно внутренним процедурам R&D центра: при отсутствии отклонений от норм по утверждению планов САРА или при отсутствии планов САРА, если в результате аудита несоответствия не зафиксированы, z = 1, при наличии отклонений z = 0); х. — число планов САРА, по которым не были выполнены все запланированные
корректирующие действия; £ах - сумма коэффициентов отклонения от утвержденных сроков выполнения корректирующих действий по планам САРА (отсутствие отклонений а = 1, нарушение сроков выполнения корректирующих действий а = 0); £Ьх - сумма коэффициентов отклонения от сроков выполнения корректирующих действий по планам САРА на конец анализируемого периода (корректирующие действия выполнены на конец анализируемого периода b = 1, корректирующие действия не выполнены на конец анализируемого периода b = 0); а - отношение SOPs, не введенных и введенных с нарушением сроков, к общему числу запланированных SOPs на анализируемый период.
Анализ данных для расчета индекса q проводился один раз в квартал. Формула (1) позволяет учесть результаты проведенных аудитов (инспекций) за квартал, превышение установленных норм количества несоответствий, сроки утверждения планов САРА, эффективность работы подразделений по устранению несоответствий за анализируемый период, эффективность разработки и внедрения внутренних документов (SOPs).
Значение параметров для расчета q вносили в валидированные Excel-файлы. Для анализа и визуализации данных использовали программный продукт Microsoft Power Bl (Business Intelligence), предназначенный для бизнес-анализа данных. Основным компонентом платформы является Power Bl Desktop, включающий Power Ouery (система для подключения к источникам данных и предобработки данных), Power Pivot (система для создания модели связанных между собой данных из нескольких источников и расчетов) и Power View (система для создания визуализаций: графиков, таблиц, диаграмм и т.д.). Для просмотра разработанного и опубликованного графического интерфейса использовали Power Bl Service с ежедневным обновлением данных в панели мониторинга при регулярном подключении к локальным источникам данных (Excel-файлам).
Результаты и обсуждение
Количество проведенных в течение года аудитов (инспекций) представлено в таблице 1.
Вне зависимости от специфики деятельности к оценке работы подразделений были применены общие требования по допустимому количеству несоответствий, выявленных в ходе аудита (инспекции), а именно не более 0 критических, не более 2 значительных и не более 5 незначительных. Результаты аудитов (инспекций)
и информация по устранению несоответствий представлены в таблице 2.
Количество критических, значительных и незначительных несоответствий, выявленных в результате аудита (инспекции) для подразделений, представлено на рисунке 1.
Сравнение значений величины а, указанной в формуле (1), между подразделениями позволяет установить эффективность работы отдела по планированию и разработке внутренней документации, в данном случае ЗОРэ, вне зависимости от количества документов. Результат выполнения утвержденных планов за год указан в таблице 3.
Выводы о выполнении планов по разработке ЗОРэ на основании данных в таблице Ъ можно выразить в процентном отношении, например 100% выполнение плана зафиксировано в лаборатории СР1_ в 1 и 3 кварталах, 60% - в МВ1_ в 3 квартале, а также невыполнение плана разработки документов в подразделении РОЕ на протяжении всего года. Результаты анализа эффективности СМК по индексу качества за год представлены в таблице 4.
Исходя из эмпирических значений, полученных по результатам аудитов за год, были установлены границы значений (рабочие зоны) индекса качества для отслеживания изменений состояния СМК подразделений с выделением «зеленой», «желтой» и «красной» зон:
• «зеленая» зона соответствует значениям q < 1. Нахождение q в данной зоне свидетельствует о том, что СМК является результативной;
• «желтая» зона соответствует диапазону значений q характеризующих СМК как частично результативную. Требуются внедрение и реализация корректирующих мер;
Таблица 1. Количество проведенных аудитов (инспекций) Table 1. Numberofaudits (inspections) conducted
Подразделение Количество аудитов (инспекций)
Лаборатория культивирования (USP) 4
Лаборатория выделения и очистки (DSP) 3
Лаборатория разработки готовых форм (FDF) 2
Физико-химическая лаборатория (СPL) 5
Микробиологическая лаборатория (MBL) 12
Общее количество 26
Таблица составлена авторами по собственным данным / The table is prepared by the authors using their own data
Таблица составлена авторами по собственным данным/The table is prepared by the authors using their own data
Примечание. «Не применимо» - нет плана САРА ввиду отсутствия выявленных в ходе аудита несоответствий;«-» - действия не проводились.
* Завершение действий по плану САРА было запланировано на год, следующий за анализируемым календарным годом. Выполнение этих действий будет учтено в квартальном расчете q следующего года.
Таблица 2. Сводная таблица результатов аудитов (инспекций) и информации по устранению несоответствий Table 2. Summary of audit (inspection) results showing the status of non-compliances
Подразделение Номер Соблюдение сроков Действия по плану САРА План САРА выполнен
аудита утверждения плана САРА выполнены в срок на конец квартала
1пА_03 Да Нет Да
Лаборатория культивирования (USP) 1пА_09 Да Да -
1пА_16 Да Да -
1пА_25 Да Да -
1пА_06 Не применимо - -
Лаборатория выделения и очистки (DSP) 1пА_13 Да Нет Да
1пА_15 Да -* -*
Лаборатория разработки готовых форм (FDF) 1пА_05 Да Нет Нет
1пА_22 Да -« -«
1пА_04 Да Нет Нет
1пА_10 Не применимо - -
Физико-химическая лаборатория (СPL) 1пА_18 Не применимо - -
1пА_21 Да Нет Нет
1пА_23 Да -« -«
1пА_01 Не применимо - -
1пА_02 Да Нет Да
1пА_07 Да Да -
1пА_08 Не применимо - -
1пА_11 Да Да -
Микробиологическая лаборатория (MBL) 1пА_12 Не применимо - -
1пА_14 Не применимо - -
1пА_17 Не применимо - -
1пА_19 Да Да -
1пА_20 Не применимо - -
1пА_24 Не применимо - -
1пА_26 Да Да -
• «красная» зона соответствует значению q >3. Это свидетельствует о том, что СМК неэффективна и необходимо изменение процессов работы подразделения.
Динамика изменения значений q за анализируемый период, в нашем случае это календарный год, а также границы значений представлены на рисунке 2.
В течение года после внедрения данной системы оценки эффективности СМК в выбранных подразделениях наблюдалась разная динамика изменения значения q (рис. 2). Сотрудники лаборатории USP, находившейся в первом квартале в «желтой»
зоне при q = 2,75, в течение года предприняли ряд действий по снижению количества выявленных в ходе аудита несоответствий и выполнению плана САРА для устранения выявленных несоответствий в установленные сроки, что позволило подразделению к концу четвертого квартала войти в «зеленую» зону эффективности со значением q = 0,70. Значения q для лаборатории DSP показали перманентное нахождение подразделения в «желтой» зоне, что свидетельствует о недостаточности или о неэффективности мер, предпринятых подразделением для улучшения значения индекса качества. В лаборатории FDF наблюдалась положительная тенденция
InA 03 InA 09 In А 16 InA 25
1пА 05
InA 22
О
InA 02
InA 07
InA 11,
InA_19, InA 26
J Незначительные
Minor ] Значительные
Major ] Критические Critical
InA 01, InA_l 7, InA 08, InA_20, InA_12, InA 24 InA_14,
Рисунок подготовлен авторами по собственным данным / Figure is prepared by the authors using their own data
Рис. 1. Несоответствия, выявленные в результате аудитов (1пА_... - номера аудитов): а - в лаборатории культивирования, b - в лаборатории выделения и очистки, с - в лаборатории разработки готовых форм, d - в физико-химической лаборатории, е-в микробиологической лаборатории
Fig. 1. Non-compliances identified during internal audits (InA... show audit numbers) in the following divisions: a, Upstream Process; b, Downstream Process; c, Finished Dosage Form; d, Chemical Physics Laboratory; e, Microbiological Laboratory
по снижению значения q, которое в первом квартале составило 6,00 («красная» зона), а на конец четвертого квартала подразделение вышло на границу «желтой» и «зеленой» зон со значением д = 1,00. В следующем квартале при выполнении корректирующих мер можно ожидать выхода д РЭР в «зеленую» зону. Значения д для СРЬ показали отрицательную динамику: в первом квартале эффективность работы подразделения находилась в «зеленой» зоне со значением д = 0, в период со второго по четвертый квартал значения д для СРЬ сместились в «желтую» зону, что говорит о необходимости проведения корректирующих мероприятий для улучшения работы СМК. Значения д для MBL демонстрировали положительную динамику: в первом квартале значение д находилось в «желтой» зоне и было
равно 1, но уже во втором квартале q сместилось в «зеленую» зону и оставалось в ней три квартала. Такая тенденция говорит не только о хорошем состоянии СМК в МВЦ но и о достаточности мер по поддержанию ее эффективности в течение значительного периода.
Единый подход к оценке состояния СМК позволил сравнить эффективность работы подразделений между собой вне зависимости от специфики их деятельности. Расчет индекса качества был использован как визуальная количественная метрика (рис. 2) надлежащего функционирования СМК в подразделениях.
Ежеквартальный общий анализ данных о проведенных внутренних аудитах, результатах устранения несоответствий согласно разработанным планам
Таблица 3. Результаты расчета величины а за год Table 3. Results of calculating the а-valuefor 1 year
Подразделение Значение а
1 квартал 2 квартал 3 квартал 4 квартал
Лаборатория культивирования (USP) 0,75 0,71 0,57 0,70
Лаборатория выделения и очистки (DSP) 1,00 1,00 1,00 1,00
Лаборатория разработки готовых форм (FDF) 1,00 1,00 1,00 1,00
Физико-химическая лаборатория (СPL) 0,00 1,00 0,00 1,00
Микробиологическая лаборатория (MBL) 1,00 0,50 0,40 0,64
Таблица составлена авторами по собственным данным/The table is prepared by the authors using their own data
Примечание, а - соотношение SOPs, не введенных и введенных с нарушением сроков, к общему числу запланированных SOPs на анализируемый период.
Таблица 4. Результаты расчета индекса качества (q) за год Table 4. Results of calculating the quality index (q)for 1 year
Подразделение Универсальный индекс качества (g)
1 квартал 2 квартал 3 квартал 4 квартал
Лаборатория культивирования (USP) 2,75 1,71 0,57 0,70
Лаборатория выделения и очистки (DSP) 1,00 1,00 2,00 1,00
Лаборатория разработки готовых форм (FDF) 6,00 3,00 3,00 1,00
Физико-химическая лаборатория (СPL) 0,00 1,00 2,00 1,00
Микробиологическая лаборатория (MBL) 1,00 0,50 0,40 0,64
Таблица составлена авторами по собственным данным/The table is prepared by the authors using their own data
корректирующих и предупреждающих действий позволил руководителям подразделений и руководству R&D центра в нужный момент выявить проблемы и выделить ресурсы на их решение.
Заключение
Предложена модель организации системы менеджмента качества научно-исследовательского центра фармацевтического предприятия по производству биотехнологических препаратов. Разработан универсальный механизм, позволяющий оценить эффективность функционирования системы менеджмента качества вне зависимости от индивидуальных требований к работе подразделений центра.
Введение индекса качества позволило регулярно осуществлять сбор оцифрованных данных и проводить унифицированный мониторинг системы менеджмента качества. На основании данного индекса были показаны тенденции улучшения системы менеджмента качества в подразделениях центра.
Следует отметить, что индекс качества может быть применен не только для оценки деятельности подразделений разработки фармацевтических лекарственных препаратов, но и перенесен на другие области разработки наукоемких продуктов ввиду его универсальности, простоты и возможности расширения его значений за счет введения иных показателей качества, важных для организации.
Кроме того, по нашим наблюдениям введение индекса качества способствует поддержанию здорового соревновательного духа между
Квартал Ouater
Рисунок подготовлен авторами по собственным данным / Figure is prepared by the authors using their own data
Рис. 2. Динамика изменения значений индекса качества (q) за год. USP - лаборатория культивирования; DSP - лаборатория выделения и очистки; FDF - лаборатория разработки готовых форм; CPL - физико-химическая лаборатория; MBL - микробиологическая лаборатория (цветом обозначены границы значений q)
Fig. 2. Time course of changes in the quality index (q) values throughout the studied year. USP, Upstream Process; DSP, Downstream Process; FDF, Finished Dosage Form; CPL, Chemical Physics Laboratory; MBL, Microbiological Laboratory (q-value limits are indicated with colours)
подразделениями и может являться дополнительным стимулом для сотрудников подразделений
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Fisher AC, Lee SL, Harris DP, Buhse L, Kozlowski S, Yu L, et al. Advancing pharmaceutical quality: An overview of science and research in the U.S. FDA's Office of Pharmaceutical Quality. IntJ Pharm. 2016;515(1-2):390-402. https://dQi.Org/10.1016/j.ijpharm.2016.10.038
2. Li TW, Tu PW, Liu LL, Wu SI. Assurance of medical device quality with quality management system: an analysis of good manufacturing practice implementation in Taiwan. Biomed Res Int. 2015;2015:670420. https://doi.org/10.1155/2015/670420
3. Ravinetto R, Roosen T, Dujardin C. The Belgian commitment to pharmaceutical quality: a model policy to improve quality assurance of medicines available through humanitarian and development programs. J Pharm Policy Pract. 2018;11:12.
https://doi.org/10.1186/s40545-018-0136-z
4. Jampilek J, Crowley PJ, Olsen M, Tam K. Modern approaches to quality assurance of drug formulations. Biomed Res Int. 2015;2015:126478. https://doi.org/10.1155/2015/126478
5. Bereda G. Quality assurance and quality control. Current furtherances and hereafter point ofview. JAnal Pharm Res. 2021;10(5):212-5.
https://doi.org/10.15406/japlr.2021.10.00386
6. Kushare S, Darekar A, Saudagar R. Quality assurance and quality management in pharmaceutical science and pharmaceutical industry. JDrug Deliv Ther. 2019;9(2-S):537-42.
7. Haleem RM, Salem MY, Fatahallah FA, Abdelfattah LE. Quality in the pharmaceutical industry - A literature review. SaudiPharmJ. 2015;23(5):463-69. https://dQi.Org/10.1016/j.jsps.2013.11.004
и их руководителей к совершенствованию системы менеджмента качества.
8. Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design. AAPSJ. 2014;16(4):771-83. https://doi.org/10.1208/sl2248-014-9598-3
9. Lee SH, Kim JK, Jee JP, Jang DJ, Park YJ, Kim JE. Quality by Design (ObD) application for the pharmaceutical development process. JPharm Investig. 2022;52:649-82. https://doi.org/10.1007/s40005-022-00575-x
10. Zagalo DM, Silva BMA, Silva C, Simoes S, Sousa JJ. A quality by design (ObD) approach in pharmaceutical development of lipid-based nanosystems: A systematic review. J Drug DelivSci Technol. 2022;70:103207. https://dQi.Org/10.1016/j.jddst.2022.103207
11. Testas M, Sais Tda C, Medinilha LP, Niwa KNI, de Car-valho LS, Maia SD, et al. An industrial case study: ObD to accelerate time-to-market of a drug product. AAPS Open. 2021;7:12.
https://doi.org/10.1186/s41120-021-00047-w
12. Weitzel J, Pappa H, Banik GM, Barker AR, Bladen E, Chir-mule N, et al. Understanding quality paradigm shifts in the evolving pharmaceutical landscape: perspectives from the USP quality advisory group. AAPSJ. 2021;23(6):112. https://doi.org/10.1208/sl2248-021-00634-5
13. Mantus D, Pisano DJ, eds. FDA Regulatory Affairs. London: CRC Press; 2014. https://doi.org/10.1201/bl6471
14. Patravale VB, Disouza Jl, Rustomjee M, eds. Pharmaceutical product development. Insights into pharmaceutical processes, management and regulatory affairs. Boca Raton: CRC Press; 2016.
https://doi.org/10.1201/bl9579
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.С. Гиба - разработка концепции, разработка механизмов внедрения и оценки систем менеджмента качества, анализ данных литературы и нормативных документов; K.P. Салиееа и A.A. Батуееа - сбор и систематизация данных для анализа; И.В. Григорьева - обработка и визуализация данных; Р.В. Драй - разработка концепции, анализ и оценка результатов.
ОБ АВТОРАХ/AUTHORS
Гиба Иван Сергеевич, канд. физ.-мат. наук
ОШР: https://orcid.org/0000-0002-Q152-9841
Салиева Камилла Рахмановна
ОШР: https://orcid.org/0009-00Q6-5927-5561
Батуева Анастасия Александровна
ОШР: https://orcid.org/0009-0007-2654-627Q
Григорьева Ирина Владимировна
ОШР: https://orcid.org/0009-0000-1880-70Q5
Драй Роман Васильевич, канд. мед. наук
ОШР: https://orcid.org/0000-0005-4594-6Q97
Authors' contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Ivan S. Giba conceptualised the study, developed the mechanisms for guality management system implementation and evaluation, analysed literature and regulatory documents. Kamilla R. Salieva and Anastasia A. Batueva collected and collated the data for analysis. Irina V. Gri-gorieva carried out data processing and visualisation. Roman V. Drai conceptualised the study, analysed and evaluated the results.
Ivan S. Giba, Cand. Sci. (Phys. and Math.) ORCIP: https://orcid.org/0000-0002-Q152-9841 [email protected] Kamilla R. Salieva
ORCIP: https://orcid.org/0009-00Q6-5927-5561 [email protected] Anastasia A. Batueva
ORCIP: https://orcid.org/0009-0007-2654-627Q
Irina V. Grigorieva
ORCIP: https://orcid.org/0009-0000-1880-70Q5
Roman V. Drai, Cand. Sei. (Med.)
ORCIP: https://orcid.org/0000-0005-4594-6Q97
Статья поступила 17.05.2023 После доработки 20.06.2023 Принята к печати 06.09.2023 Onlinefirst 19.09.2023
Received 17 May 2023 Revised 20June2023 Accepted 6 September 2023 Online first 19 September 2023
