CC BY
3
УДК 615.917 ГРНТИ 34.47.51
DOI 10.24412/2409-3203-2024-39-343-351
ВЛИЯНИЕ ТЕТРАХЛОРМЕТАНА НА АКТИВНОСТЬ АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗЫ И АСИАРТАТАМИНОТРАНСФЕРАЗЫ: АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ ДОЗА-ОТВЕТ
Рябова Юлия Владимировна
к.м.н., старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Каримов Денис Олегович к.м.н., заведующий отделом токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой
лабораторных животных Репина Эльвира Фаридовна к.м.н., старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Хуснутдинова Надежда Юрьевна научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой
лабораторных животных Смолянкин Денис Анатольевич младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Якупова Татьяна Георгиевна младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека»
Россия, г. Уфа
Аннотация: Для своевременного выявления токсических поражений печени важно понимать механизмы, по которым они реализуются, а также совершенствовать систему диагностики этих патологических состояний. Настоящая научная статья отвечает на вопрос о правомерности использования в диагностике только ферментов повреждения гепатоцитов. Для моделирования классической картины токсического гепатита был выбран тетрахлорметан. Интоксикация моделировалась однократным введением 50% раствора тетрахлорметана в дозах от 0,125 до 4,0 г/кг массы тела аутбредным белым крысам-самцам в возрасте 12-14 недель. Контрольной группе вводили по той же схеме вещество-носитель. Выведение из эксперимента проводили по прошествию 24 и 72 часов. Оценивали активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови. Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием статистического пакета SciPy на языке Python 3.10, для визуализации доза-ответной зависимости использовали GraphPad Prism 10.2.3.(403). Различия признавали достоверными при уровне значимости р < 0,05. Показано, что подкожное однократное введение тетрахлорметана в дозах от 0,125 до 4,0 г/кг массы тела вызывает неоднозначные изменение активности изучаемых ферментов. При оценке доза-ответной зависимости показано, что в течение 24 часов наблюдения практически всегда происходит ожидаемый рост активности ферментов с увеличением дозы, в то время как спустя 72 часа после затравки активность демонстрирует разнонаправленную реакцию, выраженную в повышении активности аланинаминотрансферазы и снижении аспартатаминотрансферазы, что может затруднять диагностику токсического гепатита. Неоднозначные изменения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, а также коэффициента де Ритиса при 24-часовом и 72-часовом наблюдении и разных дозах воздействия могут быть
343
связаны с различным периодом их полувыведения, особенностями патогенетического механизма действия тетрахлорметана и вероятным повреждением непеченочных клеток (при изолированном повышении аспартатаминотрансферазы).
Ключевые слова: токсичность, токсический гепатит, тетрахлорметан, эксперимент, in vivo, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, зависимость доза-ответ.
ALANINE AMINOTRANSFERASE AND ASPARTATE AMINOTRANSFERASE RESPONSE TO ACUTE CARBON TETRACHLORIDE TOXICITY: THE DOSE-
RESPONSE RELATIONSHIP
Ryabova Yulia Vladimirovna
Ph.D., Senior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental
laboratory animal clinic Karimov Denis Olegovich PhD, Head of the Department of Toxicology and Genetics with the Experimental Clinic of
Laboratory animals Repina Elvira Faridovna Ph.D., Senior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental
laboratory animal clinic Khusnutdinova Nadezhda Yurievna Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory animal
clinic
Smolyankin Denis Anatolievich
Junior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory
animal clinic Yakupova Tatyana Georgievna junior researcher at the Department of Toxicology and Genetics with an experimental clinic for
laboratory animals Ufa research institute of occupational health and human ecology
Russia, Ufa
Abstract: For the timely detection of toxic liver damage, it is essential to understand the mechanisms through which such damage occurs and to improve the system for diagnosing these pathological conditions. This scientific article addresses the question of whether it is appropriate to use only hepatocyte injury enzymes in diagnostics. Carbon tetrachloride was chosen to model the classic picture of toxic hepatitis. Intoxication was simulated by a single subcutaneous injection of a 50% carbon tetrachloride solution at doses ranging from 0.125 to 4.0 g/kg of body weight in outbred male white rats aged 12-14 weeks. The control group was administered a vehicle substance in the same volume according to the same schedule. The animals were sacrificed 24 and 72 hours after exposure. The activities of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in the blood serum were assessed. Statistical analysis of the study results was performed using the SciPy statistical package in Python 3.10, and dose-response relationships were visualized using GraphPad Prism 10.2.3.(403). Differences were considered significant at a significance level of p < 0.05. It was shown that a single subcutaneous injection of carbon tetrachloride at doses ranging from 0.125 to 4.0 g/kg of body weight causes ambiguous changes in the activity of the studied enzymes. In the dose-response analysis, it was demonstrated that during the 24-hour observation period, an expected increase in enzyme activity with increasing doses was almost always observed, whereas 72 hours after exposure, the activity showed a mixed response, expressed in increased alanine aminotransferase activity and decreased aspartate aminotransferase activity, which may complicate the diagnosis of toxic hepatitis. The ambiguous changes in the activity of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, as well as the De Ritis ratio during the 24-hour and 72-hour observations and at different exposure doses, may be associated with different half-
344
lives of these enzymes, specific pathogenic mechanisms of carbon tetrachloride action, and potential damage to non-liver cells (in the case of isolated increases in aspartate aminotransferase).
Key words: toxicity, toxic hepatitis, carbon tetrachloride, experiment, in vivo, alanineaminotransferase, asparateaminotransferase, dose-response relationship.
Введение:
Печень, как центр детокснкацнонных процессов в организме, является органом-мишенью практически для любых повреждающих химических агентов и факторов окружающей среды. Опасность гепатопатий состоит в том, что зачастую они развиваются незаметно и протекают бессимптомно, что является одной из причин выявления их уже на поздних стадиях, характеризующихся развитой клинической симптоматикой и неблагоприятным для пациента прогнозом. Признаки поражения печени обычно проявляются у лиц, контактирующих с малыми концентрациями токсических веществ, в виде гепатобилиарного синдрома и функциональной недостаточности [1]. Для ранней диагностики этих состояний и улучшения клинического прогноза важно понимать патогенетические механизмы токсического действия химических факторов на печень и то, каким образом эти изменения могут быть обнаружены на ранней стадии.
Тетрахлорметан (далее - ТХМ) является известным токсичным органическим соединением, используемым для моделирования токсического гепатита, индуцированного, главным образом, оксидативным стрессом. В прошлом ТХМ широко применяли в различных сферах человеческой деятельности: в быту в качестве чистящего и обезжиривающего средства, в промышленном производстве в качестве растворителя для масел, жиров, восков, лакокрасочных материалов и каучуков, и при изготовленнии хладагентов [2]. Из-за его высокой токсичности большая часть сфер применения ТХМ в настоящее время запрещена, хотя и продолжается в некоторых отраслях. Человек может подвергаться воздействию ТХМ случайно при вдыхании его паров или абсорбции через кожу после прямого контакта. ТХМ используется для анализа водных сред на нефтепродукты. В науке и доклинических исследованиях его используют в качестве признанного модулятора гепатотоксического действия, опосредованного свободными радикалами [3] с целью дальнейшей оценки гепатопротективной активности различных веществ. Такая стандартизация исследований позволяет сравнивать результаты испытаний и воспроизводить наблюдаемые эффекты в разных исследовательских коллективах, что увеличивает общую достоверность испытаний.
Механизм повреждающего действия ТХМ тесно связан с его преобразованием в печени до активных метаболитов, которые вызывают окислительный стресс. Перекисное окисление липидов ведет к нарушению целостности клеточных мембран, включая мембраны эндоплазматического ретикулума, митохондрий и лизосом [4, 5]. Нарушение функции митохондрий приводит к снижению синтеза АТФ и утечке проапоптотических факторов, что вызывает апоптоз или некроз гепатоцитов [6]. Развиваются воспалительные процессы, в том числе из-за массового выброса различных клеточных ферментов в процессе повреждения печени [7].
Изучение времезависимых и дозозависимых реакций способствует более глубокому пониманию патогенеза острого гепатита, на примере индуцируемого ТХМ, что может послужить основой для дальнейших исследований перспективных гепатопротекторов, действующих с учетом динамики изменений активности ключевых ферментов печени.
Таким образом, цель исследования - анализ дозозависимости и временных эффектов влияния тетрахлорметана на активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови в качестве основы совершенствования методов диагностики и лечения токсических гепатитов.
Материалы и методы:
Экспериментальное исследование проводилось на белых аутбредных крысах-самцах возрастом 12-14 недель и массой тела 200-220 г. Содержание, питание, уход за животными
345
был выполнен в условиях специально оборудованного вивария, выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с общепринятыми требованиями. Животные объединялись в клетки по 6 особей, содержались при температуре в помещении 21±1 градус и влажности 40-70%, получали сухой сбалансированный комбикорм «Чара» производства фирмы ООО «МультиТорг» (Россия) и воду в режиме неограниченного доступа. Проведение эксперимента одобрено, заключение биоэтической экспертизы 02/2022. Животных разделяли на группы случайным образом, каждая группа включала по 12 особей.
Интоксикация моделировалась путем однократного подкожного введения 50% раствора тетрахлорметан (ТХМ) в дозах 0,125 г/кг м.т., 0,25 г/кг м.т., 0,5 г/кг м.т., 1,0 г/кг м.т., 2,0 г/кг м.т., 4,0 г/кг м.т. крысы. Носителем являлось рафинированное оливковое масло. ТХМ был выбран в качестве токсиканта, традиционно используемого для моделирования токсического гепатита, связанного, главным образом, с развитием окислительного стресса. Выбор доз был обусловлен, с одной стороны, данными литературных источников, с другой - собственным исследовательским опытом коллектива [8,9]. Контрольной группе вводили по той же схеме вещество-носитель в аналогичном объеме.
Выведение из эксперимента проводили по прошествию 24 и 72 часов, что делило каждую из вышеописанных групп животных пополам. В течение 24 и 72 часов после введения состояние животных фиксировалось. По завершению периода воздействия и животные подвергались эвтаназии с помощью углекислого газа с последующей декапитацией, при которой собирали кровь для биохимических исследований. Определяли показатели, отражающие метаболизм и функциональное состояние печени: активность АлАТ, АсАТ с использованием клинических тест-наборов и контрольных материалов производства ООО «Вектор-Бест» на фотометре лабораторном медицинском «Stat Fax 3300» (производство США, фирма «Awareness Technology»).
Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием статистического пакета SciPy на языке Python 3.10. Различия признавали достоверными при уровне значимости р < 0,05. Кривая зависимости «доза-ответ» визуализировалась с помощью прикладного пакета программ для визуализации научных данных GraphPad Prism, версия 10.2.3.(403).
Результаты:
При оценке биохимических показателей сыворотки крови было выявлено, что на фоне введения разных доз ТХМ активность АсАТ и АлАТ в сыворотке крови животных изменялась неоднозначно и зависела как от дозы, так и от времени воздействия (таблица).
Таблица - Изменение активности сывороточных АсАТ и АлАТ в после однократного воздействия ТХМ в дозах от 0,125 до 4,0 мг/ кг м.т._
Доза ТХМ, г/ кг м.т. Показатель
24 часа наблюдений 72 часа наблюдений
АсАТ, Ед/л АлАТ, Ед/л Коэф. Де Ритиса АсАТ, Ед/л АлАТ, Ед/л Коэф. Де Ритиса
0 184,77±17,45 68,95±11,8 2 2,84±0, 22 186,47±20,99 52,02±4,63 3,58±0,19 #
0,125 202,93±13,28 59,52±7,65 3,72±0, 45 266,32±40,88 120,00±28,66 # 2,53±0,27 *#
0,25 262,23±22,15 *i 64,73±5,50 4,08±0, 17* 439,78±47,01* i# 207,15±28,28 *# 2,21±0,22 *#
0,5 249,03±40,18 67,85±11,5 9 3,72±0, 09 459,30±51,43* i# 253,93±62,67 *# 2,27±0,33 *#
1,0 405,53±42,76 *123 125,42±16, 64*ш 3,29±0, 12 23 407,00±60,30* 309,43±37,15 *i# 1,49±0,32 *i#
Продолжение таблицы
2,0
357,72±74,55
200,27±44, 18*123
1,95±0,
31*1234
192,62±63,10
234
286,02±69,49
0,86±0,34
*123#
4,0
483,53±12,39
*123
270,55±33, 51"1234
1,96±0,
24 *1234
326,78±70,00
#
273,25±53,97 *i
1,48±0,29
*i
Примечание: Символом «*» обозначено отличие от соответствующей величины в контрольной группе, «#» - отличия между разными сроками наблюдения в рамках одной группы и показателя ( 24 и 72 часа), «1» обозначает отличие группы от группы, получавшей ТХМ 0,125 мг/кг м.т., «2» - от группы, получавшей ТХМ 0,25 мг/кг м.т., «3» - от группы, получавшей ТХМ 0,5 мг/кг м.т., «4» - от группы, получавшей ТХМ 1 мг/кг м.т., р < 0,05, р < 0,05._
После однократного введения токсиканта активность АсАТ через 24 часа воздействия увеличивалась во всех опытных группах, кроме получившей дозу 0,5 г/кг м.т. Спустя 72 часа активность этого фермента изменялась по типу гормезиса - малые дозы вызывали увеличение активности фермента, в то время как большие (2,0 и 4,0 г/кг м.т.) угнетали его.
Спустя 24 часа после однократного введения токсиканта активность АлАТ ожидаемо возрастала с увеличением поступившего вещества, начиная с дозы 1 мг/ кг м.т. Не было зафиксировано статистически значимых изменений на дозах 0,125, 0,25 и 0,5 мг/ кг м.т. Спустя 72 часа активность этого фермента достоверно различалась от контроля в группах, подвергшихся воздействию ТХМ в группах от 0, 25 г/ кг м.т.
Коэффициент де Ритиса, соотношение активности сывороточных АсАТ и АлАТ, изменяется неоднозначно: в зависимости от дозы при 24-часовом налюдении сперва повышается, а затем снижается, в то время как при 72-часовом эксперименте демонстрирует снижение (таблица). Коэффициент де Ритиса не изменился в группе, получавшей ТХМ в дозе 1,0 г/кг м.т., несмотря на выраженные увеличения активности АсАТ и АлАТ (24-часовое наблюдение), и изменился в группе, получавшей ТХМ в дозе 0,125 г/кг м.т., в которой при 72-часовом наблюдении не отмечалось достоверных изменений активности АсАТ и АлАТ.
С течением времени, при 72-часовом наблюдении, существенно увеличилась активность АсАТ в группе, получавшей ТХМ в дозе 0,25 и 0,5 г/кг м.т., АлАТ - 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0 г/кг м.т.
Анализ дозозависимости влияния ТХМ на активность сывороточных АсАТ и АлАТ в разные временные периоды представлен на рисунке. Кривая «доза-ответ» для АсАТ различна для 24-часового и 72-часового наблюдений: если в первом случае она имеет сходный вид с классической кривой насыщения и является монотонной, то во втором -сигмовидной кривой, для который мы можем подозревать немонотонную зависимость. Кривая «доза-ответ» для АлАТ является монотонной как при 24-часовом, так и при 72-часовом наблюдении [10, 11].
600-1
р Ь С
0 т
1 н-
03
X <
400-
24 часа 24 Иоиге
72 часа 72 Наигз
¥
200 т Г
А
2 3 Доза, г/кг м.1 Оозее, д/я(| Ь.л.
400-
24 часа 24 Иоигв
72 часа 72 Ьоига
2 3 Доза, г/кг и.т. 0оьс5. д/кд Ь.у»
24 часа 24 поите
72 часа 72 Гюиг5
Доза, г№ м.т. Позез, д'кд Ьлм
Рисунок - Анализ дозозависимости и временных эффектов влияния ТХМ на активность сывороточных АсАТ (А), АлАТ (Б), коэффициент де Ритиса (В). По оси ординат указана активность фермента, Ед/л, по оси абсцисс - группы животных, обозначенные по
величине полученной дозы, г/кг м.т.
-
Обсуждение:
Показано токсическое действие ТХМ на печень, о котором судили по увеличению активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови через 24 и 72 часа после воздействия в дозах 0,25 - 4,0 г/ кг м.т. (таблица). Оба фермента являются, несмотря на меньшую специфичность АсАТ, надежными показателями рутинного скрининга повреждений печени [12]. АлАТ, находящаяся в цитозоле, и АсАТ, находящаяся в митохондриях, обычно обнаруживаются в сыворотке в низких концентрациях, однако любой процесс, который приводит к потере целостности мембран гепатоцитов или некрозу, сопровождается их выбросом в кровь из поврежденных клеток печени [13, 14]. Выход этих ферментов из цитозоля гепатоцитов происходит, когда проницаемость плазматической мембраны клетки изменяется [12]. Полученные данные соответствуют как ранее проведенным исследованиям научного коллектива [8,9], так и сведениям о патогенетических механизмах воздействия ТХМ [15,16] и мировому научному опыту [17].
АсАТ и АлАТ катализируют обратимый перенос а-аминогруппы от аспартата или аланина соответственно к а-кетоглутарату с образованием оксалоацетата или пирувата и
глутамата [18]. Функционально АсАТ и АлАТ являются двумя важными метаболическими звеньями между углеводным и белковым обменом [19]. АсАТ особенно важна для аэробного гликолиза, позволяя никотинамидадениндинуклеотиду-водороду (НАДН), который образуется в цитоплазме, эффективно перемещаться внутри митохондрий посредством перетасовки малата (а также а-кетоглутарата), аспартат и глутамат) [20,21]. Широкий функционал ферментов обуславливает их диагностическое значение, которое, по современным представлениям, не ограничивается концепцией увеличения данных ферментов при повреждении печени. Так, наблюдаемое на практике изолированное повышение АсАТ, обычно обусловлено повреждением непеченочных клеток, в особенности содержащих митохондрии [22]. В нашем исследовании изолированное повышение АсАТ было зафиксировано при 24-часовой оценке воздействия ТХМ в дозе 0,25 г/мг м.т.
Клинически значимым может быть не только повышение, но и снижение активности этих ферментов. Так, АсАТ снижается при тяжелых некротических повреждениях печени, серьезной патологии почек, требующей гемодиализа [23]. Известна связь между снижением активности АсАТ с дефицитом витамина В6, поскольку для нормальной активации фермента требуется пиридоксаль-5-фосфат, его активная форма. Вместе с тем, существенный вклад дефицитного состояния в снижение активности АсАТ подвергается сомнению [24]. АлАТ также может снижаться либо не изменяться на ранней стадии повреждения гепатоцитов [25].
Наблюдаемый токсический эффект, выраженный в увеличении активности ферментов печени, был более выраженным через 72 часа послед воздействия (таблица, рисунок). Нам известна только одна работа, посвященная изучению временных эффектов ТХМ, и данные косвенно подтверждают полученные нами результаты: в статье, опубликованной David et al., показано, что на тяжесть поражения печени при ингаляции этим токсикантом влияет временной интервал, поскольку кровь не может насыщаться им так же эффективно за малое экспозиционное время [26].
При оценке доза-ответной зависимости наблюдали ожидаемую картину: увеличение активности ферментов с ростом дозы и снижение коэффициента де Ритиса. Вместе с тем, не было обнаружено изменений в активности АсАТ в сыворотке крови при 72-часовом наблюдении, что может быть связано с несколькими факторами. С одной стороны, более низкая специфичность АсАТ относительно АлАТ для диагностики повреждений печени [27]. С другой, наблюдаемый уровень активности АсАТ, вероятно, связан с истощением биоэнергетического резерва клеток и гибелью митохондрий, что приводит к уменьшению выделения этого фермента в кровоток. Полученная нами картина зависимости доза-ответ может быть обусловлена относительно коротким периода полу выведения АСТ (18 часов) по сравнению с AJIT (36 часов) [22]. Вместе с тем, оценивая доза-ответную зависимость, следует учитывать возможную недостаточность в плотности измерений [28]. Немонотонные зависимости, более очевидная реакция на раздражитель сложной биологической системы, которой является целостный организм, более распространены. Так, при действии различных поллютантов, подавляющее большинство (85,7%) зависимостей дозы-реакции именно нелинейны и проявляются явлением под навоняем «гормезис». При этом гормезис составил 5,5%, а парадоксальные эффекты - 94,5%, из которых наиболее распространенным типом были многофазные зависимости, подобные колебательным [29]. Поскольку вредное действие химических агентов в некоторых случаях демонстрируется на дозах, ниже установленных NOAEL [30], а неоднозначные изменения активности АсАТ зафиксированы нами в дозе 0,5 г/ кг м.т., вероятно фокус внимания в будущих исследованиях следует сместить в сторону относительно низких доз.
Заключение:
Показано, что подкожное однократное введение тетрахлорметана в дозах от 0,125 до 4,0 г/кг массы тела вызывает неоднозначные изменение активности
аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы и коэффициента де Ритиса при 24-часовом и 72-часовом наблюдении.
При оценке доза-ответной зависимости и временных эффектов токсиканта показано, что в течение 24 часов наблюдения практически всегда происходит ожидаемый рост активности ферментов с увеличением дозы, в то время как спустя 72 часа после затравки активность демонстрирует разнонаправленную реакцию, выраженную в повышении активности аланинаминотрансферазы и снижении аспартатаминотрансферазы.
Таким образом, результаты настоящего исследования демонстрируют неоднозначные изменения активности ферментов печени, что затрудняет диагностику токсического гепатита.
Список литературы:
1. Colombo М. EASL clinical practice guidelines for the management of occupational liver diseases. Liver International. 2020; 40: 136-141.https://doi.org/10.llll/liv. 14349
2. PubChem [Электронный ресурс]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for СШ 5943, Carbon Tetrachloride. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Carbon-Tetrachloride (дата обращения: 20.08.2024)
3. Slater T.F., Cheeseman K.H., Ingold K.U. Carbon tetrachloride toxicity as a model for studying free-radical mediated liver injury. Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 1985; 311(1152): 633-45. doi: 10.1098/rstb. 1985.0169
4. Unsal V., Cicek M., Sabancilar Í. Toxicity of carbon tetrachloride, free radicals and role of antioxidants. Rev Environ Health. 2020; 36(2): 279-295. doi: 10.1515/reveh-2020-0048
5. Успенская, Ю. А. Роль окислительного стресса в цитоповреждающем действии ксенобиотиков антрациклинового ряда. Материалы конференции «Наука и образование: опыт, проблемы, перспективы развития», Красноярск, 19-21 апреля 2016 г. Том II. Красноярск: Красноярский государственный аграрный университет, 2016: 255-259.
6. LeFort K.R., Rungratanawanich W., Song B.J. Contributing roles of mitochondrial dysfunction and hepatocyte apoptosis in liver diseases through oxidative stress, post-translational modifications, inflammation, and intestinal barrier dysfunction. Cell. Mol. Life Sci. 2024; 81: 34. doi: 10.1007/s00018-023-05061-7
7. Balogun F.O., Ashafa A.O.T. Antioxidant, hepatoprotective and ameliorative potentials of aqueous leaf extract of Gazania krebsiana (Less.) against carbon tetrachloride (CC14)-induced liver injury in Wistar rats. Trans R Soc S Afir. 2016; 71:145-156.
8. Байгильдин С. С., Репина Э. Ф., Хуснутдинова Н. Ю., Смолянкин Д. А., Каримов Д. О. Коррекция повреждений печени крыс, вызванных тетрахлорметаном. Морфология. 2019; 155 (2): 28-29.
9. Байгильдин С.С., Репина Э.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р. Морфология печени крыс через 24 часа после интоксикации тетрахлорметаном и последующей коррекции. Медицина труда и экология человека. 2020; 3: 74-79
10. Ramaiah L., Hinrichs M.J., Skuba E.V., Iverson W.O., Ennulat D. Interpreting and Integrating Clinical and Anatomic Pathology Results. Toxicol Pathol. 2017; 45(1): 223-237. doi: 10.1177/0192623 316677068
11. van WijkR., Tans S.J., ten Wolde P.R., Mashaghi A. Non-monotonic dynamics and crosstalk in signaling pathways and their implications for pharmacology. Sci Rep. 2015; 5: 11376. doi: 10.1038/srepll376
12. Anadón A., Castellano V., Martínez-Larrañaga M.R. Biomarkers in Toxicology: -Biomarkers in drug safety evaluation. Editor by Ramesh C. Gupta. Academic Press. 2014; 55: 923-945. doi: 10.1016/B978-0-12-404630-6.00055-5
13. Glinghammar В., Rafter I., Lindstróm A.K., Hedberg J.J., Andersson H.B., Lindblom P., Berg A.L., Cotgreave I. Detection of the mitochondrial and catalytically active
alanine aminotransferase in human tissues and plasma. Int J Mol Med. 2009; 23(5): 621-31. doi: 10.3892/ijmm_00000173
14. Jiang X., Chang H., Zhou Y. Expression, purification and preliminary crystallographic studies of human glutamate oxaloacetate transaminase 1 (GOT1). Protein Expr Purif. 2015; 113:102-106. doi: 10.1053/gast.2002.36061
15. Weber L.W., Boll M., Stampfl A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol. 2003;33(2): 105-36. doi: 10.1080/713611034
16. Zhang L., Liu C., Yin L., Huang C., Fan S. Mangiferin relieves CC14-induced liver fibrosis in mice. Sci Rep. 2023; 13(1): 4172. doi: 10.1038/s41598-023-30582-3
17. Aramjoo H., Mohammadparast-Tabas P., Farkhondeh Т., Zardast M., Makhdoumi M., Samarghandian S., Kiani Z. Protective effect of Sophora pachycarpa seed extract on carbon tetrachloride-induced toxicity in rats. BMC Complement Med Ther. 2022; 22(1): 76. doi: 10.1186/s 12906-022-03 554-9
18. De Vos A., De Troyer R., Stove C. Neuroscience of alcohol, biomarkers of alcohol misuse. Editor by Victor R. Preedy. Academic Press. 2019; 57: 557-565. doi:10.1016/B978-0-12-813125-1.00057-X.
19. Sookoian S., Pirola C.J. Liver enzymes, metabolomics and genome-wide association studies: from systems biology to the personalized medicine. World J Gastroenterol. 2015; 21:711-725.
20. Liu Y., Luo C., Li Т., Zhang W., Zong Z., Liu X., Deng H. Reduced Nicotinamide Mononucleotide (NMNH) Potently Enhances NAD+ and Suppresses Glycolysis, the TCA Cycle, and Cell Growth. J Proteome Res. 2021; 20(5):2596-2606. doi: 10.1021/acs.jproteome.0c01037
21. Sookoian S, Pirola С J. Liver enzymes, metabolomics and genome-wide association studies: from systems biology to the personalized medicine. World J Gastroenterol. 2015; 21:711725
22. Botros M., Sikaris K.A. The de Ritis ratio: the test of time. Clin Biochem Rev. 2013; 34:117-130.
23. Giannini E.G., Testa R., Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005 Feb l;172(3):367-79. doi: 10.1503/cmaj. 1040752
24. Rossouw J.E., Labadarios D., Davis M., Williams R. Vitamin B6 and aspartate aminotransferase activity in chronic liver disease. S Afr Med J. 1978; 53(12): 436-8.
25. Moriles K.E., Zubair M., Azer S.A. Alanine Aminotransferase (ALT) Test. [Updated 2024 Feb 27]. In: StatPearls [Электронный ресурс]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559278/ (дата обращения: 20.08.2024)
26. David A., Frantik E., Holusa R., Novakova O. Role of time and concentration on carbon tetrachloride toxicity in rats. Int Arch Occup Environ Health. 1981; 48(l):49-60. doi: 10.1007/BF00405931
27. Oh R.C., Hustead T.R., Ali S.M., Pantsari M.W. Mildly Elevated Liver Transaminase Levels: Causes and Evaluation. Am Fam Physician. 2017; 96(11):709-715.
28. Cvrckova F., Lustinec J., Zarsky V. Complex, non-monotonic dose-response curves with multiple maxima: Do we (ever) sample densely enough? Plant Signal Behav. 2015; 10(9): el062198. doi: 10.1080/15592324.2015.1062198
29. Erofeeva E.A. Hormesis and paradoxical effects of wheat seedling (triticum aestivum L.) parameters upon exposure to different pollutants in a wide range of doses. Dose Response. 2013; 12(1): 121-35. doi: 10.2203/dose-response.l3-017.Erofeeva
30. Hill C.E., Myers J.P., Vandenberg L.N. Nonmonotonic Dose-Response Curves Occur in Dose Ranges That Are Relevant to Regulatory Decision-Making. Dose Response. 2018 Sep 13; 16(3): 1559325818798282. doi: 10.1177/1559325818798282
♦
351
