CC BY
0
Научный обзор DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13056
Влияние транскраниальной магнитной стимуляции при болезни Паркинсона на функциональную активность головного мозга
I.A. Коцоев, Е.Ю. Федотова, Е.И. Кремнева, H.A. Супонева, М.А. Пирадов
Болезнь Паркинсона (БП) является распространенным нейродегенеративным заболеванием, проявляющимся в первую очередь двигательными нарушениями. Современные методы медикаментозной терапии оказывают недостаточный эффект, в связи с чем ведется активное исследование новых методов немедикаментозной терапии. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) является одним из наиболее многообещающих методов, однако в настоящее время отсутствует полное понимание механизмов ее действия. В свою очередь, для оценки функциональной активности головного мозга широко используется функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). На данный момент существует ряд работе использованием фМРТ, проясняющих некоторые механизмы действия не-инвазивной рТМС, что открывает возможности для обоснования протоколов стимуляции при различных аспектах БП. Тем не менее остается достаточно много противоречивых и спорных данных, и требуются дальнейшие исследования с совместным применением рТМС и фМРТ.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, функциональная магнитно-резонансная томография, функциональная коннективность, ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция.
Введение
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных расстройств движений - ее распространенность достигает 300 случаев на 100 тыс. населения. Основу клинической картины при БП составляют моторные нарушения - брадикинезия в сочетании с ригидностью и/или тремором покоя, а также целый спектр различных немоторных нарушений (аффективных, вегетативных, дис-сомнических и др.) [1]. Современный подход к лечению БП заключается в назначении симптоматической медикаментозной терапии. Однако по мере прогрессирования заболевания эффект от медикаментозных препаратов снижается, развиваются осложнения - моторные флуктуации и лекарственные дискинезии. В связи с ограниченными возможностями существующей фармакотерапии приори-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Георгий Александрович Коцоев - врач-невролог 5-го неврологического отделения с молекулярно-гене-тической лабораторией.
Екатерина Юрьевна Федотова - докт. мед. наук, рук. 5-го неврологического отделения с молекулярно-гене-тической лабораторией.
Елена Игоревна Кремнева - докт. мед. наук, ст. науч. сотр., врач-рентгенолог отдела лучевой диагностики. Наталья Александровна Супонева - докт. мед. наук, чл.-корр. РАН, гл. науч. сотр., директор Института нейро-реабилитации и восстановительных технологий. Михаил Александрович Пирадов - докт. мед. наук, акад. РАН, директор Центра.
Контактная информация: Коцоев Георгий Александрович, kotsoev@neurology.ru
тетным направлением является активный поиск и изучение возможностей немедикаментозного восстановительного лечения [2].
Одним из перспективных методов нефармакологического воздействия является ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС). В основе этого метода лежит воздействие сфокусированного магнитного поля на структуры-мишени головного мозга, что позволяет проводить неинвазивную стимуляцию, оказывая при этом модулирующее воздействие как непосредственно на стимулируемую область, так и на другие области коры и подкорковые структуры, связанные с ней [3, 4]. В многочисленных исследованиях по применению рТМС была показана ее эффективность в лечении депрессии, невропатической боли, постинсультных нарушений; аналогично имеются и свидетельства о вероятной ее эффективности при БП [4, 5].
Несмотря на большое количество работ, свидетельствующих о клинической эффективности метода рТМС, точного представления о механизме его действия в настоящее время нет. В рамках исследования этих механизмов широко применяются различные инструментальные методы, оценивающие функциональные изменения головного мозга в результате применения рТМС. Одним из основных методов изучения является функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ). Целью настоящего обзора являлось обобщение имеющихся данных о влиянии рТМС на функциональную активность и взаимосвязи областей головного мозга при БП, оцениваемых при помощи фМРТ.
Функциональная нейровизуализация при БП
Среди многочисленных методов оценки функции и взаимодействий различных структур головного мозга метод фМРТ является одним из самых распространенных. Он основан на регистрации изменений BOLD-сигнала (blood oxygenation level dependent - зависящий от оксигенации крови) от единицы объема (вокселя или группы вокселей) в зависимости от уровня дезоксигемоглобина в микроцир-куляторном русле. Снижение его концентрации расценивается как эквивалент увеличения перфузии вследствие функциональной активности региона (феномен нейровас-кулярного взаимодействия). Выделяют 2 основных вида этого метода: фМРТ покоя (resting-state fMRI) и фМРТ с парадигмой (task-based fMRI).
Функциональная магнитно-резонансная томография с парадигмой подразумевает исследование функциональной активности структур при выполнении каких-либо задач. Задачи, или парадигмы, разнообразны и существенно зависят от исследуемой области: например, теппинг-тест (постукивание большим и указательным пальцами руки) при исследовании регионов, отвечающих за моторную функцию, слуховые и зрительные сигналы для оценки соответствующих отделов коры, решение задач для оценки структур, вовлеченных в когнитивные процессы, и т.д. Напротив, при проведении фМРТ покоя обследуемый не выполняет никаких задач, что позволяет регистрировать спонтанную нейрональную активность в покое; при этом регистрируются низкочастотные колебания BOLD-сигнала, от 0,01 до 0,08 Гц.
При обработке получаемых данных оценивается не только непосредственная активность областей головного мозга в различных условиях, но и схожесть частотных характеристик регистрируемого BOLD-сигнала между анатомически удаленными друг от друга областями. Наличие этой схожести позволяет сделать вывод о так называемой функциональной коннективности (ФК) регионов. Исследования ФК между различными регионами при проведении фМРТ покоя позволили выделить несколько сетей покоя -участки серого вещества, объединенные общей функцией. Среди них выделяют сеть пассивного режима работы головного мозга (СПРР) (default mode network), сенсомо-торную сеть покоя, сеть определения значимости (salience network) и др. Как правило, чем выше ФК структур в сети покоя, тем более вероятна их одновременная активация при выполнении специфических задач; исключением является СПРР, активность которой уменьшается при выполнении целенаправленных задач [6,7].
При БП функциональные изменения обнаруживаются прежде всего в системе кортикобазального взаимодействия, в которой выделяют моторный и окуломоторный сигнальные круги, а также 3 контура, отвечающих за контроль поведенческих и когнитивных функций [8, 9]. В каждом из
► Усиленное возбуждение I Усиленное торможение
-► Ослабленное возбуждение
-1 Ослабленное торможение
Изменения функционирования моторного круга при БП. ДМО - дополнительная моторная область, М1 - первичная моторная кора, ПМК - премоторная кора.
них исходный сигнал из нейронов коры проецируется на структуры базальных ганглиев, затем проходит многоэтапную обработку и замыкается обратно на нейронах коры, формируя таким образом обратную связь между высшими центрами и базальными ганглиями. Дальнейшее распространение сигнала по отдельным путям сигнальных кругов модулируется влиянием дофаминергических нейронов черной субстанции, обеспечивающим поддержание физиологического баланса между торможением и активацией. Прогрессирующая дегенерация нейронов черной субстанции, являющаяся центральным звеном патогенеза БП, как следствие, приводит к дисфункции этих кругов, что клинически выражается как моторными, так и немоторными проявлениями. В частности, в классической модели гибель дофаминергических нейронов вызывает торможение прямого и усиление непрямого пути моторного круга, что вкупе приводит к снижению активирующего влияния таламуса на кору и ее торможению (рисунок) [9, 10].
Данные многочисленных исследований позволяют утверждать о наличии функциональных изменений в работе различных сигнальных кругов, коррелирующих с прогрес-сированием БП. В метаанализе 2014 г. было выявлено, что наиболее воспроизводимым изменением является снижение ФК задних отделов скорлупы при БП, положительно коррелирующее с прогрессированием заболевания и тяжестью симптомов, и напротив, увеличение ФК этого региона при приеме леводопы. При картировании сети базальных ганглиев также выявлялось снижение ФК во множестве базально-ядерных структур. Кроме того, средний уровень коннективности показал высокую чувствительность и спе-
цифичность в качестве маркера БП - 100 и 89,5% соответственно (в сравнении со здоровыми добровольцами) [11].
Среди корковых областей в первую очередь необходимо отметить снижение ФК дополнительной моторной области (ДМО), основной функцией которой является планирование, подготовка и начало произвольного движения [12]. В то же время ФК первичной моторной коры (М1) у пациентов с БП, по данным ряда исследований, напротив, повышена [13]. Немаловажно отметить, что, хотя снижение коннективности является отражением прогрессирующей дегенерации нейронов, ее повышение само по себе не является однозначно положительным фактором и может отражать снижение возможности быстрого переключения областей между задачами. Кроме того, в одном из исследований было отмечено отсутствие различий между пациентами с БП без дофаминергической терапии и здоровыми добровольцами, на основании чего авторами был сделан вывод о вероятной компенсаторной роли этих изменений при БП, появляющихся при прогрессировании заболевания [14].
Немоторные сети покоя, в частности СПРР, также имеют ряд отличий от показателей здоровых лиц. У пациентов с БП снижение активности правой нижней теменной дольки, отвечающей за зрительно-пространственные функции, по данным нескольких исследований, коррелировало с выраженностью когнитивных нарушений, а также с общей тяжестью симптоматики [15]. Снижение в целом ФК структур СПРР коррелировало с более злокачественным течением заболевания (акинетико-ригидный фенотип, раннее развитие застываний и когнитивных нарушений).
Что касается изменений активности при выполнении определенных парадигм, следует также отметить большое количество противоречивых результатов. Тем не менее среди имеющихся данных можно выделить снижение активности и ФК базапьных ганглиев (в частности, субтапами-ческого ядра, хвостатого ядра, скорлупы, тапамуса) с сен-сомоторной сетью, снижение активности сенсомоторной коры [16-18]. В работе С. Tessa etal., впрочем, отмечается, что гипоактивация и гиперактивация различных структур не исключают друг друга, а, напротив, соседствуют при БП [19]. В частности, при выполнении фМРТ с теппинг-тестом наблюдается снижение активности контрапатеральной сенсомоторной коры как проявление деафферентации в условиях дефицита дофамина и, напротив, повышение активности ипсилатеральной сенсомоторной коры, лобных областей (в том числе ДМО) и височно-теменных регионов билатерально как вероятный компенсаторный механизм. В то же время данные об изменении функционирования ДМО при выполнении действий противоречивы: есть сведения как о снижении ее активности, так и о повышении [16,18,20,21].
Суммируя всё вышеизложенное, можно заключить, что изменение функциональной активности и ФК различных
структур достаточно достоверно отражает патологический процесс, происходящий при БП. Несмотря на большой объем данных, многие из них противоречат друг другу и не позволяют получить окончательные ответы на ряд вопросов, что, наиболее вероятно, связано с отсутствием единых протоколов стимуляции, методов получения и анализа данных фМРТ, а также со сравнительно небольшими размерами выборок. Тем не менее, учитывая стойкую воспроизводимую корреляцию с тяжестью заболевания, его прогрес-сированием, а также влиянием патогенетической терапии, фМРТ является одним из самых удобных и доступных методов в рамках оценки патофизиологического механизма влияния неинвазивных методов нейромодуляции.
Функциональное влияние рТМС
Моторные нарушения
Двигательные нарушения служат ключевым проявлением при БП, поэтому большая часть клинических исследований, как правило, посвящена именно их коррекции. Наиболее часто в настоящее время используется зона М1; согласно клиническому руководству по применению рТМС, выпущенному J.P. Lefaucheur et al. в 2020 г., стимуляция этой зоны обладает уровнем доказательности класса В (вероятно эффективно) в отношении коррекции паркинсо-нической симптоматики [5].
В исследовании N. González-García et al. 2011 г. с использованием высокочастотной рТМС (25 Гц) зоны М1 было выявлено, что стимуляция достоверно повышает активность контралатерапьныхзон (М1, хвостатое ядро, пре-моторная кора (ПМК)) при выполнении простого теппинг-теста (таблица). В то же время при выполнении сложного теппинг-теста отмечалось снижение активности ДМО вместе с повышением ее ФК с префронтальной корой; на основании этого авторами был сделан вывод, что рТМС способна улучшать выполнение задач, требующих внимания и контроля, путем снижения активности ДМО [17].
В еще одной работе применялся высокочастотный (10 Гц) протокол стимуляции ДМО у пациентов с БП [22]. По ее результатам было выявлено, что увеличивалась активность сенсомоторной коры (особенно левых прецен-тральной и постцентральной извилин), а также повышалась степень централизации (показатель, отображающий количество имеющихся у узла связей). При этом авторами подчеркивается, что вероятность положительного ответа на терапию и его выраженность, как правило, выше у пациентов с исходно низкой степенью централизации. В работе с применением аналогичного протокола (высокочастотная (10 Гц) рТМС ДМО) были не только получены положительные клинические результаты (в частности, уменьшение брадикинезии), но также по данным фМРТ покоя была выявлена положительная корреляция с активностью ряда структур мозжечка. На основании этого был сделан вывод о роли мозжечка в уменьшении двигательных нарушений при БП [23].
Исследования с применением фМРТ и рТМС при БП
Тип нарушений Источник Зона Протокол Нейровизуализационные Клинические данные
стимуляции данные
Моторные González- M1 ВЧ рТМС (25 Гц) М1 фМРТс парадигмой Уменьшение суммарного
нарушения García N. et al. [17] билатерально (п = 10) уэ ВЧ рТМС (10 Гц) затылочных долей (п = 7) (теппинг-тест) • Простой теппинг-тест -повышение активности контралатеральных зон (М1, хвостатое ядро, ПМК) • Сложный теппинг-тест-снижение активности ДМО, повышение ееФК с префронтальной корой балла поиРОПв
Chi S. et al. [22] ДМ0 ВЧ рТМС(ЮГц)ДМО (п = 25) уэ имитация стимуляции ДМО (п = 7) фМРТ покоя • Повышение активности сенсомоторной коры (особенно левых отделов), увеличение степени ее централизации Уменьшение балла по иРОПв у 13 из 25 пациентов в группе активной стимуляции Исходно низкая степень централизации левых отделов сенсомоторной коры являлась наиболее надежным предиктором положительного ответа на стимуляцию
WenX.etal. [23] ДМ0 ВЧ рТМС(ЮГц)ДМО билатерально (п = 24) фМРТ покоя • Выраженность клинического ответа положительно коррелировала с увеличением активности ряда структур мозжечка Уменьшение балла по части НШРОПЗ
Застывания Lench D.H. etal. ДМ0 НЧрТМС(1 Гц) ДМО фМРТ покоя Снижение выраженности
[24] билатерально (п = 12) уэ имитация стимуляции (п = 8) • Снижение ФК между ДМО и префронтальной, передней поясной корой и угловой извилиной застываний по пГОС-О
MiT.M.etal. [25] ДМ0 ВЧ рТМС(ЮГц) ДМО билатерально (п = 17) уэ имитация стимуляции (п = 8) фМРТ покоя • Рассчитаны наборы характерных биомаркеров (совокупностей функциональных связей) для пациентов с БП и застываниями и для пациентов с БП в целом • В группе активной стимуляции отмечено уменьшение численности биомаркеров застываний Клиническая оценка не проводилась
Лекарственные FlamezA. etal. Пре- Пациенты с БП - с ЛД фМРТ покоя Достоверных клинических
дискинезии [26] ДМ0 (п = 9) и без ЛД (п = 8) НЧрТМС(1 Гц) правой пре-ДМО уэ имитация стимуляции • У пациентов с ЛД выявлено повышение ФК зоны стимуляции со скорлупой • У пациентов без ЛД, напротив, выявлено снижение указанной ФК изменений не выявлено
Гипокинетическая Brabenec L. etal. ВВИ Пациенты с БП (п = 16) фМРТс парадигмой По данным акустического
дизартрия [27] 0ФМ1 Кроссоверный дизайн, 5 стимуляций с рандомизацией между субъектами и сессиями: . ВЧрТМС(ЮГц) правой ВВИ . НЧрТМС(1 Гц) правой ВВИ . ВЧрТМС(ЮГц) ОФМ1 . ВЧрТМС(ЮГц) вертекса . НЧрТМС(1 Гц) вертекса (чтение вслух) • В группе НЧ рТМС ВВИ отмечено увеличение ФК между правой ВВИ и правой парагиппокампапьной извилиной анализа отмечено улучшение артикуляции за счет языка и оромандибулярной мускулатуры
Таблица. Окончание
Тип нарушений Источник Зона Протокол стимуляции Нейровизуализационные данные Клинические данные
Гипокинетическая Brabenec L. ВВИ НЧрТМС(1 Гц) фМРТс парадигмой (чтение вслух) Улучшение артикуляции
дизартрия et al. [28] правой ВВИ (п = 20) уэ имитация стимуляции (п = 13) • Отмечена повышенная активация ОФМ1 и хвостатого ядра фМРТ покоя • Повышение ФК данных зон с зоной стимуляции (увеличение балла по шкале ЗГТ)
Немоторные Cardoso E.F. ДЛПФК ВЧ рТМС (5 Гц) фМРТс парадигмой (демонстрация Клинический эффект
нарушения et al. [29] левой ДЛПФК (п = 11) уэ имитация стимуляции + прием флуоксетина 20 мг/суг (п = 10) лиц Экмана) • Повышение активности зоны стимуляции, передней поясной извилины, понижение активности правой ДЛПФК сравним с таковым от приема антидепрессанта
Lang S. et al. ДЛПФК ¡ТВБ левой ДЛПФК фМРТ покоя Улучшение
[30] (п = 21) уэ имитация стимуляции • Снижение ФК между зоной стимуляции и головкой левого хвостатого ядра, сохранявшееся в течение 48 ч • Изначально низкий уровень ФК между сетью стимуляции и стриарной сетью обладал положительной корреляцией с улучшением когнитивных функций регуляторных функций в динамике через 1 мес (поданным набора нейропсихологических шкал)
Обозначения: ВВИ - верхняя височная извилина, ВЧ - высокочастотная, ДЛПФК - дорсолатеральная префронтальная кора, ЛД - лекарственные дискинезии, НЧ - низкочастотная, ОФМ1 - орофациальная зона М1, ¡TBS - intermittent theta burst stimulation (стимуляция ин-термиттирующими тета-вспышками), nFOG-Q - new Freezing Of Gait Questionnaire (новый опросник по застываниям при ходьбе), UPDRS -Unified Parkinson's Disease Rating Scale (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона), 3FT - 3F-TecT.
Застывания
Застывания при ходьбе - одно из самых инвалидизиру-ющих и сложных для коррекции проявлений БП. Считается, что в их основе лежит нарушение предподготовки и планирования позных реакций перед началом или изменением движения, в связи с чем основной интерес в качестве ключевой зоны в их развитии представляет ДМО. Эта гипотеза подтверждается как клиническими описаниями апраксии и затруднением инициации ходьбы у пациентов с очаговым поражением ДМО [31], так и данными фМРТ. Так, в работе 2014 г. было описано повышение ФК зоны ДМО с нижележащими моторными областями - среднемозговой (вовлекающей в себя педункулопонтинное и клиновидное ядра) с двух сторон, а также с мозжечковой (дорсапьно от ядра шатра) слева у больных БП с застываниями в сравнении с больными БП без застываний и группой контроля [32]. Таким образом, зона ДМО представляет большой интерес в качестве альтернативной мишени для рТМС.
В одном из исследований проводилась низкочастотная (1 Гц) стимуляция ДМО. По данным фМРТ покоя было отмечено снижение ФК между ДМО и передней поясной корой и префронтальной корой (участки, отвечающие за планирование и переключение между задачами), угловой извилиной (обеспечивает зрительно-пространственную функцию); по данным клинической оценки также было отмечено уменьшение выраженности застываний в виде снижения общего балла по nFOG-Q (new Freezing Of Gait Questionnaire - новый опросник по застываниям при ходь-
бе) [24]. Авторами сделано предположение, что вследствие погрешности в расчетах точка стимуляции оказалась расположена в передних отделах ДМО (которые преимущественно отвечают за когнитивные связи, в то время как связи с двигательными структурами более характерны для задних отделов ДМО), чем можно объяснить отсутствие изменений связей ДМО со структурами непосредственно моторной сети. Наконец, в этой работе было установлено, что у пациентов с застываниями достоверно более выраженной являлась связь с червем мозжечка - одной из критических структур в формировании позы и постуральных реакций. На основании этого был сделан вывод о вероятной дезадаптирующей роли усиления ФК ДМО с мозжечком при застываниях, а также о потенциальной пользе низкочастотной рТМС (которую традиционно рассматривают как тормозящую) данной области.
В то же время в другом исследовании с применением высокочастотной стимуляции ДМО также был получен положительный клинический эффект (как правило, отсроченный - 3-4 нед) [25]. В этой работе данные фМРТ покоя у больных БП с застываниями сравнивались с таковыми у больных БП без застываний и у здоровых добровольцев. Путем регрессионного анализа определялись наборы биомаркеров (совокупности патологических функциональных связей), наиболее характерных в первом случае - для пациентов с БП и застываниями (freezing of gait biomarker, FOGbm), во втором случае - для пациентов с БП в целом (Parkinson's disease biomarker, PDbm), по 20 и 12 отдель-
ных маркеров соответственно; чем больше у отдельного пациента или добровольца выявлено биомаркеров, тем более вероятно он относится к соответствующей группе, что также свидетельствует о предиктивной возможности этих маркеров. После проведения стимуляции у пациентов с БП и застываниями в группе активной стимуляции было отмечено достоверное уменьшение числа как FOGbm, так и PDbm, что было расценено исследователями как свидетельство положительного эффекта вышеупомянутого протокола рТМС в отношении застываний.
Лекарственные дискинезии
Лекарственные дискинезии (ЛД), развивающиеся, как правило, на развернутых стадиях БП, также представляют серьезную проблему в ведении таких больных. Зачастую ЛД относят к поздним осложнениям терапии препаратами леводопы; в то же время их применение даже в течение длительного времени у пациентов с дофа-чувствительной дистонией или синдромом беспокойных ног не приводит к развитию ЛД, что свидетельствует о существенной роли дегенеративного процесса при БП как такового. Считается, что развитие ЛД связано с нарушением равномерного поступления дофамина в синаптическую щель в результате прогрессирующего снижения численности и нарушения депонирующей функции, а также тонической импульсации дофаминергических нейронов черной субстанции [33]. В одной из работ с применением фМРТ покоя было показано повышение ФК между пре-ДМО (наиболее передний отдел ДМО) и скорлупой в ответ на введение леводопы у пациентов с БП без ЛД и, напротив, ее понижение у пациентов с ЛД, что позволяет предположить существенную роль области пре-ДМО в развитии дискинезий и, как следствие, потенциальную эффективность ее стимуляции [34]. В другой работе также было подчеркнуто преимущественное вовлечение именно правополушарной пре-ДМО в развитие дискинезий [35]. В недавней работе исследовался краткосрочный эффект низкочастотной (1 Гц) стимуляции правой пре-ДМО [26]. После стимуляции были получены противоположные эффекты при проведении фМРТ покоя у пациентов с ЛД и без них: у пациентов с ЛД было отмечено повышение ФК пре-ДМО со скорлупой, в то время как у пациентов без ЛД наблюдалось ее снижение. Авторами было выдвинуто предположение о возможном влиянии низкочастотной рТМС на нейропластичность, что потенциально может уменьшать выраженность дискинезий.
Гипокинетическая дизартрия
Снижение четкости и громкости речи существенно снижает качество жизни пациентов с БП. Согласно концепции DIVA (directions into velocities of articulators - направления скоростей артикуляторов), контроль речи состоит из прямой (непосредственные двигательные команды) и обратной (слуховой и соматосенсорной) связи. Ключевой структурой первой является орофациальная зона М1 (ОФМ1),
второй - зона акустической обратной связи, верхняя височная извилина (ВВИ). Выделяют также 2 пути: дорсальный путь передает акустические сигналы от слышимой речи в двигательные центры артикуляции в лобных долях, в то время как вентральный путь отвечает за обработку семантики и понимание получаемых сигналов [36].
В 2019 г. было проведено исследование влияния рТМС на зоны ОФМ1 и ВВИ с проведением фМРТ с парадигмой (чтение вслух) [27]. До проведения стимуляции у пациентов была выявлена повышенная активность в зоне правой ВВИ при выполнении парадигмы. Было отмечено объективное клиническое улучшение после проведения низкочастотной стимуляции (1 Гц) правой ВВИ в сравнении с отсутствием такового в группе стимуляции ОФМ1 - наблюдалось улучшение артикуляции за счет мышц языка и оромандибуляр-ной мускулатуры (на основании методов акустического анализа с косвенной оценкой просодии, фонации и артикуляции) [37, 38]. Также после низкочастотной стимуляции ВВИ было отмечено увеличение ФК между правой ВВИ и правой парагиппокампальной извилиной. По данным ранних исследований с применением фМРТ, парагиппо-кампальная извилина является частью вентрального пути контроля речи, однако ее конкретная роль не ясна [39]. Авторами было предположено, что эта зона вовлечена в контроль артикуляции при устной речи.
На основании данных, полученных в первой работе, в 2021 г. тем же коллективом авторов было проведено более широкое исследование с применением низкочастотной стимуляции правой ВВИ [28]. По его результатам кроме объективного улучшения артикуляции были отмечены также функциональные изменения: при проведении фМРТ с парадигмой наблюдалась повышенная активация ОФМ1 (моторная зона артикуляции) и хвостатого ядра, кроме того, ФК данных зон с точкой стимуляции также была выше исходного уровня.
Немоторные нарушения
Несмотря на важность двигательного дефицита, течение БП и качество жизни больных также существенно зависят от широкого спектра немоторных нарушений. К примеру, одним из частых нарушений является депрессия. В одной из работ исследовалось влияние высокочастотной (5 Гц) рТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) на депрессию у пациентов с БП [29]. Эффект от стимуляции также сравнивался с приемом флуоксетина. В результате исследования было выявлено, что клинический эффект от применения стимуляции был приблизительно равен эффекту флуоксетина. Кроме того, было отмечено повышение активности зоны стимуляции, передней поясной извилины, понижение активности правой ДЛПФК. При этом исходно наблюдалась асимметрия в активности левой и правой ДЛПФК с преобладанием последней; в связи с этим был сделан вывод о формировании клинического
эффекта посредством нивелирования исходной асимметрии.
Исследованию влияния рТМС на когнитивные функции посвящена другая работа, в рамках которой был применен протокол ¡TBS (intermittent theta burst stimulation - стимуляция интермиттирующими тета-вспышками) на область левой ДЛПФК [30]. Клинически был отмечен слабовыра-женный положительный эффект от стимуляции (улучшение регуляторных функций при оценке в динамике через 1 мес), а также после ее проведения наблюдалось снижение ФК между зоной стимуляции и головкой левого хвостатого ядра, сохранявшееся в течение 48 ч. В то же время, несмотря на отсутствие изменений ФК между зоной стимуляции и областями сети стимуляции (корковые центры, связанные с ней) и стриарной сетью, было отмечено, что изначально низкий уровень ФК между сетью стимуляции и стриарной сетью коррелировал с улучшением когнитивных функций (по данным оценочных шкал) при оценке в динамике через 1 мес, что свидетельствует о наличии отсроченного эффекта рТМС.
Заключение
Подводя итог, важно отметить, что, несмотря на широкие возможности применения рТМС в коррекции разнообразных клинических проявлений БП, нередко данные, получаемые в исследованиях, кардинально противоречат друг другу. Одной из причин этого является недостаточное на настоящий момент понимание фундаментальных физиологических и патологических процессов, участвующих в патогенезе заболевания и формировании клинического эффекта от стимуляции. Функциональная магнитно-резонансная томография является удобным и достаточно широко распространенным методом исследования этих механизмов. Применение фМРТ в исследованиях позволяет не только выявить функциональные взаимосвязи между областями головного мозга, но и выделить ключевые из них, что дает возможность проводить подбор параметров и мишеней стимуляции более целенаправленно, а иногда и индивидуально.
Таким образом, в настоящее время необходимо дальнейшее активное исследование возможностей применения рТМС, а использование функциональной нейровизуа-лизации, в том числе фМРТ, необходимо для проведения более целенаправленного поиска.
Список литературы
1. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gas-serT, Dubois В, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Movement Disorders 2015 Oct; 30(12):1591-601.
2. Garcia-Agundez A, Folkerts AK, Konrad R, Caserman P, Tregel T, Goosses M, Göbel S, Kalbe E. Recent advances in rehabilitation for Parkinson's disease with exergames: a systematic review. Journal of NeuroEngineering & Rehabilitation 2019 Jan; 16(1): 17.
3. Valero-Cabré A, Amengual JL, Stengel C, Pascual-Leone A, Cou-bard OA. Transcranial magnetic stimulation in basic and clinical
neuroscience: a comprehensive review of fundamental principles and novel insights. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2017 Dec;83:381-404.
4. Burke MJ, Fried PJ, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation: neurophysiological and clinical applications. Handbook of Clinical Neurology 2019; 163:73-92.
5. Lefaucheur JP, Alemán A, Baeken C, Benninger DH, Brune-lin J, Di Lazzaro V, Filipovic SR, Grefkes C, Hasan A, Hummel FC, Jaaskelainen SK, Langguth B, Leocani L, Londero A, Nardone R, Nguyen JP, Nyffeler T, Oliveira-Maia AJ, Oliviero A, Padberg F, Palm U, Paulus W, Poulet E, Quartarone A, Rachid F, Rektorová I, Rossi S, Sahlsten H, Schecklmann M, Szekely D, Ziemann U. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): an update (2014-2018). Clinical Neurophysiology 2020 Feb;131(2):474-528.
6. Пирадов M.A., Супонева H.A., Селиверстов Ю.А., Лагода Д.Ю., Сергеев Д.В., Кремнева Е.И., Змейкина Э.А., Легостаева Л.А., Рябинкина Ю.В., Червяков А.В., Пойдашева А.Г. Возможности современных методов нейровизуализации в изучении спонтанной активности головного мозга в состоянии покоя. Неврологический журнал 2016;21 (1 ):4-12.
7. Селиверстова Е.В., Селиверстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Илла-риошкин С.Н. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: новые возможности изучения физиологии и патологии мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2013;7(4):39-44.
8. Alexander GE, DeLongMR, StrickPL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annual Review of Neuroscience 1986;9(1):357-81.
9. Latash ML. Neurophysiologic basis of movement. Champaign, IL: Human Kinetics; 1998. 269 p.
10. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalam-ocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and "limbic" functions. Progress in Brain Research 1990;85:119-46.
11. Herz DM, Eickhoff SB, L0kkegaard A, Siebner HR. Functional neu-roimaging of motor control in Parkinson's disease: a meta-analy-sis. Human Brain Mapping 2014 Jul;35(7):3227-37.
12. NachevP, Kennard C, Husain M. Functional role of the supplementary and pre-supplementary motor areas. Nature Reviews. Neuroscience 2008 Nov;9(11):856-69.
13. Wu T, Long X, Wang L, Hallett M, ZangX Li K, Chan P. Functional connectivity of cortical motor areas in the resting state in Parkinson's disease. Human Brain Mapping 2011 Sep;32(9): 1443-57.
14. Esposito F, Tessitore A, Giordano A, De Micco R, Paccone A, Con-forti R, Pignataro G, Annunziato L, Tedeschi G. Rhythm-specific modulation of the sensorimotor network in drug-naive patients with Parkinson's disease by levodopa. Brain 2013 Mar; 136(Pt 3):710-25.
15. Селиверстова E.B., Селиверстов Ю.А., Коновалов P.H., Кро-тенкова М.В., Иллариошкин С.Н. Реорганизация сети пассивного режима работы головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона: анализ индивидуальных компонент по данным фМРТ покоя. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2015;9(2):4-9.
16. Weingarten CP, Sundman МН, Hickey Р, Chen NK. Neuroimaging of Parkinson's disease: expanding views. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2015 Dec;59:16-52.
17. González-García N, Armony JL, Soto J, Trejo D, Alegría MA, Druck-er-Colín R. Effects of rTMS on Parkinson's disease: a longitudinal fMRI study. Journal of Neurology 2011 Jul;258(7):1268-80.
18. Berardelli A, Suppa A. Recent advances in the pathophysiology of Parkinson's disease: evidence from fMRI and TMS studies. Experimental Neurology 2011 Jan;227(1):10-2.
19. Tessa C, Lucetti C, Diciotti S, Baldacci F, Paoli L, Cecchi P, Giannel-li M, Ginestroni A, Del Dotto P, Ceravolo R, Vignali C, Bonuccelli U, Mascalchi M. Decreased and increased cortical activation coexist in de novo Parkinson's disease. Experimental Neurology 2010 Jul;224(1):299-306.
20. Buhmann C, Glauche V, Stiirenburg HJ, Oechsner M, Weiller C, Buchel C. Pharmacologically modulated fMRI cortical responsiveness to levodopa in drug-naive hemiparkinsonian patients. Brain 2003 Feb; 126( Pt 2):451 -61.
21. Eckert T, Peschel T, Heinze HJ, Rotte M. Increased pre-SMA activation in early PD patients during simple self-initiated hand movements. Journal of Neurology 2006 Feb;253(2): 199-207.
22. Chi S, Wen X, YuX Wang G, Zhang J, Xue C, Zhang X, Wang Z, Gesang M, Chen J, Wu S, Jin M, Liu J, Luo B. Sensorimotor network connectivity correlates with motor improvement after repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2023 Jan;106:105218.
23. Wen X, Chi S, Yu X Wang G, Zhang X, Wang Z, Gesang M, Luo B. The cerebellum is involved in motor improvements after repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson's disease patients. Neuroscience 2022 Sep;499:1 -11.
24. Lench DH, DeVriesW, Kearney-RamosTE, Chesnutt A, Monsch ED, Embry AE, Doolittle JD, Kautz SA, Hanlon CA, Revuelta GJ. Paired inhibitory stimulation and gait training modulates supplemental motor area connectivity in freezing of gait. Parkinsonism & Related Disorders 2021 Jul;88:28-33.
25. Mi TM, Garg S, Ba F, Liu AP, Liang PP, Gao LL, Jia Q, Xu EH, Li KC, Chan P, McKeown M J. Repetitive transcranial magnetic stimulation improves Parkinson's freezing of gait via normalizing brain connectivity. NPJ Parkinson's Disease 2020 Jul;6:16.
26. Flamez A, Wu GR, Wiels W, Van Schuerbeek P, De Mey J, De Key-ser J, Baeken C. Opposite effects of one session of 1 Hz rTMS on functional connectivity between pre-supplementary motor area and putamen depending on the dyskinesia state in Parkinson's disease. Clinical Neurophysiology 2021 ;132(4):851-6.
27. Brabenec L, Klobusiakova P, Barton M, Mekyska J, Galaz Z, Zvon-cak V, Kiska T, Mucha J, Smekal Z, Kostalova M, Rektorova I. Non-invasive stimulation of the auditory feedback area for improved articulation in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2019 Apr;61:187-92.
28. Brabenec L, Klobusiakova P, Simko P, Kostalova M, Mekyska J, Rektorova I. Non-invasive brain stimulation for speech in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Brain Stimulation 2021 May-Jun;14(3):571-8.
29. Cardoso EF, Fregni F, Martins Maia F, Boggio PS, Luis Myczkow-ski M, Coracini K, Lopes Vieira A, Melo LM, Sato JR, Antonio Mar-
colin M, Rigonatti SP, Cruz AC Jr, Reis Barbosa E, Amaro E Jr. rTMS treatment for depression in Parkinson's disease increases BOLD responses in the left prefrontal cortex. The International Journal of Neuropsychopharmacology 2008 Mar; 11 (2): 173-83.
30. Lang S, Gan LS, Yoon EJ, Hanganu A, Kibreab M, Cheetham J, Hammer T, Kathol I, Sarna J, Martino D, Monchi O. Theta-burst stimulation for cognitive enhancement in Parkinson's disease with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, sham-controlled trial. Frontiers in Neurology 2020 Dec; 11:584374.
31. Nadeau SE. Gait apraxia: further clues to localization. European Neurology 2007;58(3):142-5.
32. Fling BW, Cohen RG, Mancini M, Carpenter SD, Fair DA, Nutt JG, Horak FB. Functional reorganization of the locomotor network in Parkinson patients with freezing of gait. PLoS One 2014 Jun;9(6):e100291.
33. Jenner P. Wearing off, dyskinesia, and the use of continuous drug delivery in Parkinson's disease. Neurologic Clinics 2013 Aug;31(3Suppl):S17-35.
34. Herz DM, Haagensen BN, Nielsen SH, Madsen KH, L0kkegaard A, Siebner HR. Resting-state connectivity predicts levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Movement Disorders 2016 Apr; 31 (4):521-9.
35. Cerasa A, Pugliese P, Messina D, Morelli M, Gioia MC, Salsone M, Novellino F, Nicoletti G, Arabia G, Quattrone A. Prefrontal alterations in Parkinson's disease with levodopa-induced dyskinesia during fMRI motor task. Movement Disorders 2012 Mar;27(3):364-71.
36. Hickok G, Poeppel D. The cortical organization of speech processing. Nature Reviews. Neuroscience 2007 May;8(5):393-402.
37. Gomez-Vilda P, Mekyska J, Ferrandez JM, Palacios-Alonso D, Gomez-Rodellar A, Rodellar-Biarge V, Galaz Z, Smekal Z, Eliaso-va I, Kostalova M, Rektorova I. Parkinson disease detection from speech articulation neuromechanics. Frontiers in Neuroinformatics 2017 Aug; 11:56.
38. Brabenec L, Mekyska J, Galaz Z, Rektorova I. Speech disorders in Parkinson's disease: early diagnostics and effects of medication and brain stimulation. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2017 Mar;124(3):303-34.
39. Binder JR, Desai RH, Graves WW, Conant LL. Where is the semantic system? A critical review and meta-analysis of 120 functional neu-roimaging studies. Cerebral Cortex 2009 Dec;19(12):2767-96.
Transcranial Magnetic Stimulation Effects on Functional Brain Activity in Parkinson's Disease
G.A. Kotsoev, E. Yu. Fedotora, E.I. Kremneva, N.A. Supotteva, and M.A. Piradov
Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disorder manifesting primarily with motor symptoms. Modern approaches to drug therapy have an insufficient effect, which is why new methods of non-pharmacological management are actively searched. Rhythmic transcranial magnetic stimulation (rTMS) is one of the most promising methods, however, its mechanisms of action are currently notfully understood. In turn, functional magnetic resonance imaging (fMRI) is broadly used to assess functional brain activity. A number of studies are available using fMRI that clarify certain mechanisms of noninvasive rTMS action, opening up the opportunities for rationale of stimulation protocols applicable for different aspects of PD. Nevertheless, there are still a lot of conflicting and disputable data and further studies are needed, involving simultaneous use of rTMS and fMRI.
Keywords: Parkinson's disease, functional magnetic resonance imaging, functional connectivity, rhythmic transcranial magnetic stimulation.
