CC BY
29
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЛИЯНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ПОКАЗАТЕЛИ «РАС ПАДАЕМ ОСТЬ» И «ПРОЧНОСТЬ НА РАЗДАВЛИВАНИЕ» (НА ПРИМЕРЕ ТАБЛЕТОК БИСОПРОЛОЛА РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ)
УДК 615.1
3.4.3. — организация фармацевтического дела
О. В. Жукова, Е. В. Грубова, М.А. Будникова, Е. Е. Галкина, Д.С. Малыгина, H.A. Дубовская, H.H. Чеснокова, М.А. Коннова
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Нижний Новгород
Цель работы — оценить фармакопейные требования к контролю качества таблеток бисопролола, 5 мг, различных производителей по показателям «Распадаемость» и «Прочность на раздавливание».
Материалы и методы. Исследовали таблетированные формы бисопролола в дозировке 5 мг, представленные на российском фармацевтическом рынке (19 наименований).
Испытания таблеток проводили в соответствии с общими фармакопейными статьями «Распадаемость таблеток и капсул», «Прочность таблеток на раздавливание» и «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Показатели прочности и диаметра таблеток представляли как среднее, стандартное отклонение, медиана, максимальное значение, минимальное значение. Для оценки масштабов вариации использовали относительные показатели вариации, которые измеряют изменчивость значений признака в относительном выражении по сравнению со средним уровнем. Для оценки относительных размеров вариации определяли коэффициент вариации и коэффициент осцилляции.
Результаты. Наименьшую прочность на сжатие имели таблетки Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия),— 38,60±5,32 Н, а наибольшую — таблетки Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия),— 13б,80±5,б7 Н. Диаметр исследуемых таблеток находился в интервале 5-9 мм. Наименьшим диаметром обладали таблетки Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия), 5,39±0,04 мм, а наибольшим — таблетки Биол, Салютас Фарма ГмбХ (Германия), 8,29±0,13 мм. Статистический анализ показателя прочности на сжатие для исследуемых таблеток, заключающийся в расчете коэффициента вариации и коэффициента осцилляции, показал, что значения коэффициента вариации для всех лекарственных препаратов составили менее 33%. Это позволяет утверждать, что совокупность данных является однородной. Наименьший показатель Cv соответствует таблеткам Бисопролол, ООО «Озон фарм» (Россия), — 2,94%. Наименьший коэффициент осцилляции (VR), демонстрирующий процентное отношение размаха большего значения и меньшего к среднему значению выборки, соответствует также таблеткам Бисопролол, ООО «Озон фарм» (Россия), — 9,17%.
Заключение. Тесты распадаемости и прочности на раздавливание для таблеток бисопролола различных производителей в дозировке 5 мг показали соответствие фармакопейным требованиям.
Ключевые слова: бисопролола фумарат; прочность на раздавливание; распадаемость; вспомогательные вещества.
EFFECT OF EXCIPIENTS ON "DECOMPOSITION" AND "CRUSH STRENGTH" (AS EXEMPLIFIED BY BISOPROLOL TABLETS FROM DIFFERENT MANUFACTURERS)
O.V. Zhukova, E.V. Grubova, M.A. Budnikova, E.E. Galkina, D.S. Malygina, N.A. Dubovskaya, N.N. Chesnokova, M.A. Konnova
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
The purpose of the study is to evaluate the pharmacopoeial requirements for quality control of bisoprolol tablets, 5 mg, of various manufacturers in terms of "Disintegration" and "Crushing strength".
Materials and methods. We studied the tablet forms of bisoprolol at a dosage of 5 mg, presented on the Russian pharmaceutical market (19 items). The tablets were tested in accordance with the General Pharmacopoeia articles "Disintegration of tablets and capsules", "Crushing strength of tablets" and "Dissolution for solid dosage forms". The strength and diameter of the tablets were presented as the mean, standard deviation, median, maximum value, minimum value. To assess the scale of variation, relative variation indicators were used, they measure the variability of trait values in relative terms compared to an average level. To assess the relative size of the variation, the coefficient of variation and the coefficient of oscillation were determined.
Results. Bisogamma tablets, Verwag Pharma GmbH and Co.KG (Germany) had the lowest compressive strength — 38.60±5.32 N, and the highest one — Bisoprolol Avexima tablets, OAO Irbitsky Chemical Pharmaceutical Plant (Russia) — 136.80± 5.67 N. The diameter of the studied tablets was in the range of 5-9 mm. Bisoprolol-Teva tablets, Teva LLC (Russia), 5.39±0.04 mm, had the smallest diameter, and Biol tablets, Salyutas Pharma GmbH (Germany), 8.29±0.13 mm, had the largest diameter. Statistical analysis of the compressive strength index for the studied tablets, consisting in calculating the coefficient of variation and the coefficient of oscillation, showed that the values of the coefficient of variation for all drugs were less than 33%. This can allow us to state that the data set is homogeneous. The lowest CV value corresponds to Bisoprolol tablets, Ozon Pharm LLC (Russia), — 2.94%. The smallest oscillation coefficient (VR), showing the percentage of the range of a larger value and a smaller one to the average value of the sample, also corresponds to Bisoprolol tablets, Ozon Pharm LLC (Russia), — 9.17%.
Conclusion. Disintegration and crushing strength tests for Bisoprolol tablets of various manufacturers at a dosage of 5 mg showed compliance with the pharmacopoeial requirements.
Key words: bisoprolol fumarate; crushing strength; disintegration; excipients.
ВВЕДЕНИЕ
Для таблеток как твердой лекарственной формы первым этапом на пути к растворению является их распад на гранулы или первичные частицы порошка — дезинтеграция. Непосредственные фармакопейные требования к контролю качества лекарственной формы «Таблетки» приведены в ОФС.1.4.1.0015.15 [1]. Среди прочих указаны «Прочность на раздавливание» и «Распадаемость».
В числе испытаний в ОФС «Таблетки» показатель «Прочность на раздавливание» указан в Государственной фармакопее 14-го издания (ГФ XIV) впервые, что означает, что данный показатель обязателен для включения в общую фармакопейную статью (ОФС) или нормативную документацию. В ГФ XIII содержится ОФС.1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание» (была введена впервые), где дан ный показатель отнесен к показателям, которые кон тролируются при производстве. Определение и нормирование механической прочности необходимо как в условиях промышленного производства, так и для обеспечения потребительских свойств. Испытание
позволяет определить устойчивость таблеток к давлению при заданных условиях путем измерения силы, необходимой для их разрушения.
Все таблетки должны пройти тест на распадаемость, который проводится in vitro с использованием аппарата для испытания на дезинтеграцию.
Таблетки считаются распавшимися, если на сите не остается фрагментов (кроме фрагментов оболочки) или если частицы остаются, то они мягкие, без твердой сердцевины.
Факторы, влияющие на дезинтеграцию таблеток: используемая среда, температура тестовой среды, при рода препарата, наполнитель, используемый в рецеп туре препарата, тип и концентрация связующего веще ства, тип и количество дезинтегранта, включая способ введения, наличие избыточного количества веществ, способствующих скольжению.
Поскольку растворение препарата из фрагменти-рованной таблетки частично или полностью контролирует появление препарата в системной циркуляции, дезинтеграция используется как руководство для составителя рецептуры при подготовке опти мальной формулы таблеток и как тест внутрипро
цессного контроля для обеспечения однородности от партии к партии.
Цель данной работы заключалась в оценке фармакопейных требований к контролю качества таблеток бисопролола, 5 мг, различных производителей по показателям «Распадаемость» и «Прочность на раздавливание».
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалами для исследования являлись табле-тированные формы бисопролола, 5 мг, представленные на российском фармацевтическом рынке раз личными производителями (табл. 1).
Испытание на распадаемость таблеток проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул» [1]. Тест выполнялся с использованием ручного тестера распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия). В качестве среды была использована вода очищенная. Время проведения анализа: 30 мин
для таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Температура 37±2°С. Частота 28-32 цикла в минуту. Образец считался полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой оболочки таблетки, находящихся на сетке, не было никакого остатка или остаток представлял собой мягкую массу, которая разру шается при легком прикосновении стеклянной палочки. При этом наличие такого остатка должно быть оговорено в фармакопейной статье или нормативной документации.
Прочность таблеток на раздавливание испытывали с использованием тестера прочности TBH30 MD Tablet Hardness Tester (Erweka, Германия) в соответствии с ОФС.1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание». Количество таблеток в тесте — 10 штук [2].
Таблетки круглой формы, в соответствии с ОФС.1.4.2.0011.15, должны иметь прочность не ниже значений, приведенных в таблице 2, если нет других указаний в фармакопейной статье или нор мативной документации.
Таблица 1
Торговые наименования таблеток бисопролола, 5 мг, используемых в сравнительном анализе
№ Торговое наименование, производитель Серия Срок годности
1 Конкор, Мерк КГаА (Германия) A15431 05.2026
2 Биол, Салютас Фарма ГмбХ (Германия) KK0469 12.2023
3 Бипрол, ООО «Хемофарм» (Россия) 0151120 11.2023
4 Бисопролол-Акрихин, «Юникем Лабораториз Лтд» (Индия) BBFM20003 11.2023
5 Бисопролол, ООО «Озон фарм» (Россия) 010621 11.2023
6 Бисопролол Алкалоид, Алкалоид АД Скопье (Республика Северная Македония) 1070272 10.2023
7 Нипертен, ООО «КРКА-РУС» (Россия) 53600920 09.2022
8 Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) 20121 01.2023
9 Коронал, Санека Фармасьютикалс (Словацкая Республика) 3100521 04.2024
10 Бисопролол Канон, ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) 050421 05.2024
11 Бисопролол, ЗАО «Биоком» (Россия) 0451220 12.2023
12 Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ (Германия) 20L082 11.2023
13 Бисопролол, ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» (Республика Беларусь) 41620821 08.2023
14 Бисопролол-Вертекс, АО «Вертекс» (Россия) 49052 05.2023
15 Бисопролол-Прана, ООО «Пранафарм» (Россия) 520721 07.2024
16 Бидоп, АО «Гедеон Рихтер-РУС» (Россия) 1141220 12.2023
17 Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия) 180221 02.2023
18 Бисопролол, АО «Рафарма» (Россия) 200221 02.2023
19 Бисопролол, ООО «Изварино Фарма» (Россия) 040521 04.2023
Таблица 2
Минимально допустимая прочность в зависимости от диаметра таблеток (данные носят рекомендательный характер)
Диаметр, мм 6 7 8 9 10 11 12 13
Прочность, Н 30 30 30 30 40 40 50 50
Испытание для оценки кинетики растворимости таблеток проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» [3, 4]. Тест растворения выполнялся на установке для растворения ERWEKA DT60 (Германия). В качестве среды использовалась дистиллированная вода. Таблетки помещали в установку для растворения, в предварительно подогретую среду для растворения (37-40°C) объемом 500 мл при скорости вращения корзинки 50 об/мин. Через 5, 10, 15, 20, 30, 40 мин после начала анализа пипеткой (шприцом) отбирали пробу раствора (5 мл).
Значение адсорбции каждого раствора определяли на спектрофотометре UV-1800 (Shimadzu, Japan), исследовали пик при длине волны 224 нм. В каче стве раствора сравнения брали среду растворения.
Статистические расчеты были произведены с при менением MS Excel 2010 (Microsoft, Redmond, WA, USA). Показатели прочности (Н) и диаметра (мм) таблеток представляли как среднее стандартное отклонение (среднее квадратическое отклонение), медиану (Ме), максимальное значение, минимальное значение.
Для оценки масштабов вариации использовали относительные показатели вариации, которые измеря ют изменчивость значений признака в относительном выражении по сравнению со средним уровнем. Для оценки относительных размеров вариации ис пользовали коэффициент вариации и коэффициент осцилляции. Коэффициент осцилляции (VR) — процентное отношение размаха вариации к среднему значению выборки:
Ъ =
где хтах — максимальное значение признака в анализируемой выборке;
хтИ — минимальное значение признака в анализируемой выборке; X — среднее значение анализируемой выборки. Коэффициент вариации (Су) определяется через соотношение среднего квадратического отклонения (ст) и среднего значения выборки (X):
cv = -_x ioo%-
Величина коэффициента вариации характеризует степень однородности признаков совокупности. Чем больше данный коэффициент, тем больше разброс значений признаков вокруг среднего значения, тем менее однородна совокупность по своему составу. Под однородными данными понимается некоторый уровень их рассеяния, при котором рассчитываемые статистические показатели (среднее, дисперсия) бу дут давать надежную и качественную характеристику анализируемой совокупности. В статистике принято считать, что если значение коэффициента вариации
менее 33%, то совокупность данных является однородной, если более 33%, то неоднородной.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Тест распадаемости для таблеток бисопролола в дозировке 5 мг, представленных на российском фармацевтическом рынке различными производителями, показал соответствие фармакопейным требованиям. Большинство таблеток полностью распадались в диапазоне от 2 до 7 мин (табл. 3).
Таблетки Бисопролола Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) распадались в течение 12 мин. Таблетки Бисопролола ООО «Озон фарм» (Россия) распадались за 10 мин, но оставалась лип кая оболочка, которая полностью растворялась в те чение 20 мин. Данные обстоятельства связаны с ка чественным и количественным составом вспомога тельных веществ.
На следующем этапе была оценена прочность та блеток бисопролола, 5 мг, на сжатие (табл. 4).
Наименьшую прочность на сжатие имели таблетки Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия) — 38,60±5,32 Н, а наибольшую—таблетки Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) — 136,80±5,67 Н.
При этом диаметр исследуемых таблеток находил ся в интервале от 5 до 9 мм. Наименьший диаметр был у таблеток Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия) — 5,39±0,04 мм, а наибольший — у таблеток Биол, Салютас Фарма ГмбХ (Германия) — 8,29±0,13 мм. Согласно рекомендуемым требованиям ГФ XIV по показателю «Допустимая прочность в зависимости от диаметра таблеток», все исследуемые таблетки соответствуют требованиям.
Анализ состава вспомогательных веществ табле ток бисопролола, 5 мг, различных производителей показал, что наибольшее количество вспомогательных веществ, выполняющих роль наполнителя, представ лено в таблетках Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбит ский химфармзавод» (Россия): целлюлоза микрокристаллическая — 51,53% от массы таблетки, лактозы моногидрат — 28,76%, крахмал кукурузный — 10,16%. В данных таблетках в качестве дезинтегранта представлен кросповидон в количестве 3,05% от массы. Также дезинтегрантом является кукурузный крахмал.
В таблетках Бисопролол ООО «Озон фарм» (Рос сия) наполнители представлены лактозой моногидратом — 69,67%, целлюлозой микрокристаллической (МКЦ- 101) — 17,54%. Кроме того, в составе представлен прежелатизированный крахмал в ко личестве 1,22%, выполняющий роль дезинтегранта и связывающего вещества.
Высокое количественное содержание наполнителей (87,21% в сумме) в таблетках Бисопролол ООО «Озон фарм» (Россия). Присутствие прежелатизированного крахмала объясняет более длительный распад табле-
Таблица 3
Результаты теста распадаемости для таблеток бисопролола, 5 мг, различных производителей
№ Торговое наименование, производитель Результат
1 Конкор, Мерк КГаА (Германия) Соответствует (4 мин)
2 Биол, Салютас Фарма ГмбХ (Германия) Соответствует (4 мин)
3 Бипрол, ООО «Хемофарм» (Россия) Соответствует (4 мин)
4 Бисопролол-Акрихин, «Юникем Лабораториз Лтд» (Индия) Соответствует (6 мин)
5 Бисопролол, ООО «Озон фарм» (Россия) Соответствует (20 мин)
6 Бисопролол Алкалоид, Алкалоид АД Скопье (Республика Северная Македония) Соответствует (3 мин)
7 Нипертен, ООО «КРКА-РУС» (Россия) Соответствует (2 мин)
8 Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) Соответствует (12 мин)
9 Коронал, Санека Фармасьютикалс (Словацкая Республика) Соответствует (5 мин)
10 Бисопролол Канон, ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) Соответствует (7 мин)
11 Бисопролол, ЗАО «Биоком» (Россия) Соответствует (4 мин)
12 Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия) Соответствует (3 мин)
13 Бисопролол, ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» (Республика Беларусь) Соответствует (2 мин)
14 Бисопролол-Вертекс, АО «Вертекс» (Россия) Соответствует (2 мин)
15 Бисопролол-Прана, ООО «Пранафарм» (Россия) Соответствует (3 мин)
16 Бидоп, АО «Гедеон Рихтер-РУС» (Россия) Соответствует (2 мин)
17 Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия) Соответствует (3 мин)
18 Бисопролол, АО «Рафарма» (Россия) Соответствует (2 мин)
19 Бисопролол, ООО «Изварино Фарма» (Россия) Соответствует (3 мин)
ток (в течение 10 мин) и наличие липкой массы, которая полностью растворялась в последующие 20 мин. Распад за 12 мин и самый высокий показатель прочности на сжатие у Бисопролола Авексима ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) объясняются содержанием наполнителей в количестве 90,47% от массы таблетки.
Механическая прочность таблетки позволяет определить потенциал сцепления соответствующего материала, и эта информация полезна при выборе вспомогательных веществ. Слишком сильная связь может препятствовать быстрой дезинтеграции и последую
щему растворению лекарственного средства. Слабые характеристики связи ограничивают выбор и/или долю вспомогательных веществ, таких как улучшающих скольжение, которые используются в рецептуре.
Также в ходе исследования были оценены степень разброса (дисперсии) и асимметрия данных прочности для исследуемых таблеток. Графически результаты анализа представлены в виде диаграммы раз маха (рис. 1).
Такой вид диаграммы в удобной форме показывает медиану, среднее значение, нижний и верхний квар-
Таблица 4
Результаты оценки прочности таблеток бисопролола, 5 мг, на сжатие
№ п/п Торговое наименование X 0 *max xmin Me cv, % VR, %
1 Конкор, Мерк КГаА (Германия) 72,87 3,40 78,00 68,00 72,50 4,66 13,70
2 Биол, Салютас Фарма ГмбХ (Германия) 62,80 5,18 71,00 58,00 62,00 8,25 20,70
3 Бисопролол-Акрихин, «Юникем Лабо-раториз Лтд» (Индия) 114,20 4,94 124,00 108,00 113,00 4,32 14,01
4 Бипрол, ООО «Хемофарм» (Россия) 81,40 3,37 88,00 78,00 80,00 4,14 12,29
5 Бисопролол, ООО «Озон фарм» (Россия) 109,00 3,21 115,00 105,00 108,00 2,94 9,17
6 Бисопролол Алкалоид, Алкалоид АД Скопье(Республика Северная Македония) 94,50 7,17 103,00 84,00 95,00 7,59 20,11
7 Нипертен, ООО «КРКА-РУС» (Россия) 78,70 3,20 82,00 73,00 80,00 4,06 11,40
8 Коронал, Санека Фармасьютикалс (Словацкая Республика) 72,50 4,35 78,00 65,00 74,00 6,00 17,93
9 Бисопролол Канон, ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) 86,80 5,69 99,00 81,00 85,00 6,56 20,74
10 Бисопролол, ЗАО «Биоком» (Россия) 106,40 6,04 112,00 94,00 109,00 5,68 16,92
11 Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия) 136,80 5,67 144,00 126,00 137,50 4,15 13,16
12 Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ (Германия) 38,60 5,32 52,00 32,00 38,00 13,77 51,81
13 Бисопролол, ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» (Республика Беларусь) 55,20 7,63 67,00 43,00 53,00 13,82 43,48
14 Бисопролол-Вертекс, АО «Вертекс» (Россия) 79,70 4,00 85,00 70,00 80,00 5,02 18,82
15 Бисопролол-Прана, ООО «Пранафарм» (Россия) 107,11 13,30 121,00 78,00 109,00 12,42 40,15
16 Бидоп, АО «Гедеон Рихтер-РУС» (Россия) 93,90 6,33 109,00 85,00 94,00 6,74 25,56
17 Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия) 109,25 10,77 125,00 96,00 104,50 9,86 26,54
18 Бисопролол, АО «Рафарма» (Россия) 105,00 9,17 122,00 93,00 102,00 8,73 24,62
19 Бисопролол, ООО «Изварино Фарма» (Россия) 55,40 6,87 64,00 46,00 57,00 12,40 32,49
Примечания: *Х — среднее значение; о— стандартное отклонение; хтах — максимальное значение; хтт — минимальное значение; Ме — медиана; 0^ — коэффициент вариации; — коэффициент осцилляции.
тили, минимальное и максимальное значение выборки и выбросы. Диаграмма позволяет визуально сравнивать одно распределение с другим.
Оригинальный препарат бисопролола, Конкор, Мерк КГаА (Германия) характеризовался прочностью на раздавливание в размере 72,87±3,40 Н (см. рис. 1). Наименьшей прочностью на раздавливание обладали таблетки Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия), их среднее значение прочности на сжатие было в 1,89 раза ниже в сравнении со средним значением для таблеток Конкор, Мерк КГаА (Германия). Данное различие было статистически значи-
мым. Наибольшей прочностью на раздавливание обладали таблетки Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия).
Статистический анализ показателя прочности на сжатие для исследуемых таблеток, заключающийся в расчете коэффициента вариации и коэффициента осцилляции, показал, что значения коэффициента вариации для всех лекарственных препаратов составили менее 33% (см. табл. 4), что позволяет утверждать, что совокупность данных является однородной. При этом наименьший показатель CV соответствует таблеткам Бисопролол,
и
г»
в к
ё
ез
ц
160 140 120 100 80 60 40 20 0
а, §
х
о И
* й
5 ^
с
со
о г
о &
о о
1-е а
о
X X
а
я; аз
Ч О Р-; О
л х
о о
Н ч 14 X
О п о 0)
X и X О & 1 н а, а»
о В Д
* ¥
а
и н Си и
Й I
ч о ч
о &
о
у РЧ
X о X
га «
Ч О 1=; о о,
X
о у
¡-¡а
0
га
а
1
ч о
о &
о и
[2
а
га -&
га Он
ч
О 1-1
О &
С) у
X
1-5
га а
со о
ги N
Н О
Ч
о о
г п
о о
& &
о о
О о
X X
из из
й *
га и га а
ч
ч о ч о а а о и В
ш
в в
X
в &
< I
ч о ч о
о и В №
8 щ
<3
—ч
о
ч
о &
о и а из
Рис. 1. Диаграмма размаха показателя прочности для таблеток бисопролола, 5 мг, различных производителей
а
та £
-е-
(В
I О
м
0 5 £ р
«з п
к -5
1 V
а.
о ой н и га О.
100 90 80
70
60 / / Конкор
50
40 / / Г Бисограмма
30 / / ~ Бисопролол Авексима
20
I, МИН.
Рис. 2. Профили высвобождения бисопролола из таблеток в водной среде (рН 4,55)
ООО «Озон фарм» (Россия),— 2,94%, а наибольший — таблеткам Бисопролол, ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» (Республика Бе ларусь),— 13,82%. Наименьший коэффициент осцилляции VR (демонстрирующий процентное отношение размаха большего значения и меньшего к среднему значению выборки) соответствует так же таблеткам Бисопролол ООО «Озон фарм» (Россия),— 9,17%, а наибольший — таблеткам Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия),— 51,81%.
На следующем этапе исследования провели тест сравнительной кинетики растворения для препара тов бисопролола, наиболее отличающихся по пока зателю прочности от референтного препарата (Конкор, 5 мг).
Сравнивали скорость высвобождения активного вещества из препаратов Конкор (Мерк КГаА, Германия), Бисогамма, Бисопролол Авексима (ОАО «Ир-битский химфармзавод», Россия), содержащих 5 мг бисопролола фумарата.
Концентрация высвободившегося действующего вещества из референтного препарата (Конкор) составила 0,0225 мг/мл на 30-й минуте исследования, что было принято за полное (100%) высвобождение препарата. Время высвобождения заявленного ко личества бисопролола из исследуемых препаратов (Бисогамма, Бисопролол Авексима) составило 10 и 30 мин соответственно.
85% от заявленного количества действующего вещества высвободилось для референтного препара та (Конкор) в течение 15 мин, для Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия),— в течение 5 мин, для Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия),— в течение 20 мин.
Поскольку бисопролол вследствие высокой рас творимости относится к I классу согласно биофармацевтической классификационной системе, то растворение 85% и более от номинального количества действующего вещества для сравниваемых лекар ственных препаратов позволяет утверждать о сопо ставимости профилей их растворения без дальнейшей математической обработки данных [5]. Таким образом, можно говорить, что для Бисогаммы, Вер ваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия), и референтного препарата Конкор, Мерк КГаА (Германия), профили растворения сопоставимы, а для Бисопрола Авекси ма, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия),— отличаются.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ таблеток бисопролола в дозировке 5 мг, представленных на российском фармацевтическом рынке различными производителями, показал, что результаты теста распадаемости соответствуют фармакопейным требованиям для всех анализиру
емых лекарственных препаратов. Согласно рекомендуемым требованиям Государственной фармакопеи XIV издания, по показателю «Допустимая прочность в зависимости от диаметра таблеток» все исследуемые таблетки соответствуют требова ниям. Наименьшую прочность на сжатие имели таблетки Бисогамма, Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия),— 38,60±5,32 Н, а наибольшую — таблетки Бисопролол Авексима, ОАО «Ирбитский химфармзавод» (Россия),— 136,80±5,67 Н. При этом диаметр исследуемых таблеток находился в интервале от 5 до 9 мм. Наименьшим диаметром обладали таблетки Бисопролол-Тева, ООО «Тева» (Россия),— 5,39±0,04 мм, а наибольшим — таблетки Биол, Са-лютас Фарма ГмбХ (Германия),— 8,29±0,13 мм.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Таблетки (0ФС.1.4.1.0015.15). В кн.: Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М; 2018. Tabletki (0FS.1.4.1.0015.15). V kn.: Gosudarstvennaya farmakopeya Rossi-yskoy Federatsii. XIV izd. T. 2 [Tablets (OFS.1.4.1.0015.15). In: State pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed. Vol. 2]. Moscow; 2018.
2. Распадаемость таблеток и капсул (0ФС.1.4.2.0013.15). В кн.: Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М; 2018. Raspadaemost' tabletok i kapsul (OFS.1.4.2.0013.15). V kn.: Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIV izd. T. 2 [Disintegration of tablets and capsules (0FS.1.4.2.0013.15). In: State pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed. Vol. 2]. Moscow; 2018.
3. Прочность таблеток на раздавливание (0ФС.1.4.2.0011.15). В кн.: Го -сударственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М; 2018. Prochnost' tabletok na razdavlivanie (0FS.1.4.2.0011.15). V kn.: Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIV izd. T. 2 [Crush strength of tablets (0FS.1.4.2.0011.15). In: State pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed. Vol. 2]. Moscow; 2018.
4. Растворение для твердых дозируемых лекарственных форм (0ФС.1.4.2.0014.15). В кн.: Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М; 2018. Rastvorenie dlya tverdykh doziruemykh lekarstvennykh form (0FS.1.4.2.0014.15). V kn.: Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIV izd. T. 2 [Dissolution for solid dosage forms (0FS.1.4.2.0014.15). In: State pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed. Vol. 2]. Moscow; 2018.
5. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза. Reshenie Soveta Evraziyskoy ekonomicheskoy komissii ot 3 noyabrya 2016 g. No.85. Ob utverzhdenii Pravil provedeniya issledovaniy bioekviva-lentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evraziyskogo eko-nomicheskogo soyuza [Decision of the Council of the Eurasian economic commission dated November 3, 2016 No.85. On approval of
the Rules for conducting bioequivalence studies of medicinal products within the framework of the Eurasian Economic Union].
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
О.В. Жукова, доктор фармацевтических наук, доцент, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; Е.В. Грубова, инженер и младший научный сотрудник кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
М.А. Будникова, лаборант кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Е.Е. Галкина, лаборант кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Д.С. Малыгина, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; Н.А. Дубовская, лаборант кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Н.Н. Чеснокова, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; М.А. Коннова, ассистент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород.
Для контактов: Жукова Ольга Вячеславовна, e-mail: ov-zhukova@mail.ru
