Научная статья на тему 'Клиническая фармакология средств для заместительной гормонотерапии'

Клиническая фармакология средств для заместительной гормонотерапии Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

CC BY
1277
164
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Клиническая фармакология средств для заместительной гормонотерапии»

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

проф. Радецкая Л.Е.

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Клиническая фармакология средств для заместительной гормонотерапии

Рынок лекарственных средств в настоящее время включает тысячи наименований и десятки фармакологических и клинических групп. Цель настоящей работы - провести аналитический обзор применяемых в клинической практике препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и определить принципы их индивидуального подбора.

С19, с гестагенной - С21

Группа биологически активных соединений, образующихся из общего предшественника - холестерина, называется стероидными гормонами. Все половые гормоны являются стероидными и синтезируются по одной схеме: гидролиз эфиров холестерола ^ отщепление боковой цепи холестерола ^ синтез прегненалона. Вещества с эстрогенной активностью являются производными С18, с андрогенной стероидов [3].

Миновав кишечный барьер таблети-рованное лекарственное вещество попадает в систему воротной вены и далее в печень, где подвергается биотрансформации - мощной энзиматической атаке микросомальной окисляющей системы. В результате широкого круга биохимических превращений (гидролиз, окисление, восстановление) и последующей конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами или глицином образуются метаболиты, которые, как правило, лучше растворимы, чем материнское соединение, и поэтому легче выводятся с мочой. Чаще всего метаболиты менее активны, чем исходное вещество, но возможно образование метаболита с большей активностью. Среди группы натуральных эстрогенов наиболее быстрой инактивации в печени подвергаются конъюгированные эстрогены.

Чтобы «обойти» процесс пресистем-ного метаболизма в печени, в настоящее время разработаны новые формы для парентерального введения через неповрежденную кожу, которые обеспечивают контролируемое высвобождение лекарственных веществ в кровь, - пластыри и гели. Стоимость разработки такой новой системы доставки медикаментов американские экономисты оценивают в

среднем в 30 млн долларов США. Основная технологическая сложность в создании трансдермальных терапевтических средств состояла, во-первых, в преодолении низкой проницаемости неповрежденного кожного покрова для чужеродных веществ, во-вторых, в обеспечении равномерного поступления вещества в кровь. Терапевтические пластыри являются, по сути, аналогом непрерывно действующего внутривенного диффузионного насоса, которые могут применяться самими больными в амбулаторных условиях. Количество поступающего в организм лекарственного средства достаточно просто регулируется площадью наклеиваемой системы. Равномерное поступление действующего вещества в кровоток повышает эффективность его действия; побочные же действия при этом значительно снижаются или вообще отсутствуют. После снятия системы действие лекарственного средства прекращается примерно через 20-30 мин. В настоящее время созданы пластыри, обладающие эстрогенной (климара, дерместрил) и контрацептивной активностью (ОгШо-Еуга). Выпускаются гели-эстрогены (эстрожель) и гели-гестагены (прожестажель) [1].

Все природные половые стероиды метаболизируются в печени слишком быстро, чтобы их можно было использовать в таблетках. В качестве лекарственных препаратов применяются синтетические вещества с эстрогенной и прогестагенной активностью, имеющие такую трехмерную структуру, которая может взаимодействовать с рецепторами соответствующих клеток. В настоящее время в клинике применяются две основные группы эстрогенов - синтети-

ческие и натуральные. Синтетические представлены единственным веществом - этинилэстрадиолом, который входит в состав всех комбинированных оральных контрацептивов.

Для возмещения дефицита половых гормонов используются препараты - близкие аналоги недостающих в организме женщины гормонов. Представителями эстрогенов являются эстрадиола валерат и 17р-эстрадиол, которые представляют собой незначительную модификацию (этерификацию) природной молекулы эстрадиола. Оба они очень близки по структуре к природному эстрадиолу, но при этом оказывают менее выраженное, чем этинилэстрадиол, пролиферативное воздействие на эндометрий. В последнее время эти препараты применяются не только для ЗГТ но и с целью регуляции менструального цикла. В первых препаратах для ЗГТ, появившихся в середине XX в., использовались так называемые конъюги-рованные эстрогены, которые представляют собой сложную многокомпонентную смесь биологически активных веществ с эстро-геноподобной активностью, выделяемых из мочи жеребых кобыл [4]. Препараты, содержащие конъюгированные эстрогены, до настоящего времени используются в Северной Америке, однако в Европе широкого распространения не получили и на отечественном рынке фармацевтических препаратов отсутствуют. Конъюгирован-ные эстрогены имеют исторические заслуги, так как именно они в 1950-60-е годы были легендарной первой «таблеткой вечной молодости». На протяжении почти трех десятилетий продолжался спор между европейской и американскими фармакологическими школами о том, какие эстрогены лучше - конъюгирован-ные как получаемые биологическим путем, или аналоги эстрадиола как более очищенные. Неблагоприятные данные, полученные в последнем многоцентровом рандомизированном исследовании ШИ! [7], где применялись конъюгирован-

№2 • 2011

МЕДИЦИНСКИЕ новости |э9

ные эстрогены, на наш взгляд, решают спор не в пользу последних. Во всяком случае, в отношении постменопаузы мнение экспертов в последние годы едино: конъюгированные эстрогены в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом не использовать. Для нас выполнить эту рекомендацию просто, так как подобные препараты в Республике Беларусь не зарегистрированы.

Свойствами избирательного воздействия на урогенитальную систему, независимо от способа введения (таблетки, крем, вагинальные шарики), обладают препараты эстриола (овестин, эстриол). Системный эстрогеноподобный эффект у эстриола чрезвычайно слабый, клинически не значимый [4].

Фармакокинетика прогестинов. Про-гестины 1-го поколения (прегнил) плохо абсорбировались из желудочно-кишечного тракта, поэтому применялись сублин-гвально и внутримышечно. Затем были получены эффективные производные для внутреннего применения (норэтисте-рон, линэстренол, дидрогестерон и др.) Гестагены метаболизируются в печени до прегнандиола и прегненолона, которые экскретируются с мочой. В настоящее время гестагены различаются по поколениям (второе и третье) и базовому предшественнику, являясь производными С19 и С21-стероидов [3].

В целом индивидуальность препаратов для ЗГТ обусловлена не эстрогенным компонентом, который принципиально не отличается во всех таблетках, а гестагенными производными, которые достаточно разнообразны и обеспечивают всю многоликость современного арсенала средств для ЗГТ. Так, левоноргестрел, входящий в состав климонорма, обладает остаточной андро-генной активностью, что в одних случаях является его преимуществом перед другими препаратами, в других - недостатком. Ципротерона ацетат (климен), напротив, является антиандрогеном. Дюфастон (фе-мостон) характеризуется метаболической нейтральностью, диеногест (климодиен) обладает наиболее выраженной антипро-лиферативной активностью в отношении гормоночувствительных тканей, дроспире-нон (анжелик) имеет выраженный антимине-ралокортикоидный эффект. До настоящего времени считается, что основным действующим компонентом ЗГТ являются эстрогены, поэтому они входят в состав каждой

таблетки. 1естагены же могут добавляться в последние 10-12 таблеток каждой упаковки, как бы имитируя динамику гормонального статуса организма при нормальном менструальном цикле - так называемый циклический режим приема. В перерывах между приемом таблеток проходит менструация, поэтому этот режим предназначен для женщин пременопаузального возраста [4]. Препараты - климонорм, климен, цик-лопрогинова, фемостон 1/10 и 2/10. Возникновение менструалоподобных реакций нежелательно у женщин в постменопа-узальном периоде, поэтому в постменопаузе (не ранее чем через 2 года после ее наступления) используют постоянный непрерывный режим введения препаратов (монофазный комбинированный режим) -анжелик, климодиен, фемостон 1/5, ливиал, каждая таблетка которых содержит постоянное количество как эстрогенного, так и гестагенного компонента. Если у женщины удалена матка, то ей могут назначаться препараты, содержащие чистые эстрогены - прогинова (монотерапия эстрогенами).

ЗГТ применяется с 1942 г., т.е. более 60 лет. Проведено несколько многоцентровых рандомизированных исследований, доказавших эффективность и определенную безопасность препаратов. Последним (1996-2002 гг.) было исследование «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women health Initiative - WHI), в котором участвовали 16 608 женщин в десятках городов США. Средний возраст участниц составил 63,3 года. Все они принимали единый монофазный комбинированный препарат, содержащий 0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата. Некоторые из полученных данных оказались неожиданными и противоречащими результатам предыдущих исследований. На протяжении нескольких лет в мировой литературе шло бурное обсуждение и достаточно активная критика организации проведения, а следовательно, и результатов WHI. Однако в итоге некоторые взгляды на ЗГТ были пересмотрены, отдельные установки стали более осторожными [6, 7].

Пересматривается и доза гормональной нагрузки, необходимой для обеспечения терапевтического эффекта. Ранее считалось, что защиту от остеопороза обеспечивают только препараты, содержащие не менее 2 мг эстрадиола. И все

выпускаемые таблетки для ЗГТ имели такую дозировку. В последующем на рынке появились препараты с половинной гормональной нагрузкой - 1 мг эстрадиола (фемостон 1/10, фемостон 1/5 и др.). В настоящее время считается правильным начинать коррекцию вегетативных расстройств именно с таких низкодози-рованных препаратов. И только если данная дозировка не обеспечивает полного излечения симптомов либо сопровождается такими побочными эффектами, как межменструальные кровотечения, следует переходить препараты с большей дозировкой (2 мг) [1, 4].

Стремление уменьшить число «менструаций» на фоне ЗГТ и пролонгировать влияние эстрогенов способствовало созданию нового варианта комбинированного циклического режима, когда гормональный препарат (Дивитрен) применяется непрерывно на протяжении 70 дней, и только затем делается 7-дневный перерыв, во время которого проходят менструации. Моделируется циклический (менструальный) режим, но при этом наблюдается всего 4 менструации в год. Целесообразно применять при яичниковых формах аменореи или после субтотальной гистерэктомии, так как в других случаях может не обеспечиваться полноценная защита эндометрия от гиперпластических процессов.

В отдельные фармакологические группы выделяются SERM и STEAR-сред-ства. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы (Selective Estrogen Receptor Modulator - SERM) - это химические соединения, обладающие в различных органах и тканях избирательным действием - как эстрогеноподобным, так и эстроген-антагонистическим. По своему строению они не являются эстрогенами, но связываются с рецепторами эстроне-нов, в одних тканях блокируя их (эндометрий, молочные железы), в других - оказывая эстрогеноподобное действие (кости и др.). Представителем первого поколения этих препаратов является тамоксифен, который широко используется в онкологии как эффективный рецепторный антагонист эстрогенов в молочных железах. Однако известно, что при приеме более 2 лет в эндометрии тамоксифен начинает проявлять себя как агонист эстрогенов, стимулируя гиперпластические процессы эндометрия. С заместительной целью

40 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№2 • 2011

применяется представитель последнего поколения SERM-препаратов - ралок-сифен. В костях и сердечно-сосудистой системе последний ведет себя как эстроген, на эндометрий же оказывает антиэс-трогенное воздействия [4].

Тканеселективным регулятором эст-рогенной активности (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator - STEAR-препа-раты) является ливиал, в состав которого входит 2,5 мг тиболона. Тиболон - это вещество стероидной структуры, быстро метаболизирующееся в печени и тонком кишечнике в три соединения, которые обладают эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами. Ливиал оказывается действие, специфическое для разных типов тканей. В отличие от типичных эстрогенов, у ливиала нет эффекта стимуляции эстрогеновых рецепторов в молочных железах, он обладает свойством повышать настроение и либидо [4, 5]. Побочные эффекты препарата: головные боли, головокружения, изменение показателей функции печени, и др.

Показаниями для проведения ЗГТ в настоящее время считается наличие климактерических (в том числе нервно-психических и косметических) или уроге-нитальных симптомов, а также высокого риска развития в будущем остеопороза, искусственная (хирургическая), ранняя или преждевременная менопауза. Вопрос о целесообразности назначения ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний после 2002 г., когда были опубликованы результаты WHI, до настоящего времени остается спорным.

Оптимальный возраст назначения ЗГТ - 45-55 лет. После достижения 60-летнего возраста назначение ЗГТ должно быть ограничено, дозы вводимых эстрогенов уменьшены.

Абсолютные противопоказания для ЗГТ: рак молочной железы, рак эндометрия, нарушение функции печени, коагулопатии, тромбофлебит, маточное кровотечение не-уточненного генеза, порфирия (для эстрогенов), менингиома (для прогестинов).

Относительные противопоказания для ЗГТ, требующие принятия решения в каждом отдельном случае и глубокого обследования больных: артериальная гипертензия, холецистит, холелитиаз, панкреатит, выраженные отеки сердечного и почечного происхождения и аллергия к конкретным эстрогенным препаратам. Относительным

противопоказанием следует считать также высокий риск развития рака молочной железы (в том числе по данным семейного анамнеза). С целью контроля над состоянием молочных желез перед началом ЗГТ и при длительном ее назначении показана ежегодная маммография [1, 4].

При необходимости минимизации воздействия вводимых гормонов на функцию печени предпочтителен чрескожный путь введения. В ряде случаев, когда таб-летированные гормональные препараты противопоказаны, В.П. Сметник рекомендует применять парентеральное введение эстрогенов: заболевания печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость в ЖКТ (воздействие вводимых эстрогенов на функцию печени минимальное); расстройства коагуляции, высокий риск развития венозного тромбоза; гипертриглицеридемия до- и на фоне оральных эстрогенов, особенно конъюгированных эквин-эстрогенов; ги-пертензия; гиперинсулинемия; повышенный риск образования камней в желчных путях; курение; мигренозные головные боли; необходимость снижения инсулин-резистентности и улучшения толерантности к глюкозе; а также при нечувствительности тканей к оральной ЗГТ [4]. Пластыри наклеиваются на кожу ягодиц (при наклеивании на кожу живота средняя концентрация эстрагена в плазме будет на 14% ниже) на 3 или 7 дней. К недостаткам данной лекарственной формы относится достаточно частая (до 15-40%) местная реакция на коже, которая увеличивается в жаркую влажную погоду. (ель наносится на кожу ягодиц или живота, равную по площади 1 ладони пациентки. В течение часа не рекомендуется принимать водные процедуры. Так как пластыри содержат только эстрогенный компонент, дополнительно назначаются гестагены в виде таблеток дюфастона, проверы или утрожестана.

На протяжении полувека считалось, что клиническим эффектом обладают исключительно эстрогены. Гестагенный компонент в таблетки ЗГТ добавили вынужденно с целью защиты эндометрия от неизбежных пролиферативных эффектов эстрогенов. Поэтому считается, что женщинам, у которых удалена матка, а следовательно, отсутствует эндометрий, следует назначать монотерапию эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерыв-

ном режиме. Однако в ряде исследований отмечено клинически значимое влияние половых гормонов на возбудимость нервный клеток: эстрогены повышают ее, прогестерон - снижает. Исходя из этого больным с эпилепсией после гистерэктомии для ЗГТ рекомендуются препараты, содержащие прогестагены, учитывая антиконвульсивный эффект последних. Не назначается монотерапия эстрогенами женщинам, которым гистерэктомия произведена по поводу рака эндометрия. Согласно нашим данным, низкий уровень прогестерона в организме женщин в постменопаузе коррелирует с высоким уровнем артериального давления. Чем выше было содержание прогестерона, тем стабильнее показатели артериального давления [2]. Доказано в последние годы и положительное влияние прогестагенов на сохранение минеральной плотности костной ткани. Во всех этих случаях методом выбора является комбинированная ЗГТ.

Чтобы правильно выбрать препарат, следует помнить о характере его побочных эффектов, определяемых характером гормонального компонента. Эстрогены вызывают тошноту, пастозность, увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, головную боль, мигрень, холес-таз и холелитиаз, судороги в икроножных мышцах, тяжесть в нижних конечностях, обильное выделение цервикальной слизи [4]. Прогестагены - производные прогестерона - вызывают нагрубание молочных желез, сухость во влагалище, снижение либидо, слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, депрессию, отеки, вздутие живота. Для коррекции следует заменить фемостон 1/5 и климо-диен на паузогест, климен или фемостон 2/10 - на климонорм либо циклопрогинову [1, 4]. Побочными эффектами гестагенов -производных 19-норстероидов - являются гирсутизм, акне, себорея, жирность кожи и волос, снижение тембра голоса, увеличение аппетита и массы тела, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Рекомендуется заменить паузогест на фемостон 1/5, климодиен или анжелик, а климонорм или циклопро-гинову - на климен либо фемостон 2/10 [1, 3, 4].

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ЗГТ является самым эффективным методом терапии климактерических расстройств.

№2 • 2011

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |41

Международное, Североамериканское, Европейское и Российское общества по менопаузе рекомендуют ЗГТ как «терапевтический стандарт при лечении «приливов жара» средней и тяжелой степени в период менопаузы». В целом показано, что ЗГТ может предотвратить остеопо-роз, снизить частоту переломов предплечья и бедра приблизительно на 50%, а позвоночника - на 90% у женщин, которые начали прием ЗГТ в течение первых

лет после менопаузы и 5 лет принимали препараты. Существующий спектр препаратов позволяет минимализировать побочные эффекты и осложнения при обеспечении наибольшей эффективности воздействия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Занько С.Н., Радецкая Л.Е. Заместительная гормональная терапия: дифференцированный подход: метод. пособие. - Минск, 2008. - 32 с.

2. Занько Ю.В, Радецкая Л.Е. // Вестн. ВГМУ. -2007. - Т. 3, № 6. - С. 56-62.

3. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. - 3-е изд., доп. - М., 2006. -784 с.

4. СметникВ.П. Руководство по климактерию. - М., 2001. - 685 с.

5. Hammar M., Christau S., Nathorst Boos J. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - N 105. - P. 904911.

6. SchneiderH.P.G. // Рос. конгресс по гинекол. эндокринологии и менопаузе. Программа и сб. тез., 14-17 сент. 2004 г. - М., 2004. - С. 14-19.

7. Stevenson J.C. // Рос. конгресс по гинекол. эндокринологии и менопаузе. Программа и сб. тез., 14-17 сент. 2004 г. - М., 2004. - С. 18-19.

Поступила 30.11.2010 г.

июнь июнь

июнь

сентябрь

сентябрь

сентябрь

сентябрь сентябрь

сентябрь

сентябрь

сентябрь

14-15 сентября 23 сентября

29-30 сентября октябрь октябрь

октябрь

октябрь

октябрь

Минск Гродно

Гомель

Гомель

Минск

Минск

Минск Минск

Минск

Минск

Минск

Гомель

Минск

Брест

Гродно Гомель

Гродно

Минск

Минск

Симпозиум «Хирургическое лечение патологий клапанного аппарата сердца»

Республиканская конференция с международным участием «Актуальные вопросы клинической неврологии и нейрохирургии»

Республиканская научно-практическая конференция «Новые подходы к диагностике и лечению психических расстройств и заболеваний», посвященная 50-летию образования учреждения «Гомельская областная клиническая психиатрическая больница»

Республиканская научно-практическая конференция «Современные методы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний»

Научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье и окружающая среда» VI Еврорегиональная конференция по торакальной онкологии

Научно-практическая конференция «Основы рационального вскармливания здоровых и больных детей»

Республиканская конференция «6-я школа практического кардиолога» Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы доклинических испытаний в фармакологии»

Научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты фундаментальной и прикладной морфологии», посвященная 110-летию со дня рождения академика НАН Беларуси, д.м.н., профессора Д.М. Голуба

Республиканская научно-практическая конференция «1ериатрия в системе медицинской помощи населению» (День пожилых)

Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы превентивной онкоги-некологии. Мастер-класс по кольпоскопии»

Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гематологии»

Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы интенсивной терапии новорожденных и детей»

IX Международный симпозиум «Актуальные вопросы гепатологии»

Республиканская конференция «II 1родненские гастроэнтерологические чтения» Республиканская научно-практическая конференция «Современные технологии диагностики и лечения сложной офтальмопатологии»

Республиканская научно-методическая конференция «Инновационное образование и система управления качеством в вузе»

Республиканская научно-практическая конференция «1емостаз и реология: клинико-лабораторная диагностика»

Республиканская научно-практическая конференция: «Нефрогенные аспекты ревматических заболеваний»

Календарь

конференций и симпозиумов по медицине в Республике Беларусь, 2011 г.*

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

* Начало на с. 25, 30. Продолжение в следующем номере. Полный перечень на сайте www.mednovosti.by

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.