Влияние заместительной гормональной терапии климактерических расстройств у женщин в пременопаузальном периоде на содержание ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в сыворотке крови Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.357:618.173

P.M. Зорина, Е.М. Предеина, В.Г. Левченко, Л.Г. Баженова, В.Н. Зорина, Н.А. Зорин

ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ЖЕНЩИН В ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ НА СОДЕРЖАНИЕ АССОЦИИРОВАННОГО С БЕРЕМЕННОСТЬЮ АЛЬФА-2-ГЛИКОПРОТЕИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Государственный институт усовершенствования врачей (Новокузнецк)

Исследовалось влияние гормональной терапии на концентрацию ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) в сыворотке крови 116 женщин с климактерическим, синдромом, в перименопаузальном периоде, применявших различные препараты. ЗГТ в течение разного по длительности. периода времени. В качестве контроля, исследовались сыворотки. 20 женщин перимено-паузального возраста, не принимавших гормональные препараты.. Концентрацию АБГ определяли методом, ракетного иммуноэлектрофореза с использованием, моноспецифической антисыворотки. Уровень эстрадиола-2 (Е-2) определяли методом, иммуноферментного анализа. Установлено, что уровень АБГ в крови, женщин, принимавших препараты, группы, эстрадиол-валерата (Климонорм, Климодиен) увеличивается 2,3—3,5 раза в 60—90 % случаев, а у женщин, принимавших препараты группы. 17-бета-эстрадиола (Фемостон, Паузогест) он увеличивается, только у 17—45 % и. в среднем не более чем. в 2 раза. Прием. Ливиала не влиял на концентрацию АБГ. Мы. предлагаем, использовать определение данного белка в крови, женщин перименопаузального периода для. индивидуального подбора гормональных препаратов и. контроля, в процессе лечения.

Ключевые слова: заместительная гормональная терапия, климактерический синдром, ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин, перименопаузальный период

INFLUENCE OF HORMONAL REPLACEMENT THERAPY OF CLIMACTERIC SYNDROME IN WOMEN OF PERIMENOPAUSAL AGE ON THE CONCENTRATION OF PREGNANCY

ASSOCIATED ALPHA-2-GLYCOPROTEIN

R.M. Zorina, E.M. Predeina, V.G. Levchenko, L.G. Bazhenova, V.N. Zorina, N.A. Zorin State Institute of Physicians’ Training, Novokuznetsk

We have investigated, the influence of hormonal replacement therapy (HRT) on alpha-2-glycoprotein (a2-PAG) concentration in sera of 116 women of perimenopausal age with different types of HRT of climacteric

syndrome during different period of time. We also investigated sera of 20 healthy women as group of control. We used, rocket immunoelectrophoresis (RIEP) to determinate a2-PAG concentrations. The estradiol-2 (E-2) levels were evaluated, by ELISA. We found, that a2-PAG serum, concentration was increased in 2,3—3,5 times (in 60—90 % of cases) in group of women using drugs contained estradiol-valerat for HRT, and less then in 2 times in group of women using drugs contained 17-beta-estradiol (only in 17—45 % of cases). The tibolon usage did. not influence on a2-PAG serum, levels. We suggest that evaluation, of a2-PAG in sera of women with climacteric syndrome in perimenopausal period can be useful tool in the individual selection of type and regime of HRT.

Key words: hormonal replacement therapy, climacteric syndrome, pregnancy associated alpha-2-glycoprotein, perimenopausal period

ВВЕДЕНИЕ

Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ) относится к белкам семейства макроглобулинов и обладает рядом полифункцио-нальных свойств и функций. В частности, он является ингибитором различных протеиназ, способен связывать и транспортировать гормоны, цитокины, иммуноглобулины и другие биологически активные субстанции [4]. Кроме того, данный белок обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами в механизмах вынашивания плода, его концентрация в крови беременных увеличивается в сравнении с небеременными в 50 и более раз [2]. Биосинтез АБГ зависит от уровня эстрогеновой насыщенности [8]. Ранее было показано, что у женщин, принимающих пероральные контрацептивы или имеющих производственный контакт с эстрогенами, резко увеличивается концентрация данного белка в крови [5, 7], в то время как при лечении прогестероном уровень АБГ не изменяется [6]. Помимо этого, отмечено повышение АБГ в крови женщин при эстрогензависимых опухолях: раке яичников и молочной железы [1, 10].

Все вышеизложенное, равно как и высокий риск развития эстрогензависимых опухолей у женщин на фоне заместительной гормональной терапии [9] послужило предпосылкой для проведения работы по изучению влияния различных препаратов, используемых в заместительной гормональной терапии климактерических расстройств на концентрацию АБГ и эстрадиола-2 (Е-2) в крови женщин в перименопаузальном периоде.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 20 здоровых женщин с физиологическим течением перименопаузального периода (без менопаузального синдрома) в качестве контрольной группы, и 116 женщин в перименопаузаль-ном периоде с верифицированным климактерическим синдромом, принимающих препараты для заместительной гормональной терапии. 36 женщин принимали препараты, содержащие эстрадиола валерат 2 мг/сут. + диеногест 2 мг/сут. (Климоди-ен), Shering AG, Германия или + левоноргестрел 0,15 мг/сут. (Климонорм), Shering AG, Германия; 48 женщин принимали препараты, содержащие 17-бета эстрадиол (2 мг/сут.) + дидрогестерон 10 мг/ сут. (Фемостон 2/10), Solvay Pharma, Германия, или + норэтистерона ацетат 1 мг/сут. (Паузогест), Гедеон Рихтер, Венгрия; 32 женщины принимали тканеспецифический препарат — тиболон (Ливиал),

Organon, Голландия, метаболизирующийся до обладающего эстрогенной активностью За- и 3Р-ОН-тиболона, а также дельта-4-изомера тиболона. Каждая из трех групп женщин, принимающих различные препараты ЗГТ, была дополнительно разделена на три группы по длительности приема препаратов: 3 — 6 месяцев, 7—12 месяцев, более года.

Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ) определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моно-специфической антисыворотки против данного белка [3]. Уровень эстрадиола-2 (Е-2) определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов (DRG international inc., США).

Статистическая обработка материалов проводилась при помощи сертифицированной программы для биостатистики Instat II (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Согласно полученным нами данным, средняя концентрация АБГ в крови 20 здоровых женщин перименопаузального периода, не страдающих климактерическими расстройствами и не принимающих заместительную гормональную терапию (контрольная группа), колебалась в пределах

0,010 — 0,017 г/л (95% ДИ), при этом у 2 (11 %) индивидуальная концентрация АБГ была ниже, а у 4 (22 %) — выше, чем крайние значения 95% доверительного интервала.

Изучение концентрации АБГ в крови женщин с климактерическими расстройствами, принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в течение различного периода времени выявило определенные закономерности, которые зависели от типа принимаемых препаратов.

Так, среднестатистические значения уровня данного белка в крови женщин, принимавших Климонорм или Климодиен, вне зависимости от длительности применения препарата, были в 2,3 — 3,5 раза выше по сравнению с данными, характерными для контрольной группы (табл. 1). Анализ индивидуальных показателей продемонстрировал, что сывороточное содержание АБГ у 69 % женщин, принимавших Климонорм или Климодиен в течение 3 — 6 месяцев, превышало крайние пределы 95% ДИ, установленные для контрольной группы. Более того, среди женщин, принимавших данные препараты в периоды 7—12 мес. и более года, концентрация данного белка была повышенной, по сравнению с верхним пределом ДИ контроля, в 90 и 60 % случаях соответственно.

Таблица 1

Концентрация АБГ в крови женщин с климактерическим синдромом, принимавших заместительную

гормональную терапию

Принимаемые препараты Длительность приема препаратов в месяцах Контроль (перименопауза)

3-6 7-12 более 12

Климонорм, климодиен 0,030 ± 0,005 (13) * ** 0,046 ± 0,005 (11) * ** 0,035 ± 0,008 (12) * ** 0,013 ± 0,002 (20)

Фемостон, паузогест 0,014 ± 0,003 (23) 0,022 ± 0,004 (15) 0,015 ± 0,002 (10)

Ливиал 0,010 ± 0,002 (11) 0,010 ± 0,002 (10) 0,010 ± 0,008 (11)

Примечание: * - достоверность различий (р < 0,05) между группой женщин, принимавших климонорм и климодиен в сравнении с другими препаратами; ** - достоверность различий (р < 0,05) в сравнении с контролем; в скобках количество обследованных.

Прием Фемостона или Паузогеста, независимо от длительности приема не оказывал столь значительного влияния на среднестатистическую концентрацию АБГ в крови (табл. 1). Анализ индивидуальных значений уровня данного белка показал, что у женщин принимавших Фемостон или Паузо-гест в течение 3 — 6 мес. он превышал верхний предел 95% ДИ контрольной группы только в 22 % случаев. Длительный прием Фемостона или Паузогеста в течение 7—12 мес. увеличивал концентрацию АБГ в крови у 45 % женщин, однако при использовании данных препаратов в качестве ЗГТ более года увеличение отмечено всего в 17 % случаев.

Таким образом, различные типы эстрогенсодержащих препаратов применяемых при ЗГТ климактерических расстройств оказывают схожее по направленности, но различное по интенсивности влияние на биосинтез АБГ. Проведенное нами исследование показало, что, несмотря на большие различия в индивидуальной чувствительности и реактивности рецепторно-синтетического аппарата женщин, применение группы препаратов содержащих эстрадиол-валерат оказывает в большей степени стимулирующее влияние на биосинтез данного белка и соответственно на увеличение его уровня в крови, чем препараты, эстрогенный компонент которых представлен 17-бета-эстрадиолом.

Совершенно другие закономерности изменения концентрации АБГ в крови наблюдались у женщин, принимавших в качестве ЗГТ тканеселективный препарат — Ливиал. Среднестатистическое содержание АБГ в крови женщин, принимавших Ливиал, оставалось неизменным в течение всего периода наблюдений и не отличалось от контрольных показателей (табл. 1). Только в 3 случаях из 30 отмечено незначительное повышение уровня данного белка (0,02 — 0,023 г/л). Необходимо отметить, что среди 30 обследованных нами женщин, принимавших Ливиал, 7 человек ранее принимали эстрогенсодержащие препараты в течение 6—12 месяцев, в результате чего концентрация АБГ у них резко повысилась (0,024 г/л —

0,070 г/л; в среднем 0,041 ± 0,006 г/л), превышая контрольные значения в 3 — 5 раз. После перевода этих женщин на прием Ливиала уровень в крови АБГ в течение 3 месяцев лечения снизился у всех

до нормальных значений (0,008 — 0,023 г/л; в среднем 0,016 ± 0,006 г/л).

Данные результаты позволяют предположить, что применение селективных тканеспецифических препаратов при терапии климактерических расстройств не оказывает значительного влияния на биосинтез и сывороточную концентрацию эст-рогензависимого АБГ и, соответственно, снижает риск развития эстрогензависимых злокачественных новообразований. Для того чтобы подтвердить это предположение, мы исследовали влияние препаратов ЗГТ на изменение сывороточного уровня основного эстрогена — Е-2 — в зависимости от типа препарата и длительности его применения.

Средний уровень Е-2 в крови женщин пери-меномаузального периода, не принимающих гормональную терапию, колебался в пределах 27,91 — 49,63 (95% ДИ). Следует отметить высокую индивидуальную вариабельность показателей, не позволяющую выделить достаточно большую группу, концентрация Е-2 в которой укладывалась бы в рамки 95% ДИ.

У женщин, принимавших Климонорм или Климодиен, концентрация Е-2 в крови статистически достоверно увеличивалась через 3 — 6 месяцев до 62,1 ± 10,21 (р = 0,03) и продолжала нарастать в дальнейшем (в период 7—12 мес. — 77,40 ± 21,37, р = 0,03) достигая уровня 83,24 ± 23,29 (р = 0,01) в крови женщин, принимавших данные препараты более 1 года. Доверительный интервал в этих группах еще больше увеличивался, достигая разброса 29,65—136,94 при употреблении данных препаратов более 1 года.

При назначении Фемостона или Паузогеста концентрация Е-2 тоже резко увеличивалась при небольшой длительности применения (3 — 6 мес.) до 98,55 ± 20,54 (р = 0,005), с очень большой индивидуальной вариабельностью показателей (95% ДИ 55,40—161,59), однако затем среднестатистические показатели, как и их индивидуальный разброс, постепенно снижались, достигая 79,87 ± 22,00 в период 7 — 12 мес. и 64,14 ± 14,24 в период более года от начала лечения. Тем не менее и в этих случаях содержание Е-2 было значительно выше, чем в крови женщин в перименопаузальном периоде, не принимавших гормональные препараты (р = 0,05 и

р = 0,04 соответственно). Данный феномен нуждается в дополнительном изучении на более многочисленных выборках, и может быть объяснен либо различиями в метаболизме двух групп препаратов, либо определенным влиянием на собственный гормональный синтез.

Таким образом, применение группы препаратов содержащих 17-бета-эстрадиол в качестве ЗГТ климактерических расстройств в течение длительного времени практически не увеличивает уровень Е-2 в крови женщин, что соответственно отражается и на содержании эстрогензависимого АБГ, который остается неизменным или незначительно увеличивается. Это на наш взгляд более благоприятно с точки зрения риска развития злокачественных новообразований, чем длительное применение препаратов содержащих эстрадиол-валерат.

Уровень Е-2 в крови женщин, принимавших Ливиал в течение 3 — 6 мес., составлял 65,06 ± 23,80, однако данное повышение недостоверно и является следствием увеличения индивидуальной вариабельности показателей (95% ДИ 11,22 — 118,90). В дальнейшем (при 7—12 мес. применения и за период более 1 года) уровень данного эстрогена снижался, приближаясь к значениям характерным для контрольной группы (59,93 ± 28,70 и 44,73 ± 10,33 соответственно). Индивидуальная вариабельность показателей тоже постепенно уменьшалась до 95% ДИ 21,99 — 67,46 в период более года. Незначительное повышение уровня Е-2 и его постепенное снижение в крови у женщин, длительно принимавших Ливиал, практически до физиологических значений, по сравнению с группами женщин, принимавших другие препараты, свидетельствует о большей специфичности Ливиала по отношению к тканям-мишеням, а, следовательно, и о низком риске развития онкологических заболеваний у женщин, принимающих данный препарат, что подтверждается низким уровнем АБГ

— одного из самых чувствительных маркеров пролиферативных процессов у женщин.

Таким образом, высокая чувствительность сывороточного уровня АБГ к применению различных типов гормональных препаратов для заместительной терапии климактерических расстройств, ведущему к последующему изменению уровня циркулирующих эстрогенов, позволяет нам рекомендовать данный белок в качестве дополнительного критерия для оценки риска развития онкологических заболеваний при индивидуальном подборе препаратов ЗГТ и их длительном использовании.

ВЫВОДЫ

1. У 60 — 90 % женщин с выраженными признаками климактерического синдрома, использующих гормональные препараты содержащие эстрадиол-валерат (Климонорм, Климодиен) в качестве ЗГТ, концентрация АБГ в сыворотке крови повышалась в 2,3 — 3,5 раза по сравнению с его уровнем в контрольной группе. Это повышение сопровождалось увеличением уровня эстрадиола в крови.

2. Концентрация АБГ в крови женщин, принимавших Фемостон и Паузогест, увеличивалась не

более чем в 2,0 раза и только у 45—17 %, принимавших эти препараты; в то время как концентрация Е-2 резко повышалась в первые 3 месяца применения данных препаратов, а затем постепенно снижалась, оставаясь повышенной в сравнении с контрольной группой, но ниже, чем у женщин, принимавших Климонорм и Климодиен.

3. Использование в качестве ЗГТ тканеселективного препарата Ливиала не влияло на уровень АБГ в крови и практически не увеличивало концентрацию Е-2.

4. Определение АБГ в сыворотке крови женщин, принимающих ЗГТ при климактерическом синдроме, можно использовать для индивидуального подбора гормональных препаратов, а также в мониторинговых исследованиях для выявления групп риска онкозаболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин, как неспецифический маркер рака / Л.Г. Баженова, В.Н. Белов, Р.М. Зорина и др. // Вестник межрегиональной ассоциации здравоохранения Сибири — 2000. — № 3. — С. 39 — 41.

2. Белки беременности у небеременных, беременных, рожениц и родильниц / Н.А. Зорин, В.С. Горин, Р.М. Зорина и др. // Акушерство и гинекология — 1990. — № 3. — С. 65 — 67.

3. Белки плазмы и сыворотки крови доноров / Н.А. Зорин, С.Г. Жабин, О.Ф. Лыкова и др. // Клин. лаб. диагностика. — 1992. — № 10. — С. 13—15.

4. Зорин Н.А. Роль белков семейства макроглобулинов в механизмах инфицирования. (Обзор) / Н.А. Зорин, В.Н. Зорина // ЖМЭИ. - 2004. - № 3.

- С. 105-112.

5. Луцик Л.А. Синтетические прогестины у больных с ДМК и эндометриозом / Л.А. Луцик // Советская медицина. - 1981. - № 2. - С. 52-55.

6. Митрофанов Н.А. Влияние эстрогенов на иммунный статус женщин / Н.А. Митрофанов, Н.А. Зорин // Интерлейкины и другие медиаторы в клинической иммунологии: Республ. сб. научн. тр. - М.: МЗ РСФСР, 1989. - С. 120-123.

7. Митрофанов Н.А. Содержание альфа-2-гли-копротеина в сыворотке крови женщин, имеющих производственный контакт с синтетическими эстрогенами / Н.А. Митрофанов, Н.А. Краюшкина // Охрана здоровья женщин-работниц промышленных предприятий. - Новокузнецк, 1983. - Вып. 1.

- С. 19-20.

8. Estrogenic potency of oral replacement therapy estimated by the induction of pregnancy zone protein / S. Helgason, M.G. Damber, B. Schoultz et al. // Acta Obstet. Gynec. Scand. - 1982. - Vol. 61. - P. 75-79.

9. Increased risk of breast cancer following different regimens of hormone replacement therapy frequently used in Europe / C. Stahlberg, A.T. Pedersen, E. Lynge et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - May 1

- Vol. 109 (5). - P. 721 -727.

10. Pregnancy-associated plasma protein-A, alpha-2-macroglobulin, pregnancy zone protein and their complexes with IgG in sera of healthy non-

pregnant and pregnant woman, and patients with breast cancer / V.N. Zorina, V.G. Levchenco, R.M. Zo-

rina et al. // Russian Journal of Immunology. - 2001.

- Vol. 6, N 1. - P. 71-76.