ВЛИЯНИЕ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ НА ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ

ВЛИЯНИЕ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ НА ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ.

Яновский Константин Геннадьевич

аспирант,

Кубанский Государственный Медицинский Университет, Краснодар 350000, РФ, Краснодарский край, г. Краснодар, ул. Седина, дом №4

Иванова Людмила Александровна док.мед. наук, проф.

Кубанский Государственный Медицинский Университет, Краснодар, 350000, РФ, Краснодарский край, г. Краснодар, ул. Седина, дом №4

INFLUENCE OF TIOCTIC ACID ON THE COURSE OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DM AND DIABETIC POLYNEUROPATHY

Yanovsky Konstantin

Graduate student, Kuban State Medical University, Krasnodar, 350000, Russia, Krasnodar Territory, Krasnodar, Sedina street, 4

Ivanova Ludmila

doctor of medical science, professor, Kuban State Medical University, Krasnodar, 350000, Russia, Krasnodar Territory, Krasnodar, Sedina street, 4

Аннотация. В данной обзорной статье рассматриваются положительные эффекты тиоктовой (альфа -липоевой) кислоты относительно пациентов с сахарным диабетом, острым инфарктом миокарда и диабетической полинейропатией. Поднимается вопрос о возможном положительном влиянии тиоктовой кислоты на инфаркт миокарда у пациентов с сахарным диабетом и диабетической полинейропатией.

Abstract. This review article discusses the positive effects of thioctic (alpha-lipoic) acid in patients with diabetes mellitus, acute myocardial infarction, and diabetic polyneuropathy. The question is raised about the possible positive effect of thioctic acid on myocardial infarction in patients with diabetes mellitus and diabetic polyneuropathy.

Ключевые слова: тиоктовая кислота, сахарный диабет, инфаркт миокарда, кардиальная автономная нейропатия, диабетическая дистальная полинейропатия.

Key words: thioctic acid, diabetes mellitus, myocardial infarction, cardiac autonomic neuropathy, diabetical distal polyneuropathy.

Вступление.

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) характеризуется хронической гипергликемией, которая развивается вследствие нарушения секреции инсулина, его действия, либо из-за обоих этих факторов.

Сахарный диабет является одним из самых распространенных хронических заболеваний в мире. По прогнозам Международной диабетической федерации, к 2045 году в мире будет порядка 700 миллионов людей с данным заболеванием. По данным федерального регистра СД в РФ на окончание 2018 года на диспансерном учете состояло более 4 млн. больных СД 2-го типа.

Сахарный диабет существенно усугубляет тяжесть течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе и инфаркта миокарда (ИМ) и в значительной степени ухудшает прогноз больных

Метаболические нарушения при сахарном диабете.

К негативному влиянию сахарного диабета на сердечно-сосудистые заболевания можно отнести метаболические нарушения, проявляющиеся хронической гипергликемией, изменением липидного спектра с преобладанием атерогенных липопротеидов и триглицеридов, усилением гликирования белков с накоплением конечных продуктов в тканях и органах

В развитии метаболических нарушений и формировании осложнений сахарного диабета 2 типа принимает участие множество факторов, однако некоторые из них обладают наибольшим негативным эффектом. К таким факторам относят инсулинорезистентность, окислительный стресс, приводящий к эндотелиальной дисфункции, а также присоединяющаяся позже гипоксия и ишемия тканей [3, а 51]. В свою очередь формирующиеся осложнения сахарного диабета, такие как кардиальная автономная нейропатия (КАН) и диабетическая дистальная полинейропатия с болевым синдромом могут ухудшить течение и прогноз пациентов с инфарктом миокарда.

КАН является распространенным, но недостаточно диагностируемым осложнением сахарного диабета и может достигать 31-73% у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Это связано с тем, что она может протекать бессимптомно довольно длительное время. КАН служит причиной повышенной

смертности от кардиоваскулярных заболеваний за счет появления безболевой ишемии, летальных аритмий, ортостатической гипотонии, тахикардии, нарушения регуляции артериального давления [12, с. 81]. Ряд исследований показал сильную связь, между снижением вариабельности сердечного ритма и развитием инфаркта миокарда, повышением общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследования ACCORD подтвердили эти данные и показали, что люди с кардиальной автономной нейропатией имеют смертность в 1.55-2.14 раза выше, чем без нее [11, с. 1583]. Имеются убедительные доказательства того, что удлинение интервала Q-T при КАН является независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности [13, с. 652] [17, с. 560].

Немногочисленные исследования, изучающие влияние периферической полинейропатии на сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, демонстрируют сильную связь периферической нейропатии с ростом риска кардиоваскулярных происшествий. Так, в исследовании J.R.W. Browning и Simon de Lusignan из 13043 человека у 407 пациентов с периферической полинейропатией была зарегистрирована смерть от любой причины и у 399 от нефатальных сердечнососудистых происшествий. После поправки на возраст, пол, этническую принадлежность, артериальное давление, холестерин, ИМТ, уровень гликированного гемоглобина, статус курения, применение статинов и антигипертензивных препаратов диабетическая полинейропатия достоверно ассоциировалась с сердечно-сосудистыми инцидентами [4, с. 1842]. Причинами увеличения риска сердечно-сосудистых происшествий могли быть как нарушения обменных процессов при СД 2 типа, так и поражение сосудов, происходящее в патогенезе периферической полинейропатии. По разным данным 14-16% случаев диабетической полинейропатии протекает с болевым синдромом. Это особенно важно, потому что имеется множество данных, подтверждающих отрицательное влияние болевого синдрома на сердечно-сосудистые заболевания. Хронический болевой синдром достоверно ассоциируется с ростом кардиоваскулярных рисков до 40%, а также ассоциируется с формированием метаболического синдрома, который в свою очередь является доказанным неблагоприятным фактором [15] [8, с. 1601].

Исходя из вышеизложенного можно предположить, что препарат, положительно влияющий на КАН и снимающий болевой синдром при диабетической нейропатии, способный замедлить или же предотвратить формирование и прогрессирование осложнений СД 2 типа, представляет особый интерес. Таким препаратом может быть тиоктовая (ТК) или альфа-липоевая кислота.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота представляет собой кислоту жирного ряда, которая является необходимым кофактором для многих митохондриальных ферментов, принимающих участие в цикле трикарбоновых кислот и элиминации свободных радикалов. Она обладает мощной антиоксидантной активностью [10, с. 1579]. Данное вещество открыто в 1951 году, и представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, которые плохо растворяются в воде и хорошо в липофильных веществах. Изучение свойств и эффектов тиоктовой кислоты продолжается до сих пор.

Влияние тиоктовой кислоты на осложнения сахарного диабета.

КАН является одним из осложнений сахарного диабета, проявлением автономной диабетической нейропатии. Она проявляется снижением вариабельности сердечного ритма, тахикардией покоя, ортостатической гипотензией, безболевой ишемией миокарда. Для диагностики КАН используется ряд стандартных тестов:

• отношение максимального интервала RR ЭКГ (во время выдоха) к минимальному (во время вдоха) на фоне медленного глубокого дыхания с частотой 6 в 1 минуту

• «проба 30:15» - отношение максимального 20-40-го интервала RR к минимальному 5-20-му после перехода из положения лежа в положение стоя при постоянной регистрации ЭКГ

• отношение максимального интервала RR после выдоха к минимальному на фоне напряжения (во время пробы Вальсальвы)

• разница между систолическим АД в положении лежа и через 3 минуты после перехода в положение стоя

• разница между диастолическим АД на 3-й минуте сжимания ручного динамометра с силой 30% от максимальной и диастолическим АД перед выполнением нагрузки в покое

Для диагностики диабетической дистальной нейропатии используется шкала NSS, которая по бальной системе учитывает наличие, локализацию, время появления, и условия уменьшения симптоматики нейропатии.

Исследования DEKAN ( Ziegler, Gries F.A.) посвященные влиянию альфа-липоевой кислоты на кардиоваскулярную автономную нейропатию, продемонстрировали эффективность и безопасность её применения. Довольно скромный статистический эффект может быть обусловлен недостаточностью изучаемой выборки (n=39, n=22 соответственно). Тиоктовая кислота назначалась в различных дозировках, однако клинически эффективная дозировка была установлена в 600 мг(препарат назначался из расчета 10 мг на 1 кг веса пациента). Большие дозировки(800, 1200мг в сутки) не повышали эффективность [16, с. 370]. После проводимого в течение 4-х месяцев лечения два из четырех параметров вариабельности сердечного ритма в покое были значительно улучшены при применении альфа-липоевой кислоты по сравнению с плацебо. Тенденция к благоприятному эффекту была отмечена и для двух оставшихся параметров. В обоих исследованиях не было отмечено каких-либо значительных побочных эффектов.

Пероральное лечение 800 мг / день в течение 4 месяцев может улучшить вегетативную дисфункцию сердца при сахарном диабете 2 типа. Еще одно исследование, проведенное Красильниковым Е.И. и др., подтвердило положительное влияние альфа-липоевой кислоты на пациентов без явно выраженных симптомов КАН. Исследуемая группа также не была обширной (n=39) [2, c. 51]. В результате проведенного лечения препаратом альфа-липоевой кислоты отмечалось достоверное увеличение показателей, отражающих общую вариабельность сердечного ритма в покое и ортостазе. Проведенное лечение привело к достоверному снижению систолического артериального давления, что установлено в процессе проведения ортостатической пробы (13.4 мм.рт.ст. после 3-х месяцев лечения против 19.4 мм.рт.ст.).

Параллельно с этим через 3 месяца терапии выявлено достоверное снижение вариабельности ритма сердца на ортостатическую пробу как по сравнению с исходным значением, так и с величиной показателя через 1 месяц после начала лечения: 0,095 ± 0,057; 0,11 ± 0,061 и 0,118 ± 0,047 мс2. Отмеченные изменения наблюдались на фоне сохраняющегося достоверного урежения сердечного ритма. В результате проведенного лечения отмечено статистически достоверное увеличение индекса 30:15, а также холодовой вазоконстрикции сосудов предплечья.

Прямое влияние тиоктовой кислоты на инфаркт миокарда.

Обращают на себя внимание работы, посвящённые прямым эффектам альфа-липоевой кислоты на течение инфаркта миокарда. Так, ряд исследований, проведенных in vivo на экспериментальных животных, демонстрирует возможность сохранения функции кардиальных миоцитов, снижения размеров инфаркта миокарда вплоть до 41,5%, подавления апоптоза, предотвращения проявления пост -ишемической аритмии [6]. В некоторых экспериментальных исследованиях получены достоверные доказательства повышения выживаемости клеток ишемизированного миокарда при использовании в качестве цитопротектора альфа-липоевой кислоты [5, c. 43]. Кроме того, блокируя ранний внутриклеточный кальциевый ток после восстановления кровотока в инфарктзависимой артерии, альфа-липоевая кислота проявляла достаточно высокий антиаритмический потенциал, антиишемическую активность и предотвращала наступление феномена «no-reflow», то есть повреждения микрососудистого русла даже после длительной ишемии [7, c. 503]. Альфа-липоевая кислота, активируя внутриклеточные Ак/фосфоинозитол-3-киназазависимые сигнальные системы, способна индуцировать экспрессию специфических цитопротекторных генов и предотвращать снижение эффективной продукции АТФ через супрессию провоспалительных генов. Действительно, в экспериментальной модели миокардиальной ишемии альфа-липоевая кислота обеспечивала уменьшение размеров зоны инфаркта, сохранение насосной функции сердца посредством индукции синтеза ряда эндогенных антиоксидантов (глутатиона и супероксиддисмутазы) [9, c. 364] [14, c. 2770].

Стоит отметить, что благодаря безопасному профилю острый период инфаркта миокарда не является противопоказанием к применению тиоктовой кислоты и мы можем назначать её пациентам с первых дней, что может положительно сказаться как на выживаемости больных, так и на снижении шансов появления различных осложнений [1]

Заключение и выводы.

Альфа-липоевая кислота является одним из сильнейших антиоксидантов и эффективным цитопротектором. Показаниями к применению а-липоевой кислоты, согласно федеральному регистру лекарственных средств, является диабетическая и алкогольная нейропатии. При этом имеющиеся данные не позволяют игнорировать её положительный эффект на кардиоваскулярные заболевания. Нормализация обменных процессов, предотвращение оксидативного стресса приводит к уменьшению дисфункции эндотелия, препятствует кардиоваскулярному ремоделированию. Биохимические свойства тиоктовой кислоты продемонстрированы большим количеством исследований. Однако клинические показания для применения альфа-липоевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом и инфарктом миокарда требуют дальнейшего исследования и расширения назначений.

Список литературы:

нструкция по медицинскому применению лекарственного препарата - Тиоктовая кислота. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2019. URL:

h

t 2. Красильников Е.И., Хмельницкий О.К., Мамонтов О.В., Бабенко А.Ю. Влияние терапии препаратом альфа-липоевой кислоты на показатели вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2012. .№3. С. 48-52. ухамеджанов Э.К., Есырев О.В. Сахарный диабет 2 типа: новые стороны патогенеза заболевания. Сахарный диабет. 2013. №4. C. 49-51.

r 4. Browning J.R.W., Lusignan S., McGovern A., Hughes C., Thompson M.M., Ray K.K., Hinchliffe R.J. Preipheral neuropathy and the risk of cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. Heart. 2014. № 100. P. S837-1843.

r 5. Cheserek M.J., Wu G., Li L., Li L., Karangwa E., Shi Y., Le G. Cardioprotective effects of lipoic acid, quercetin and resveratrol on oxidative stress related to thyroid hormone alterations in long-term obesity. J Nutr Biochem. 2016. №33. P. 36-44.

1m4 i

n

z

d

r

6. Deng C., Sun Z., Tong G. a-Lipoic acid reduces infarct size and preserves cardiac function in rat myocardial ischemia/reperfusion injury through activation of PI3K/Akt/Nrf2 pathway. PLoS One. 2013. № 8(3). URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0058371

7. Dudek M., Knutelska J., Bednarski M., Zygmunt M., Bilska-Wilkosz A., Lciek M., Otto M., Zytka I., Sapa J., Wlodek L., Filipek B. Alpha lipoic acid protects the heart against myocardial post ischemia-reperfusion arrhythmias via KATP channel activation in isolated rat hearts. Pharmacological Reports. 2014. № 66 (3). P. 499504.

8. Goodson N.J., Smith B.H., Hocking L.J., McGilchrist M.M., Dominiczak A.F., Morris A., Porteous D.J., Goebel A. Cardiovascular risk factors associated with the metabolic syndrome are more prevalent in people reporting chronic pain: Results from a cross-sectional general population study. PAIN. 2013. № 154(9). P. 15959. Oh S.K., Yun K.H., Yoo N.J. Cardioprotective effects of alpha-lipoic Acid on myocardial reperfusion

injury: suppression of reactive oxygen species generation and activation of mitogen-activated protein kinase. Korean Circ J. 2009. №39(9). P. 359-366.

op-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A., Sosenko J.M., Ziegler D. Diabetic N

e 11. Pop-Busui R, Evans G.W., Gerstein H.C., Fonseca V., Fleg J.L., Hoogwerf B.J., Genuth S., Grimm R.H., Corson M.A., Prineas R. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2010. №33. P. 1578-1584.

p 12. Sergienko V.A., Sergienko A.A., Segin V.B., Ajmi S., Sergienko L.M. Effects of benfotiamine on the iansulin resistance state, some proand anti-inflammatory factors content in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiac autonomic neuropathy. Российский Кардиологический журнал. 2019. №4. С. 78-82. h 13. Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L., Frontoni S., Pop-Busui R., Stevens M., Kempler P., Hilsted J., Tesfaye S., Low P., Valensi P. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011. №27. P. 639-653.

14. Tian Y.F., Chin-Tsueng He., Chen Y.T., Po-Shiuan H. Lipoic acid suppresses portal endotoxemia-Aduced steatohepatitis and pancreatic inflammation in rats. World Journal of Gastroenterology. 2013. №19 (18). P. 2761-2771.

P 15. Van Hecke O., Hocking L.J., Torrance N., Campbell A., Padmanabhan S., Porteous D.J., Mclntosh A.M., Burri A.V., Tanaka H., Williams F.M.K., Smith B.H. Chronic pain, depression and cardiovascular disease linked through a shared genetic predisposition: Analysis of a family-based cohort and twin study. PloS one. 2017. №12 (2). URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0170653

t 16. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the iantioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized oontrolled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997. №20(3). P. 369-373.

17. Ziegler D., Zentai C.P., Perz S., Rathmann W., Haastert B., Döring A., Meisinger C. KORA Study Group. SPrediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care. 2008. №31. P. 556-561. a t e m e n t

b

y

t h

e

A

m

e

r

i

c

a

n

15

D i a b