Научная статья на тему 'Влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на систему протеолиза'

Влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на систему протеолиза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
752
87
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ / СИСТЕМА ПРОТЕОЛИЗА

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Гусакова Е. А., Городецкая И. В.

Проведен анализ литературных данных с целью выявления влияния йодсодержащих гормонов щитовидной железы на состояние системы протеолиза. Установлено, что изменение уровня йодсодержащих тиреоидных гормонов в организме вызывает лизосомальную дисфункцию. Определены возможные механизмы такого воздействия влияние на: 1) процессы перекисного окисления липидов; 2) строение и функциональное состояние печени; 3) холинои адренореактивные структуры. Установление данного эффекта йодсодержащих тиреоидных гормонов открывает новый аспект их антистрессового действия.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Гусакова Е. А., Городецкая И. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на систему протеолиза»

© ГУСАКОВА Е.А., ГОРОДЕЦКАЯ И. В., 2012

ВЛИЯНИЕ ЙОДСОДЕРЖАЩИХ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА СИСТЕМУ ПРОТЕОЛИЗА

ГУСАКОВА Е.А.*, ГОРОДЕЦКАЯ И. В.**

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра общей и физколлоидной химии,* кафедра нормальной физиологии**

Резюме. Проведен анализ литературных данных с целью выявления влияния йодсодержащих гормонов щитовидной железы на состояние системы протеолиза. Установлено, что изменение уровня йодсодержащих тиреоидных гормонов в организме вызывает лизосомальную дисфункцию. Определены возможные механизмы такого воздействия - влияние на: 1) процессы перекисного окисления липидов; 2) строение и функциональное состояние печени; 3) холино- и адренореактивные структуры. Установление данного эффекта йодсодержащих тиреоидных гормонов открывает новый аспект их антистрессового действия.

Ключевые слова: тиреоидные гормоны, система протеолиза.

Abstract. The analysis of literature data was made to determine the effect of iodine-containing thyroid hormones on the status of the system of proteolysis. The change in the level of iodine-containing thyroid hormones in the body was found to cause lysosomal dysfunction. The possible mechanisms of this effect were also determined - the impact on: 1) lipid peroxidation processes; 2) the structure and function of the liver; 3) choline- and adrenoreactive structures. The determination of this effect of iodine-containing thyroid hormones reveals a new aspect of their anti-stress action.

Йя выявления механизмов формирова-ия резистентности и адаптации орга-изма к действию факторов окружаю-ды важное значение имеет изучение эндогенных регуляторных белков. Они принимают участие в регуляции многих функций организма, что объясняет значительный теоретический и практический интерес к этому вопросу. Эндогенная природа таких белков дает объективную возможность их практического использования в медицине для коррек-

Адрес для корреспонденции: 210014, г.Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 3-5-55. Моб.тел: +375 (29) 512-40-15 - Гусакова Е.А.

ции функциональных сдвигов при экстремальных воздействиях [И.П. Ашмарин, 1984].

Имеются отдельные работы, доказывающие роль йодсодержащих тиреоидных гормонов (ЙТГ) в защите организма от стрессовых повреждений, в возникновении и развитии которых принимают участие протеолити-ческие ферменты [Л.В. Анисимова и соавт., 2011].

ЙТГ ограничивают стрессорные нарушения ультраструктуры интактного, гипертрофированного и пережившего инфаркт сердца [А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, Л.И. Арчакова, 1987; А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, 1990], его сократительной функции [А.П. Божко, Т.А.

Сухорукова, Л.И. Арчакова, 1987; А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, 1989], коронарного кровообращения [А.П. Божко, А.П. Солодков, 1990]. Кроме того, ЙТГ повышают резистентность организма к острому действию различных стрессоров - теплового [И.В. Городецкая, 2000], холодового [A. Breui, V.A. Galton, 1978; И.В. Городецкая, 2004], гипоксического [Ф.И. Фур-дуй, 1986], геморрагического [H.L. Gallick, C.E. Lucac, 1987], функционального [А.П. Божко, ГМ. Прусс, 1986].

В то же время, гипотиреоз снижает устойчивость сердца и организма к стрессу [А.П. Божко и соавт., 1990] и исключает защитное действие адаптации к иммобилизации [А.П. Божко, А.П. Солодков, 1990], теплу [И.В. Городецкая, 2000] и холоду [А.П. Божко, И.В. Городецкая, 1996], а также ограничивает социально-психологическую адаптацию [S.A. Igumnov, V.V. Drozdovich, VF. Minenko, 1998].

Тем не менее, роль гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной системы в ответных реакциях на действие различных стрессоров изучена существенно меньше, чем гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и симпато-адреналовой [A.A. Филаретов, Т.Т. Подвиги-на, Л.П. Филаретова, 1994; О.И. Кириллов, 1994; В.Н. Васильев, В.С. Чугунов, 1985]. Характер связи этих систем определен как генетически [S.L. Lightman, 2008; Т.А. Кокс, 1981], так и функциональной деятельностью образующих их желез [Ю.А. Сидоров,1994; В.Е. Кузьмина, 2003; В.Е. Кузьмина, Н.С. Осипова, Е.В. Суркина, 2005].

Дальнейшее изучение ЙТГ в антистресс-системе организма приобретает особую актуальность в настоящее время в связи с тем, что по распространенности тиреоидная патология занимает первое место среди хронических неинфекционных заболеваний, особенно в Республике Беларусь, большая часть территории которой подверглась радиоактивному загрязнению в результате аварии на ЧАЭС [М.Герменчук, 2001].

Цель работы - проанализировать влияние йодсодержащих тиреоидных гормонов на состояние системы протеолиза и раскрыть его механизмы.

Тиреогормоны и протеолиз

ЙТГ обеспечивают наиболее энергоемкие процессы в организме: рост и развитие [1,2], тканевую и клеточную дифференциров-ку [3,4], реакции на стресс [5], теплопродукцию [6] и др. Для осуществления этих процессов требуется наличие свободных аминокислот, содержание которых повышается при активации протеолиза.

Установлено, что изменение тиреоидно-го статуса влияет на активность протеиназ и их ингибиторов.

При тиреотоксикозе была отмечена резкая активация протеолитических процессов в крови [7]. При гипертиреозе, вызванном внут-рибрюшинным введением L-тироксина (Т4) (50 мкг/кг массы в течение 10 дней), в скелетных мышцах и миокарде крыс наблюдалось увеличение неседиментируемой активности катепсина Д на 102% и 233% соответственно. Седиментируемая активность катепсина Д возрастала в скелетных мышцах на 145%, в миокарде - на 183%. Седиментируемая и не-седиментируемая активность катепсина Д в печени изменялась незначительно [8]. Повышение общей активности катепсина Д (на 63%) было обнаружено в печени крыс при гипертиреозе, вызванном подкожной имплантацией 2 мг Т4 на 3 недели [9]. У гипофизэк-томированных крыс, ежедневно получавших трийодтиронин (T3) (200 мг/100 г массы тела в течение 6 дней), увеличивалась активность катепсинов Д и В в печени и скелетной мышце, тогда как в сердце и почках изменения были несущественными [10]. При скармливании песцам Т4 (50 мкг на животное с чередованием 5-дневных периодов введения с 5дневными перерывами в течение 3 недель) удельная активность катепсина D (в пересчете на мг белка) увеличивалась только в печени и почках (на 28% и 33%). Общая активность катепсина D (в пересчете на вес ткани) и его удельная активность в других органах не изменялись. Общая и удельная активность катепсина B снижалась только в селезенке (на 38% и 42%). В лизосомальных фракциях сердца и мышц удельная активность катепсина D положительно коррелировала с содержани-

ем Т4 в крови, что свидетельствует о важной роли ЙТГ в регуляции протеолиза в этих тканях [11].

Трипсинпротеолитическая активность в крови крыс при интрагастральном введении Т3 (30 мкг/кг в течение 20 дней) увеличивалась на 39% [12]. Экспериментальный гипер-тиреоз у крыс, вызванный ежедневным внут-рибрюшинным введением Т3 (100 мг/100 г массы тела в течение 3 дней), повышал активность катепсина L в скелетной мышце на 40% [13].

Aктивность ингибиторов протеолити-ческих ферментов при гипертиреозе также изменялась. Так, активность abAX, являющегося основным ингибитором сериновых про-теиназ, в крови гипертиреоидных пациентов увеличивалась [14]. У крыс при введении Т3 (интрагастрально в течение 20 дней в дозе 30 мкг/кг) активность а1^Т в крови также повышалась - на 31% [12].

При гипотиреозе, вызванном ежедневным интрагастральном введением крысам мерказолила (25 мг/кг в течение 20 дней), трипсинподобная активность в крови уменьшалась на 23% [12]. Aктивность же катепси-на Д при гипотиреозе (введение per os мерка-золила в дозе 25 мг/кг в течение 20 дней) увеличивалась в крови крыс, тогда как в тканях десны - не отличалась от контроля [15]. В печени тиреоидэктомированных крыс активность катепсина Д уменьшалась (на 37%) [9]. При скармливании песцам мерказолила (0,005 г ежедневно в течение трех недель) активность катепсина D (в пересчете на 1 г ткани) снижалась: в почках - на 21%, в селезенке на - 22%, в мышцах - на 58%. Удельная активность катепсина D (в пересчете на 1 мг белка) уменьшалась только в мышечной ткани - на 54%. При другой модели гипотиреоза (скармливание песцам 0,005 г мерказолила с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) активность катепсина D уменьшалась: в печени -на 22%, в почках - на 24%, в селезенке - на 31%. Общая активность катепсина B в сердце, напротив, повышалась - на 95%, как и его удельная активность: в печени - на 71%, в почках на - 193% и в сердце - на 166% [11].

Aктивность ингибиторов протеиназ в крови при гипотиреозе изменялась разнонаправленно. Так, активность а2-МГ, способного ингибировать все известные классы пептидаз, в крови гипотиреоидных пациентов возрастала [14]. Aктивность же а1^Т при ежедневном интрагастральном введении мерказолила крысам (25 мг/кг в течение 20 дней) - снижалась (на 15%) [16].

Таким образом, изменение уровня ЙТГ в крови неоднозначно влияет на систему про-теиназы/ингибиторы. Так, при гипертиреозе, как правило, происходит увеличение активности протеолитических ферментов и их ингибиторов в крови и тканях, тогда как при гипотиреозе изменение баланса системы протео-лиза имеет тканевую специфичность.

Механизмы влияния йодсодержащих тиреоидных гормонов на лизосомальную дисфункцию

Возможными механизмами воздействия ЙТГ на систему протеиназы/ингибиторы является их влияние на: 1) перекисное окисление липидов (ПОЛ); 2) структуру и функциональную активность печени; 3) холино- и ад-ренореактивные системы.

1. Перекисное окисление липидов.

Рассмотрим первый механизм. Продукты ПОЛ вызывают: повреждение целостности мембран лизосом [17] и выход протеиназ в кровяное русло, нарушение структуры белков [18] и увеличение поступления Са2+ внутрь клетки [19]. Два последних фактора активируют протеолитические ферменты.

При гипертиреозе интенсивность ПОЛ изменялась неоднозначно. Некоторые исле-дователи отмечали ее снижение: в печени (при гипертиреозе, вызванном введением мышам в питьевой воде 0,0012% раствора Т4 в течение 4-5 недель) [20] и в мозге (энтрагастраль-ное введение крысам Т4 в дозе 50 мкг/кг в течение 14 суток вызывало уменьшение содержания малонового диальдегида (MДA) и диеновых коньюгатов (ДК) на 34% и 30%) [21]. Другие авторы, напротив, отмечали повышение интенсивности ПОЛ: в печени и крови

после интрагастрального введения крысам Т3 (30 мкг/кг в течение 20 дней) концентрация ДК увеличивалась на 45% и 32%, МДА - на 21% и 31%, оснований Шиффа - на 66% и 3 7% соответственно [16]. Также уровень МДА повышался в крови (при пероральном введении Т4 в дозах 50 мг/кг и 75 мг/кг в течение 6 недель) [22] и печени крыс (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3мг/кг в течение 12 дней) [23].

Разнонаправленно изменялась и активность антиоксидантных ферментов при гипер-тиреозе. Одни авторы обнаружили увеличение активности глутатионпероксидазы (ГП) и глу-татионредуктазы (ГР) в печени, сердце и сыворотке крови крыс [24], повышение активности супероксиддисмутазы (СОД) и катала-зы (КАТ) в печени (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3 мг/кг в течение 12 дней) [23], увеличение активности ГР на 21% и снижение активности СОД на 11% в мозге (интрагастральное введение Т4 в дозе 50 мкг/ кг в течение 14 суток) [21]. Другие исследователи, напротив, установили снижение активности СОД, ГП и ГР в сердце и почках крыс (пероральное введение Т4 в дозе 75 мг/кг в течение 6 недель) [22] и в крови гипертирео-идных пациентов [25].

Уровень неферментативного антиоксиданта - восстановленного глутатиона (ОБИ) при гипертиреозе также изменялся неодинаково. Одни авторы обнаруживали его увеличение - в печени, сердце и сыворотке крови гипертиреоидных крыс [24]. Другие, напротив, зарегистрировали либо его уменьшение

- в печени крыс (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3 мг/кг в течение 12 дней) [23] и в крови гипертиреоидных пациентов [25], либо отсутствие его изменения - в печени гипертиреоидных мышей (скармливание 0,0012% раствора Т4 в питьевой воде в течение 4-5 недель) [20].

Угнетение функции щитовидной железы также неоднозначно изменяет интенсивность ПОЛ. Так, в печени крыс концентрация МДА либо снижалась (на 27%) (ежедневный пероральный прием 0,02% раствора пропил-тиоурацила в течение 14 суток) [21], либо увеличивалась (внутрибрюшинное введение 5 мл/

кг пропилурацила в течение 15 дней) [23], либо не именялась (интрагастральное введением 25 мг/кг мерказолила в течение 20 дней) [16].

Активность антиоксидантных ферментов при гипотиреозе тоже изменялась разнонаправленно. Обнаружено снижение активности СОД в печени крыс на 14%, ГП - на 22%, КАТ - на 60% (ежедневное внутрижелудоч-ное введение тиамазола в дозе 2,5 мг/100 г в течение 3 недель) [26]. Уменьшение активности указанных ферментов происходило и в крови гипотиреоидных пациентов [25]. При другой модели гипотиреоза у крыс (ежедневный пероральный прием 0,02% раствора пропил-тиоурацила в течение 14 суток) изменение активности антиоксидантных ферментов зависело от вида ткани: в печени активность СОД, ГП и ГР снижалась - на 43%, 12% и 31%, а активность КАТ не изменялась; в мозге активность СОД и ГП уменьшалась на 11% и 20%, а КАТ и ГР - повышалась на 15% и 13% [21]. Некоторые авторы наблюдали увеличение активности СОД и КАТ в печени (внут-рибрюшинное введение крысам пропилураци-ла 5 мл/кг в течение 15 дней) [23]. Другие - не находили достоверных изменений в активности КАТ в печени крыс (интрагастральное введением мерказолила (25 мг/кг) в течение 20 дней) [16].

При гипотиреозе также уменьшался и уровень ОБИ, как это было обнаружено в печени крыс после внутрибрюшинного введения пропилурацила (5 мл/кг в течение 15 дней) [23].

При исследовании содержания продуктов ПОЛ и ферментов антиоксидантной защиты в динамике развития экспериментального гипотиреоза были обнаружены его фазные изменения. После 2 недель применения мер-казолила (внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг) в крови крыс содержание ДК увеличивалось на 93%, а концентрация МДА и активность антиоксидантных ферментов не изменялись. После 4 недель концентрация ДК в повышалась 5 раз, МДА - на 44%, активность СОД и КАТ снижалась на 62% и 22%, содержание альфа-токоферола (аТФ) не изменялось. После 4 месяцев концентрация ДК возрастала в

5,7 раза, MДA - на 73%, активность антиок-сидантных ферментов уменьшалась: СОД - на 69%, КAТ - на 33%. Содержание aТФ падало на 36% [27]. При гипотиреозе, вызванном внутрижелудочным введением крысам мерказолила (1,2 мг/100 г массы тела в течение 14 дней, затем - в половинной дозе), после 1 месяца интенсивность ПОЛ в периодонте уменьшалась: содержание ДК снижалось на 29%, MДA - на 32%. После 2 месяцев гипотиреоза концентрация ДК была меньше контроля на 9%, MДA и скорость ПОЛ - не отличались от контроля. Трехмесячное введение тиреостати-ка вызывало увеличение уровня ДК на 45%, MДA - на 29%, скорости ПОЛ - на 20%. A^ тивность антиоксидантных ферментов снижалась: СОД - на 9, 23 и 31%, КAТ - на 6, 14 и 23% после 1, 2 и 3 месяцев гипотиреоза соответственно [28].

Уменьшение интенсивности ПОЛ при гипотиреозе связано с: 1) снижением концентрации основных субстратов ПОЛ - ненасыщенных жирных кислот, как это было показано, например, в печени мышей, которым скармливали 0,05% раствор пропилурацила в питьевой воде в течение 4-5 недель [20], и в крови пацинтов с гипотиреозом [29]; 2) метаболической депрессией - снижением скорости обменных процессов [30]; 3) падением индекса ненасыщенности мембранных фосфолипидов в печени у тиреоидэктомированных животных [31].

Таким образом, интенсивность ПОЛ и состояние антиоксидантной системы зависят от тиреоидного статуса организма, однако эта связь не может быть определена однозначно. Она зависит от дозы ЙТГ или продолжительности и выраженности гипотиреоза, с одной стороны, и от объекта исследования, с другой.

2. Строение и функциональная активность печени.

Второй механизм влияния ЙТГ на лизо-сомальный аппарат - их действие на структуру и функцию печени.

Установлено, что нарушение функции щитовидной железы изменяет гистологическое строение указанного органа.

Так, обнаружено появление очагов деструкции в виде разрушения цитолеммы гепа-тоцитов, кариолизиса при гипотиреозе, вызванном: внутрижелудочным введением мерка-золила кроликам (2,5 мг/100г массы тела в течение 28 дней) [32], ежедневным введением с питьевой водой крысам 0,005% раствора мерказолила в течение 2 месяцев [33]. В последнем случае отмечались также потеря балочной структуры печеночной дольки и белковая дистрофия паренхимы.

Введение крысам перорально с кормом мерказолила (10 мг/кг ежедневно в течение 8 недель) сопровождалось увеличением количества активированных клеток Купфера, что свидетельствует об активации фагоцитарной функции системы печеночных макрофагов, удаляющих некротические массы [34]. При внут-рижелудочном введении крысам мерказолила (20 мг/100 г массы тела в течение 14 суток) выявлено, что повреждения распространяются и на субклеточные структуры (митохондрии и лизосомы), что, в свою очередь, сопровождается освобождением большого количества гидролитических ферментов [35].

Значительным изменениям при гипотиреозе подвергается также система кровообращения в печени. Так, введение мерказолила кроликам (внутрижелудочно в течение 28 дней в дозе 2,5 мг/100 г) вызывало расширение внутридольковых гемокапиляров, застой крови и периваскулярный отек. Нарушения периферического кровообращения в печени были связаны с воспалительными процессами [32]. При гипотиреозе, вызванном введением мер-казолила крысам (20 мг/100 г в течение 21 дня), в кровеносных сосудах долек печени отмечены явления застоя, что связано с расширением венозной системы [35].

При изучении динамики структурных нарушений в печени, вызванных пероральным введением крысам мерказолила (10 мг/кг в течение 8 недель), на вторые сутки после окончания введения было установлено изменение внутридолькового кровотока, дистрофическое и некротическое поражение гепатоцитов, торможение пролиферации и дифференцировки клеток. В паренхиме печени в 1,8 раза уменьшалась масса мелких гепатоцитов и в 1,7 раза

масса высокодифференцированных. У интак-тных животных соотношение массы мелких клеток к массе дифференцированных было равно 0,5, при гипотиреозе оно увеличивалось до 1,2, что свидетельствует о снижении темпов дифференцировки по отношению к скорости пролиферации клеток. Через 7 суток после прекращения введения тиреостатика начинались восстановительные процессы: в паренхиме печени в 1,9 раза возрастала масса клеток с нормальной структурой, в 2,2 раза -масса мелких клеток, что говорит о восстановлении нормальных темпов пролиферативных процессов. Возрастала также доля и масса дифференцированных гепатоцитов, которые имели средний размер. Доля и масса внутри-долькового сосудистого русла, напротив, снижались. Значения этих показателей становились даже меньшими, чем у интактных крыс. При этом все синусоидные капилляры не были заполнены кровью, тогда как у интактных животных кровь обнаруживалась в 25% таких сосудов. Это косвенно указывает на увеличение скорости внутридолькового кровотока. Даже через 28 суток после отмены мерказо-лила некротизация гепатоцитов не прекращалась, хотя большая часть структурных нарушений устранялась: в паренхиме печени в 1,4 раза возрастала по сравнению с предыдущим сроком масса клеток с нормальной структурой, отмечалась тенденция к увеличению массы гепатоцитов с более легкой формой дистрофии - гидропической, а также к уменьшению массы клеток с более тяжелыми формами дистрофии - баллонной и гиперхромной. В 1,4 раза повышалось количество гепатоци-тов среднего размера, что свидетельствует об активации процесса дифференцировки клеток. Масса мелких гепатоцитов оставалась на прежнем уровне. Масса внутридолькового сосудистого русла увеличивалась в 2,5 раза, однако все синусоидные капилляры, по-прежнему, не содержали крови. Изменение просвета синусоидных капилляров могло быть обусловлено либо изменением размера окружающих их гепатоцитов, либо - давления протекающей по ним крови [34].

Нарушение ультраструктуры печени происходило также и при гипертиреозе. У

таких пациентов были отмечены вакуолизация [36, 37, 38], дегенерация гепатоцитов и накопление пигмента в их цитоплазме, появление редких мононуклеарных воспалительных клеток [42], невыраженных воспалительных инфильтратов, состоящих из полиморфных нейтрофилов и эозинофилов [40], очаговой воспалительной инфильтрации, преимущественно эозинофилами [37]. Многие авторы отмечали небольшой рост количества клеток Купфера [37] и их гиперплазию [37, 38, 40, 41]. У пациентов с тиреотоксикозом развивалось прогрессирующее поражение печени - центрозональный некроз и перивенулярный фиброз в участках наиболее выраженной перивенулярной гипоксии, которая была вызвана увеличением потребности гепатоцитов в кислороде без сопутствующего повышения печеночного кровотока [40].

Таким образом, изменение функции щитовидной железы - как гипо-, так и гипер-тиреоз вызывает нарушение ультраструктуры печени, которое проявляется дистрофическими и некротическими повреждениями гепатоцитов, торможением пролиферации и диффе-ренцировки клеток, изменением состояния кровенаполнения синусоидных капиляров, воспалительной инфильтрацией паренхимы, разрушением митохондрий и лизосом, а также увеличением количества активированных клеток Купфера.

Дисфункция щитовидной железы изменяет не только гистологическое строение, но и функциональное состояние печени. Так, при гипертиреозе, вызванном ежедневным интра-гастральным введением Т3 (в 1%-ном крахмальном растворе 30 мкг/кг в течение 20 дней), наблюдалась стимуляция детоксикаци-онной функции печени крыс: снижались продолжительность наркотического сна, содержание в плазме крови «средних молекул», а также степень токсичности крови [42, 43].

При гипотиреозе, вызванном введением мерказолила (в 1%-ном растворе крахмала в дозе 25 мг/кг в течение 20 дней), напротив, было обнаружено угнетение детоксикацион-ной функции печени крыс: продолжительность наркотического сна, содержание в плаз-

ме крови «средних молекул», а также степень токсичности крови повышались [12, 42].

При изменении функциональной активности щитовидной железы нарушалась также белоксинтезирующая функция печени. При скармливании песцам Т4 (50 мкг на животное с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) в крови уменьшалась концентрация a-глобулинов и увеличивался уровень г-глобулинов (на 54%). При скармливании песцам мерказолила (0,005 г ежедневно в течение трех недель) были зарегистрированы сходные изменения - содержание a-глобулинов падало (на 15%), а концентрация у-глобулинов повышалась (на 53%). При другой модели гипотиреоза (скармливание песцам 0,005 г мерказо-лила с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) эти изменения были незначительно меньшими: уровень концентрация a-глобулинов уменьшался на 14%, а содержание у-гло-булинов увеличивалось на 43% [11]. В крови гипотиреоидных крыс также находили повышение концентрации общего белка (на 10%) и альбумина (на 19%) [12]. В то же время как другие авторы отмечали противоположные изменения: значительное снижение сывороточного уровня общего белка и альбумина (введение карбимазола крысам в дозе 5 мг/250 г веса тела в течение 35 дней) [44].

Таким образом, гипотиреоз угнетает де-токсикационную функцию печени, в то время как гипертиреоз ее стимулирует. Как гипо-, так и гипертиреоз нарушают белоксинтезирую-щую функцию печени.

3. Холино- и адренореактивные системы.

Рассмотрим третий механизм воздействия ЙТГ на систему протеиназы/ингибиторы - их влияние на холино- и адренореактивные структуры, поскольку имеются отдельные работы, указывающие на участие вегетативной нервной системы в регуляции активности протеолити-ческих ферментов, в том числе при стрессе.

С одной стороны, установлена роль хо-линергических структур в поддержании равновесия протеиназ и их ингибиторов при ги-

пертермии (1=35°С в течение 360 минут): трипсиноподобная активность плазмы крови крыс через 60 и 180 минут теплового воздействия достоверно не изменялась, а через 360 минут

- уменьшалась на 43%. Через 180 минут гипертермии увеличивалась активность а2-МГ в крови - на 51%. При блокаде М-холинорецеп-торов атропином (внутривенно в дозе 1 мг/кг) через 180 минут уровень трипсиноподобной активности плазмы снижался на 60%, а при стимуляции М-холинорецепторов пилокарпином (внутривенно в дозе 1 мг/кг) - не изменялся. Активность а2-МГ после блокады М-холинорецепторов атропином достоверно не изменялась, в то время как их стимуляция пилокарпином повышала активность а2-МГ и а1-АТ в крови на 58% и 26% соответственно [45].

С другой стороны, адренергическая система также имеет значение в сохранении динамического равновесия в системе протеина-зы/ингибиторы. Так, при введении а-адреноб-локатора фентоламина (двукратно с интервалом в 24 часа внутрибрюшинно в дозе 25 мг/ кг) активность а2-МГ в печени мышей существенно не изменялась. После введения в-ад-реноблокатора анаприлина (двукратно с интервалом в 24 часа внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг) - уменьшалась на 25%. Введение адреналина (внутрибрюшинно в дозе 0,8 мг/ кг) снижало активность а2-МГ в печени на 19%, дексаметазона (2 мг/кг) - на 24%, адреналина (0,8 мг/кг) и дексаметазона (2 мг/кг) вместе - на 48%. Сочетанное с гормонами введение фентоламина (вслед за инъекцией фен-толамина (25 мг/кг) следовало комбинированное введение адреналина (0,8 мг/кг) и декса-метазона (2 мг/кг) и через 24 часа повторное применение одного из антагонистов адрено-рецепторов) уменьшало активность а2-МГ на 24%, анаприлина с гормонами (вслед за инъекцией анаприлина (60 мг/кг) - комбинированное введение адреналина (0,8 мг/кг) и дек-саметазона (2 мг/кг) и через 24 часа - повторное применение одного из антагонистов ад-ренорецепторов) - на 21%. Следовательно, существует специфика акцентного влияния адреноблокаторов на адренорецепторные структуры печени. Адреналин и дексаметазон

изменяют функциональное состояние адре-нореактивных структур, опосредующих их влияние на активность а2-МГ в печени. В присутствии указанных гормонов эффекты фен-толамина становятся более выраженными [46]. При добавлении к гомогенатам миокарда крыс кардиоселективных бета-блокаторов (практолола и атенолола - до конечных концентраций от 1 • 10-5 до 1-10-9) лизосомальный ответ был неоднозначен: в миокарде желудочков крыс активность катепсина Д, кислой фос-фатазы, в-глюкозидазы и в-галактозидазы уменьшалась, тогда как активность кислой дезоксирибонуклеазы - увеличивалась [47]. Следовательно, и холин- и адренергическая системы, как и ЙТГ, участвуют в регуляции лизосомального ответа.

Заключение

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что изменение уровня ЙТГ в организме влияет на систему протеи-назы/ингибиторы. Установлены следующие механизмы такого воздействия - влияние на:

1) процессы перекисного окисления липидов;

2) строение и функциональное состояние печени; 3) холино- и адренореактивные структуры. Реализация указанных механизмов может быть опосредована фундаментальным действием ЙТГ на геном, приводящим к стимуляции синтеза высокоспецифических клеточных белков [Т.В. Верещагина, 1984]. Действительно, показано, что защитный эффект ЙТГ при иммобилизационном стрессе связан с их влиянием на генетический аппарат клеток, поскольку блокада биосинтеза белка de novo устраняет его осуществление [А.П. Божко, И.В. Городецкая, 1998]. В результате такого эффекта ЙТГ повышают синтез наиболее значимых факторов защиты клеток от повреждения [C. Pantos et al., 2003] - белков теплового шока [И.В. Городецкая и соавт., 2000], имеют важное значение в их аккумуляции при тепловом шоке и адаптации [И.В. Городецкая, 2000]. Кроме того, ЙТГ увеличивают антиоксидантную активность [А.П. Божко, И.В. Городецкая, А.П. Солодков, 1990] и устойчивость мембранных структур миокарда к тер-

мообработке и аутолизу [И.В. Городецкая, А.П. Божко, 1997]. Это является молекулярной основой участия ЙТГ в антистресс-системе организма. ЙТГ регулируют обмен веществ через ядерные рецепторы TRalpha и ТЯЬйа, действуя локально - в периферических тканях, и центрально - регулируя симпатические сигналы [M. S^gren et al., 2007].

Литература

1. Cabello, G. Thyroid hormone and growth: relationships with groth hormone effects and regulation / G. Cabello, C. Wrutniak // Reprod. Nutr. Develop. - 1989. - Vol.

29, № 4. - P. 387 - 402.

2. Thyroid function in children with growth hormone (GH) deficiency during the initial phase of GH replacement therapy - clinical implications / J. Smyczynska [et al.] / / Thyroid Res. - 2010. - Vol. 3. - Р. 2 - 11.

3. Thyroid hormones promote cell differentiation and up-

regulate the expression of the seladin-1 gene in in vitro models of human neuronal precursors / S. Benvenuti [et al.] // J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 197. - Р. 437 -446.

4. Pascual, A. Thyroid hormone receptors, cell growth and differentiation [Electronic resource] / Biochim Biophys Acta. - Mode of access: http:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0304416512000852. - Date of access: 08.09.2012.

5. Робу, А.А. Взаимоотношения эндокринных комплексов при стрессе / А.А. Робу. - Кишинев: Шти-инца, 1982. - 205 с.

6. Слоним, А.Д. Эволюция терморегуляции. - Л.: На-ука,1986. - 76 с.

7. Фесенко, В.П. Применение ингибиторов протеаз в комплексном лечении тиреотоксикоза / В.П. Фесенко, И.Б. Клишевич // Сб. ст. науч. конф., Симферополь, 15-16 апреля 1987 г. / Респ. научно-методический центр по мед. энзимологии. - 1987. -С. 31 - 32.

8. Артамонова, А.А. Влияние карнитина на активность лизосомальных гидролаз при экспериментальном гипертиреозе / А.А. Артамонова // Росс. мед.-биол. Вестник им. акад. И. П. Павлова. - 2004. - № 3/4. -С. 51 - 56.

9. Martynenko, F.P. Effect of somatotropin on cathepsin D in the liver of hypo- and hyperthyroid rats / F.P. Martynenko, N.P. Korniushenko // Probl Endokrinol.

- 1984. - Vol. 30, № 2 - Р. 60 - 64.

10. DeMartino, G.N. Thyroid hormones control lysosomal enzyme activities in liver and skeletal muscle / G.N. DeMartino, A.L. Goldberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1978. - Vol. 75, № 3. - Р. 1369 - 1373.

11. Рендаков, Н.Л. Изменение активности протеоли-тических ферментов лизосом при действии мер-казолила и тироксина у песцов / Н.Л. Рендаков // Вестник молодых ученых. Серия: науки о жизни.

- 2004. - № 1. - С.61 - 67.

12. Шуст, Л.Г. Об участии а1-антитрипсина в регуляции уровня йодсодержащих гормонов щитовидной железы в крови и температуры тела при перегревании и бактериальной эндотоксинемии / Л.Г. Шуст, Ф.И. Висмонт // Актуальные вопросы современной медицины и фармации: матер. 58 итог. науч.-практич. конф. - Витебск, 2006. - С. 326 -328.

13. O’Neal, P. Experimental hyperthyroidism in rats increases the expression of the ubiquitin ligases atrogin-1 and MuRF1 and stimulates multiple proteolytic pathways in skeletal muscle / P. O’Neal [et al.] // J. Cell Biochem. - 2009. - Vol. 108, № 4. -Р. 963 - 973.

14. Coagulation and fibrinolysis in thyroid disease / J.A. Rennie [et al.] // Acta Haematol. - 1978. - Vol. 59, №

3. - Р.171 - 177.

15. Вохминцева, Л.В. Активность лизосомальных ферментов у крыс с воспалением пародонта / Л.В. Вохминцева, С.С. Рымарь // Сб. ст. молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. - Томск. -СГМУ - 2003. - 268 с.

16. Шуст, Л.Г. О роли б1-антитрипсина в патогенезе гипертермии / Л.Г. Шуст, Ф.И. Висмонт // Здравоохранение. - Минск, 2007. - С. 14 - 15.

17. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

18. Биохимия: Учебник для вузов / Под ред. Е.С. Северина. - М.: Гэотар-мед, 2007. - 776 с.

19. Сазонтова, Т.Г. Тканеспецифичность протекторного действия цитоплазматических факторов на мембранно-связанную систему транспорта Са2+ в сар-коплазматическом ретикулуме сердца и скелетных мышц / А.А. Мацкевич, Т.Г. Сазонтова // Пат. физи-ол. и эксперим. терапия. - 2000. - № 2. - С.3 - 6.

20. Effect of thyroid status on lipid composition and peroxidation in the mouse liver / А. Guerrero [et al.] / / Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 26. - Р. 73 -80.

21. Глинник, С.В. Состояние процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов анти-оксидантной защиты печени и мозга крыс при хо-лодовом стрессе на фоне экспериментального гипотиреоза / С.В. Глинник, О.Н. Ринейская, И.В. Романовский // Медицинский журнал. - 2007. - № 3.

- С. 49 - 51.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Cardiac and renal antioxidant enzymes and effects of tempol in hyperthyroid rats / J.M. Moreno et al // AJP-Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 289. - Р. 776-783.

23. Antioxidant and protective effects of bupleurum falcatum on the l-thyroxine-induced hyperthyroidism in rats / K. Seong-Mo [et al.] // Evidence-Based complementary and alternative medicine. - 2012. -Vol. 2012. - Р. 12.

24. Влияние мелатонина на свободнорадикальный го-

меостаз в тканях крыс при тиреотоксикозе / С.С. Попов [и др.] // Биомед. хим. - 2008. - Т. 54, № 1.

- С. 114 - 121.

25. Babu, K. Effect of abnormal thyroid hormone changes in lipid per oxidation and antioxidant imbalance in hypo and hyperthyroid patients / K. Babu, I.A. Jayaraj, J. Prabhakar // J. Biol. Med. Res. - 2011. - Vol. 4, №2. - Р. 1122 - 1126.

26. Активность антиоксидантных ферментов и процессы свободнорадикального окисления при экспериментальном гипотиреозе и коррекции тирео-идных сдвигов йодированным полисахаридным комплексом / Ф.Х. Камилов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93, №1. - С. 116

- 119.

27. Изменение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и мозга при тяжёлой механической травме и сопутствующем гипотиреозе / Ю.Я. Крюк [и др.] // Теоретична i експериментальна медицина. - 2010. - Т. 49, № 4. - С. 14 - 20.

28. Городецкая, И.В. Влияние тиреоидных гормонов на изменения перекисного окисления липидов, вызванные острым и хроническим стрессом / И.В. Городецкая, Н.А. Кореневская // Весщ НАН Беларусь Сер. мед. навук. - 2010. - № 1. - С. 78 -84.

29. Жирно-кислотный состав сыворотки крови и липидов мембран эритроцитов у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка / О.В. Серебрякова [и др.] // Клин. мед. -2008. - Т. 86, № 2. - С. 42 - 43.

30. Семененя, И.Н. Функциональное значение щитовидной железы / И.Н. Семененя // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35, № 2. - С. 41 - 56.

31. Chen, Y.-D.I. Thyroid Control over Biomembranes Rat Liver Mitochondrial Inner Membranes / Y.-D.I. Chen, F.L. Hoch // Arch. Biochem. Biophys. - 1977.

- Vol. 181, № 2. - P. 470 - 483.

32. Нарушение периферического кровообращения при экспериментальной тиреоидной патологии / А.Н. Мамцев [и др.] // Достижения науки и техники. -2007. - № 12. - С. 39 - 41.

33. Реакция паренхимы печени на подкожное введение фрагментов тканей щитовидной железы и плаценты при экспериментальном гипотиреозе / В.И. Чуйкова [и др.] // Проблемы криобиологии. - 2011.

- Т. 21, № 1. - С. 85 - 95.

34. Макарова, Н.Г. Структура печени при экспериментальном гипотиреозе / Н.Г. Макарова, Л.С. Васильева, Д.В. Гармаева // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 93, № 2. - С. 42 - 44.

35. Влияние тиреостатических препаратов на гистоструктуру печени у крыс в эксперименте / В.Р. Ибрагимов [и др.] // Пращ тдату. - 2010. - Т. 2, № 12.

- С. 141 - 146.

36. The liver in thyrotoxicosis / H.P. Dooner [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1967. - Vol.120. - Р. 25 - 32.

37. Liver changes in patients with hyperthyroidism / J. Sola [et al.] // Liver. - 1991. - № 11. - Р. 193 - 197.

38. Fongt, L. Hyperthyroidism and hepatic dysfunction: a case series / L. Fongt, G. Mchutchisonj, B. Reynoldst // Analysis. Clin. Gastroenterol. - 1992. - № 14. - Р. 240 - 244.

39. Intrahepatic cholestasis in subclinical and overt hyperthyroidism: two case reports / А. Soylu [et al.] / / J. medical case reports. - 2008. - № 2. - Р. 116.

40. Malik, R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R. Malik, H. №dgson // J. Med. - 2002.

- Vol. 95, № 9. - P. 559 - 569.

41.Lorenz, G. Bioptical liver changes in florid hyperthyreosis / G. Lorenz, W. Weng // Acta hepato-gastroenterol. - 1975. - Vol. 22, № 1. - Р. 22 - 25.

42. Висмонт, А.Ф. Об участии аргиназы печени в процессах детоксикации и терморегуляции при эндоток-синовой лихорадке / А.Ф. Висмонт, Л.М. Лобанок // Военная медицина. - 2011. - № 1. - С. 105 - 109.

43. Степанова, Н.А. Влияние монооксида азота на процессы детоксикации и терморегуляции при эндо-токсиновой лихорадке / Н.А. Степанова, Ф.И. Вис-

монт // Здравоохранение. - 2003. - № 6. - С. 21 -

24.

44. Ajayi, A.F. Implication of altered thyroid state on liver function / A.F. Ajayi, R.E. Akhigbe // Thyroid Res Pract. - 2012. - № 9. - Р 84 - 87.

45. Мардас, Д.К. Роль м-холинорецепторов в регуляции баланса системы протеолиза при тепловом стрессе / Д.К. Мардас, В.Н. Никандров // Функциональные системы организма в норме и при патологии: сб. науч. тр. / под ред. В. С. Улащика, А. Г. Чумака. - Минск: РИВШ, 2008. - С. 147 - 151.

46. Чаплинская, Е.В., Горбунова Н.Б. Изменение уровня фактора роста нервов и б2-макроглобулина в печени самцов мышей при моделировании различных функциональных состояний адренореактив-ных структур / Е.В. Чаплинская, Н.Б. Горбунова // Медицинский журнал - 2009. - № 3. - С. 86 - 89.

47. Сергеев, П.В. Влияние практолола и атенолола на активность лизосомальных ферментов миокарда желудочков крыс / П.В. Сергеев, И.А. Сысолятина // Бюл. эксперим. биол. и мед.. - 1991. - Vol. 112. № 11 - Р. 490 - 492.

Поступила 31.08.2012 г. Принята в печать 05.09.2012 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.