CC BY
4
УДК 615.917 ГРНТИ 34.47.51
DOI 10.24412/2409-3203-2024-39-352-360
ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ IЛ У TA TI1С)1I-SIPA11 (ФI. РЛ 5Ы В ОТВЕТ
НА ОСТРОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ ТЕТРАХЛОРМЕТАНА
Рябова Юлия Владимировна
к.м.н., старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Каримов Денис Олегович к.м.н., заведующий отделом токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой
лабораторных животных Репина Эльвира Фаридовна к.м.н., старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Хуснутдинова Надежда Юрьевна научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой
лабораторных животных Смолянкин Денис Анатольевич младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных Якупова Татьяна Георгиевна младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной
клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека»
Россия, г. Уфа
Аннотация: Изменение экспрессии генов глутатион-Б-трансферазы в ответ на острое воздействие тетрахлорметана может служить индикатором степени токсического стресса и позволяет более точно прогнозировать дальнейшее развитие интоксикации. В настяящем исследовании интоксикация моделировалась однократным введением 50% раствора тетрахлорметана в дозах от 0,125 до 4,0 г/кг массы тела аутбредным белым крысам-самцам в возрасте 12-14 недель. Контрольной группе вводили по той же схеме вещество-носитель. Выведение из эксперимента проводили по прошествию 24 часов. Оценивали уровень экспрессии генов глутатионового метаболизма GSTT, GSTP, GSTM, Gclc. Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием статистического пакета SciPy на языке Python 3.10. Различия признавали достоверными при уровне значимости р < 0,05. В результате экспериментального исследования было обнаружено влияния ТХМ в изученном диапазоне доз на изменение экспрессии генов GSTT, GSTP, GSTM с общей тенденцией к увеличению, но не гена Gclc. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на углубленное изучение молекулярных механизмов токсичности, индуцированной тетрахлорметаном, с акцентом на его воздействие в более короткие временные промежутки после попадания в организм. Полученные результаты могут стать основой для разработки инновационных терапевтических стратегий, способствующих своевременному выявлению и лечению острых токсических поражений печени.
Ключевые слова: токсичность, тетрахлорметан, эксперимент, in vivo, экспрессия генов, поражение печени, система глутатиона, GSTT, GSTP, GSTM, Gclc.
CHANGES IN GLUTATHIONE-S-TRANSFERASE GENE EXPRESSION IN
RESPONSE TO ACUTE EXPOSURE TO VARIOUS DOSES OF CARBON
TETRACHLORIDE
Ryabova Yulia Vladimirovna
Ph.D., Senior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental
laboratory animal clinic Karimov Denis Olegovich PhD, Head of the Department of Toxicology and Genetics with the Experimental Clinic of
Laboratory animals Repina Elvira Faridovna Ph.D., Senior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental
laboratory animal clinic Khusnutdinova Nadezhda Yurievna Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory animal
clinic
Smolyankin Denis Anatolievich
Junior Researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory
animal clinic Yakupova Tatyana Georgievna junior researcher at the Department of Toxicology and Genetics with an experimental clinic for
laboratory animals Ufa research institute of occupational health and human ecology
Russia, Ufa
Abstract: Glutathione-S-transferase genes expression changes in response to acute exposure to carbon tetrachloride can serve as an indicator of the degree of toxic stress and enable more accurate predictions of the progression of intoxication. In this study, intoxication was modeled by a single subcutaneous injection of a 50% carbon tetrachloride solution at doses ranging from 0.125 to 4.0 g/kg body weight in outbred male white rats aged 12-14 weeks. A control group received the same volume of the vehicle substance. The animals were euthanized 24 hours postexposure, and the expression levels of the glutathione metabolism genes GSTT, GSTP, GSTM, and Gclc were assessed. Statistical analysis of the results was performed using the SciPy package in Python 3.10, with differences considered significant at p < 0.05. The experimental study revealed that CC14 in the examined dose range influenced the expression of GSTT, GSTP, and GSTM genes, generally leading to an increase, but did not affect the expression of the Gclc gene. Further research is required to gain a deeper understanding of the molecular mechanisms of carbon tetrachloride-induced toxicity, with a focus on its impact during shorter time intervals postexposure. The findings of this study may form the basis for the development of innovative therapeutic strategies that aid in the timely detection and treatment of acute toxic liver injuries.
Key words: toxicity, carbon tetrachloride, experiment, in vivo, gene expression, liver damage, glutathione system, GSTT, GSTP, GSTM, Gclc.
Введение:
Глутатион-8-трансферазы принадлежат к семейству ферментов детоксикации фазы II, которые повсеместно присутствуют почти во всех клеточных формах жизни. Они участвуют в детоксикации потенциально опасных соединений, включая канцерогены, лекарственные средства и продукты окислительного стресса, делая их менее токсичными и облегчая их экспорт из клетки, способствуют восстановлению глутатиона, поддержания целостности клеток, снижению окислительного стресса и защите ДНК от повреждений [1]. Окислительный стресс может быть индуцирован широким спектром экзогенных и эндогенных факторов, включая реактивные формы кислорода, металлы, ксенобиотики и
353
воспалительные процессы, что подчеркивает важность функционирования этих ферментов в поддержании клеточного гомеостаза и предотвращении повреждений биомолекул [2-5].
Острая интоксикация тетрахлорметаном (далее - ТХМ), чей патогенез тесно связан с окислительным стрессом [6], может привести к значительным изменениям в экспрессии генов глутатион-Б-трансферазы, что, в свою очередь, может повлиять на общий гомеостаз клеток, существенно снизив их жизнеспособность. Мониторинг этих изменений позволяет, с одной стороны, оценить непосредственное влияние токсикантов, а с другой - приближает к определению порогового значения доз, при которых активируются защитные механизмы или, наоборот, возникает клеточная дисфункция, ведущая к повреждению тканей.
Для оценки эффектов ТХМ нами были выбраны следующие гены: глутатион S-трансфераза Тета (Glutathione S-transferase Thêta, GSTT), глутатион S-трансфераза Пи (Glutathione S-transferase Pi, GSTP), глутатион S-трансфераза Мю (Glutathione S-transferase Mu, GSTM) и кодирующий каталитическую субъединицу глутаматцистеинлигазы (Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit, Gclc).
GSTT распространен в различных тканях организма, включая печень, легкие и почки. Принимает участие в обезвреживании широкого круга ксенобиотиков, играет ключевую роль в детоксикации канцерогенных промежуточных продуктов метаболизма полициклических ароматических углеводородов. Предполагается, что GSTT совместно GSTM играют роль в дезактивации активных форм кислорода [7].
GSTM высоко экспрессируется в печени, а также присутствует в легких, почках и других органах. Катализирует конъюгацию глутатиона с широким спектром субстратов, включая активные формы кислорода, продукты перекисного окисления липидов, некоторые лекарственные вещества [7]. GSTM, наряду с GSTP, чаще связывают с детоксикацией, нежели GSTT [7-9].
GSTP наиболее выражен в легких, но также присутствует в других тканях. Способен конъюгировать глутатион с широким спектром субстратов, включая ксенобиотики, канцерогены, продукты окислительного стресса. Белки GSTP, как полагают, необходимы не только для метаболизма ксенобиотиков, но и играют роль в восприимчивости к онкологическим заболеваниям [8]. Считается, что они способны принимать участие в связывании лигандов, которые инициируют клеточный апоптоз при запуске клеточным стрессом [9].
Gclc - это ген, кодирующий каталитическую субъединицу глутаматцистеиновой лигазы, ключевого фермента в синтезе глутатиона [10]. Снижение экспрессии гена Gclc может приводить к снижению уровня глутатиона в клетках, что увеличивает их уязвимость к окислительному стрессу и токсическим воздействиям.
Вышеперечисленные гены объединяет роль в системе детоксикации и антиоксидантной защиты клетки. Эти гены кодируют ферменты, участвующие в конъюгации глутатиона с токсичными соединениями и в синтезе глутатиона. Таким образом, целью настоящего исследования является изучение изменений экспрессии генов системы глутатиона, а именно GSTT, GSTP, GSTM и Gclc, в зависимости от дозы тетрахлорметана в условиях 24-часового воздействия in vivo.
Материалы и методы:
Эксперимент был запланирован и проведен с учетом требований руководства ARRIVE (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments) [11]. Содержание и уход за животными осуществлялся в условиях специально оборудованного вивария, выведение их из эксперимента - в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации в отношении обращения с лабораторными животными. План-дизайн эксперимента прошел биоэтическую экспертизу, заключение № 02/2022. Для моделирования интоксикации в работе были задействованы белые аутбредные крысы-самцы возрастом 12-14 недель и массой тела 200-220 г. Животных разделяли на группы случайным образом, каждая группа включала по 6 особей. Раствор тетрахлорметана 50% (ТХМ) вводили однократного подкожного в дозах 0,125 г/кг м.т., 0,25 г/кг м.т., 0,5 г/кг м.т., 1,0 г/кг м.т., 2,0 г/кг м.т., 4,0
354
г/кг м.т. крысы. В качестве вещества-носителя для ТХМ выступало рафинированное оливковое масло. Контрольной группе вводили по той же схеме вещество-носитель в аналогичном объеме.
После введения состояние животных фиксировалось в течение 24 часов, а по прошествию этого времени крысы подвергались эвтаназии с помощью углекислого газа с последующей декапитацией. Кусочки печени сразу после декапитации и вскрытия животных замораживали жидким азотом и заливали ExtractRNA («Евроген», Россия). Для определения функционального состояния печени использовались следующие методы: экстракция тотальной РНК тризолом, обратная транскрипция и ПЦР-амплификация в режиме реального времени на приборе RotorGene (QIAGEN). Синтез кДНК проводили с матрицы выделенной тотальной РНК с использованием набора реактивов MMLV RT kit и праймеров олиго(с1Т)15 («Евроген», Россия). С полученными кДНК ставили ПЦР на амплификаторе Rotor-Gene Q («Qiagen», Германия) в присутствии SYBR Green. Олигонуклеотидные праймеры для ПЦР подбирали с помощью программы PrimerQuest («Integrated DNA Technologies, Inc.», США), праймеры использовались отечественные («Евроген», Россия). В качестве гена сравнения использовали ген домашнего хозяйства Gapdh.
Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием статистического пакета SciPy на языке Python 3.10. Различия признавали достоверными при уровне значимости р < 0,05.
Результаты:
Результаты, демонстрирующие изменение экспрессии генов метаболизма глутатион-S-трансферазы, представлены на рисунках 1-4. Анализ экспрессии генов GSTT, GSTP и GSTM выявил значительные изменения в зависимости от концентрации введенного токсиканта (рис. 1-3), в то время как экспрессия гена Gele осталась на уровне контрольных значений (рис.4).
С
о о
I
т
* *
*
4>W. * ' re
1.6/
41|
I - 1 2Ь
= 1 55| Т
1
= O.bo
О г/кг (n-6)
0.12Ь г/кг (n=6)
0.25 г/кг (n=6)
0 5 г/кг (n=6)
1,0 г/кг (n =6)
2.0 ,/кг (n-6)
4,0 г/кг (i =6)
Рис 1 - Изменение уровня экспрессии гена ОБТТ через 24 часа после однократного воздействия различных доз ТХМ. По оси ординат указана единица измерения, по оси абсцисс - группы животных, обозначенные по величине полученной дозы, г/кг м.т. Значком * отмечено отличие значения от контрольной группы, р < 0,05.
з
Как показано на рисунке 1, в контрольной группе, не получавшей ТХМ (на рисунке - 0 г/кг м.т.), среднее значение экспрессии ОБТТ составило -0,39±0,45. В группе, получавшей 0,125 г/кг м.т. ТХМ, среднее значение экспрессии ОБТТ составило 0,41 ± 0,42, однако различия с контрольной группой не достигли статистической значимости (р = 0,3463). При увеличении дозы до 0,25 г/кг м.т. наблюдалось значительное увеличение экспрессии ОБТТ до 1,29 ± 0,35 (р = 0,0157), доза 0,5 г/кг м.т. привела к дальнейшему увеличению экспрессии ОБТТ до 1,67 ± 0,14, что также было статистически значимо (р =
0,0000). Дозировка 1,0 г/кг м.т. вызвала увеличение экспрессии ОБТТ до 1,25 ± 0,54, но статистически значимые различия с контрольной группой отсутствовали (р = 0,0546), вероятно, ввиду большой ошибки среднего. При введении дозы 2,0 г/кг м.т. было зафиксировано увеличение экспрессии ОБТТ до 1,55 ± 0,24, что также было статистически значимым (р =0,0021). Максимальная доза 4,0 г/кг м.т. продемонстрировала увеличение уровня экспрессии ОБТТ до 0,66 ± 0,30, но статистически значимых различий с контрольной группой обнаружено не было (р = 0,1376).
о. Р
1л
О О
О г/кг (п=6)
й
-jPrnan ' 1.28|
"||W = 1 54
ш
*
_г _ *
1м»,-, = -0.39|
0.125 г/кг (п=б)
0.25 г/кг (п=б)
0.5 г/кг (п=6)
1.0 г/кг (п=б)
2.0 г/кг (п=б)
4.0 г/кг <п=6)
Рис 2 - Изменение уровня экспрессии гена ОБТР через 24 часа после однократного воздействия различных доз ТХМ. По оси ординат указана единица измерения, по оси абсцисс - группы животных, обозначенные по величине полученной дозы, г/кг м.т. Значком * отмечено отличие значения от контрольной группы, р < 0,05.
Анализ экспрессии гена GSTP у интактных крыс выявил, что среднее значение экспрессии GSTP составило -0,39±0,46 (рис.2). В группе, получавшей 0,125 г/кг м.т. ТХМ, среднее значение экспрессии GSTP составило 0,34 ± 0,55, однако различия с контрольной группой не достигли статистической значимости (р = 0,4081). При увеличении дозы до 0,25 г/кг м.т. наблюдалось увеличение экспрессии до 1.28 ± 0,23, что оказалось статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р = 0,0052). Доза 0,5 г/кг м.т. привела к дальнейшему увеличению экспрессии GSTP до 1,54 ± 0,17, что также было статистически значимо (р = 0,0010). Дозировка 1,0 г/кг м.т. вызвала увеличение экспрессии GSTP до 1,00 ± 0,54, но статистически значимые различия с контрольной группой отсутствовали (р = 0,0778). При введении дозы 2,0 г/кг м.т. было зафиксировано значительное увеличение экспрессии GSTP до 2,17 ± 0,22, что было статистически значимо (р = 0,0001). Максимальная доза 4,0 г/кг м.т. также продемонстрировала значительное увеличение уровня экспрессии GSTP до 2,17 ± 0,23, что было статистически значимо (р = 0,0001).
г
н
<л
о о
* I
- 133 I
* *
НЯ.—. = 1 81| Т ^^
__I_
- 0-2|
О Г/КГ (П = 6)
0,125 г/кг
(П=6)
0.25 г/кг (п=6)
0,5 г/кг (п=6)
1,0 г/кг (п=6)
2,0 г/кг <п=6)
4,0 г/кг (п=6)
Рис 3 - Изменение уровня экспрессии гена ОБТМ через 24 часа после однократного воздействия различных доз ТХМ. По оси ординат указана единица измерения, по оси абсцисс - группы животных, обозначенные по величине полученной дозы, г/кг м.т. Значком * отмечено отличие значения от контрольной группы, р < 0,05.
Как показано на рисунке 3, в контрольной группе, не получавшей ТХМ (на рисунке - 0 г/кг м.т.), среднее значение экспрессии ОБТМ составило -0,28±0,39. В группе, получавшей 0,125 г/кг м.т. ТХМ, среднее значение экспрессии ОБТМ составило 1,33 ±0,17, и различия с контрольной группой были статистически значимыми (р = 0,0014). При увеличении дозы до 0,25 г/кг м.т. наблюдалось значительное увеличение экспрессии ОБТМ до 1,81 ± 0,38, что оказалось статистически значимым по сравнению с контрольной группой (р = 0,0010). Доза 0,5 г/кг м.т. привела к уменьшению уровня экспрессии до 1,07 ± 0,25, но это всё ещё было значимо с контрольным значением (р = 0,0091). Дозировка 1,0 г/кг м.т. показала близкие результаты с уровнем экспрессии 1,06 ± 0,30, что также оказалось статистически значимо по сравнению с контрольной группой (р = 0,0157). Однако при введении дозы 2,0 г/кг м.т. было зафиксировано снижение экспрессии ОБТМ до 0,35 ± 0,29, и различия с контрольной группой не достигли статистической значимости (р = 0,2689). Максимальная доза 4,0 г/кг м.т. продемонстрировала дальнейшее снижение уровня экспрессии ОБТМ до -0,20 ± 0,26, без статистически значимых различий с контрольной группой (р = 0,9084).
2
и
и О
О
-2
|Агге.п " -0-23
Р-К.
О
.---г^-, ^Н -.йглеап - 0.13
Нйтеап-Р £ _^^^^^ -
Щ- М-Атеап =
^^ I
■ 0.0
I
Штеап = 0.7^
0 г/кг (п=6)
0,125 г/кг (п=б)
0,25 г/кг (п=б)
0,5 г/кг (п=б)
1,0 г/кг (п=6)
2,0 г/кг (п=б)
4,0 г/кг (п=б)
Рис 4 - Изменение уровня экспрессии гена Ос1с через 24 часа после однократного воздействия различных доз ТХМ. По оси ординат указана единица измерения, по оси абсцисс - группы животных, обозначенные по величине полученной дозы, г/кг м.т.
На рисунке 4 визуализировано изменение экспрессии гена Ос1с через 24 часа после однократного воздействия различных доз ТХМ. в контрольной группе, не получавшей ТХМ
(на рисунке - 0 г/кг м.т.), среднее значение экспрессии GSTM составило -0,23±0,36. Во всех опытных группах экспрессия гена Gele осталась на уровне контрольных значений: в группе, получавшей 0.125 г/кг м.т. ТХМ - -0.71 ± 0.29 (р = 0.6258); 0.25 г/кг м.т. - 0,13 ± 0,35 (р = 0,7371); 0,5 г/кг м.т. - 0,00 ± 0,39 (р = 0,8778); 1,0 г/кг м.т. - -0,24 ± 0,35 (р = 0,9806); 2,0 г/кг м.т. - 0,18 ± 0,30 (р = 0,6578). Максимальная доза 4,0 г/кг показала снижение уровня экспрессии до -0,75 ± 0,31, однако статистически значимых различий с контрольной группой по-прежнему не наблюдалось (р = 0,7192).
Обсуждение:
Продукция активных форм кислорода приводит к повышению перекисного окисления липидов [12], повреждению ДНК [13] и изменению системы антиоксидантной защиты с истощением внутриклеточного глутатиона [14]. Однако в процессе эволюции живые организмы разработали комплексные стратегии для противодействия воздействию различных экзо- и эндогенных повреждающих агентов, важнейшую роль в которых играют ферменты детоксикации, такие как глутатион-Б-трансферазы. Эти ферменты катализируют нуклеофильную конъюгацию глутатиона с токсикантами для образования более растворимых метаболитов [15]. В результате эти субстраты становятся менее токсичными и могут быть устранены с помощью транспортера, распознающего GSH-конъюгат [16]. Вклад упомянутых ферментов в метаболизм ксенобиотиков определяется не только их активностью по отношению к субстрату, но и уровнем экспрессии генов [17].
Полученные в настоящем исследовании результаты указывают на выраженный дозозависимый эффект ТХМ на экспрессию генов GSTT, GSTP и GSTM, при этом увеличение дозы коррелирует с увеличением уровня экспрессии (рисунок 1-3). Все вышеперечисленные гены участвуют в защите клеток от окислительного стресса и в поддержании клеточного редокс-гомеостаза. Их экспрессия может усиливаться при наличии окислительного стресса, токсичных соединений и других факторов, которые требуют усиления антиоксидантной защиты [7-9, 15-18]. При этом в дозе, равной 4,0 мг/кг м.т. уровень экспрессии GSTT теряет значимость с контролем, аналогично происходит в дозах 2,0 и 4,0 мг/кг. м.т. с уровнем экспрессии GSTM. Сложный дозозависимый эффект ТХМ, характеризующийся повышением экспрессии генов GSTT, GSTP и GSTM при низких дозах и последующим снижением на более высоких уровнях воздействия, может быть обусловлен как их последовательной активацией, так и их различной субстратной специфичностью. Наблюдаемое снижение экспрессии генов GSTT и GSTM на высоких дозах ТХМ может свидетельствовать о клеточном истощении, в конечном итоге приводящее к гибели клеток.
Не было показано статистически значимого воздействия ТХМ на уровень экспрессии гена Gele в изученном нами диапазоне доз. Вероятно, это связано с тем, что Gele является элементом, катализирующим начальный этап биосинтеза глютатиона, который необходим для дальнейшего функционирования всей глутатионовой системы [18], и однократное наблюдение через 24 часа после воздействия, возможно, не является недостаточным для выявления значительного увеличения его экспрессии.
Заключение:
В результате однократного подкожного введения тетрахлорметана в дозах от 0,125 до 4,0 г/кг массы тела крысам-самцам было обнаружено изменение экспрессии генов GSTT, GSTP, GSTM с общей тенденцией к увеличению. Вместе с тем, наблюдаемое снижение экспрессии генов GSTT и GSTM на высоких дозах токсиканта может свидетельствовать о клеточном истощении, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. При этом не было показано статистически значимого воздействия этого токсиканта на экспрессию гена Gele в изученном нами диапазоне доз через 24 часа после однократного введения. Вероятно, что однократного наблюдения недостаточно для выявления увеличения его экспрессии. Требуются дополнительные исследования, направленные на углубленное изучение молекулярных механизмов токсичности, индуцированной тетрахлорметаном. Такие данные
358
могут стать основой для разработки инновационных терапевтических стратегий в лечении острых токсических поражений печени.
Список литературы:
1. Mazari A.M.A, Zhang L., Ye Z.W., Zhang J., Tew K.D., Townsend D M. The multifaceted role of glutathione s-transferases in health and disease. Biomolecules. 2023; 13(4): 688. doi: 10.3390/bioml3040688
2. Jomova K., Raptova R., Alomar S.Y., Alwasel S.H., Nepovimova E., Kuca K., Valko M. Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch Toxicol. 2023; 97(10): 2499-2574. doi: 10.1007/s00204-023-03562-9
3. Sharifi-Rad M., Anil Kumar N.V., Zucca R, Varoni E.M., Dini L., Panzarini E., Rajkovic J., Tsouh Fokou P.V., Azzini E., Peluso I., Prakash Mishra A., Nigam M., El Rayess Y., Beyrouthy M.E., Polito L., Iriti M., Martins N., Martorell M., Docea A.O., Setzer W.N., Calina D., Cho W.C., Sharifi-Rad J. Lifestyle, oxidative stress, and antioxidants: back and forth in the pathophysiology of chronic diseases. FrontPhysiol. 2020; 11: 694. doi: 10.3389/fphys.2020.00694
4. Асанова А. А., Полонский В.И. Некоторые токсикологические характеристики наночастиц диоксида кремния. Проблемы агрохимии и экологии. 2019; 2: 75-82.
5. Столяр С.В., Коленчукова О.А., Киреева А.В., Ярославцев Р.Н., Ладыгина В.П., Бирюкова Е.А., Коломейцев А.В. Токсический эффект биогенных наночастиц ферригидрита. Экологический мониторинг: методы и подходы. Материалы Международной сателлитной конференции «Экологический мониторинг: методы и подходы» и XX Международного симпозиума «Сложные системы в экстремальных условиях». Красноярск, 2021; 201-204
6. Unsal V., Cicek М., Sabancilar i. Toxicity of carbon tetrachloride, free radicals and role of antioxidants. Rev Environ Health. 2020; 36(2): 279-295. doi: 10.1515/reveh-2020-0048
7. Bolt H.M., Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology. Curr Drug Metab. 2006; 7(6): 613-28. doi: 10.2174/138920006778017786
8. Dong S C., Sha H.H., Xu X.Y., Ни T.M., Lou R., Li H., Wu J.Z., Dan C., Feng J. Glutathione S-transferase n: a potential role in antitumor therapy. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 3535-3547. doi: 10.2147/DDDT.S169833
9. Tew K.D., Townsend D.M. Regulatory functions of glutathione S-transferase Pl-1 unrelated to detoxification. Drug Metab Rev. 2011; 43(2): 179-93. doi: 10.3109/03602532.2011.552912
10. Mohar I., Botta D., White C.C., McConnachie L.A., Kavanagh T.J. Glutamate cysteine ligase (GCL) transgenic and gene-targeted mice for controlling glutathione synthesis. Curr Protoc Toxicol. 2009; 6(16) :16. doi: 10.1002/0471140856.tx0616s39
11. The ARRIVE guidelines (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments [Электронный ресурс]. URL: https://arriveguidelines.org/ (дата обращения: 04.12.2023)
12. Su L.J., Zhang J.H., Gomez H., Murugan R., Hong X., Xu D., Jiang F., Peng Z.Y. Reactive Oxygen Species-Induced Lipid Peroxidation in Apoptosis, Autophagy, and Ferroptosis. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 5080843. doi: 10.1155/2019/5080843
13. Rowe L.A., Degtyareva N., Doetsch PW. DNA damage-induced reactive oxygen species (ROS) stress response in Saccharomyces cerevisiae. Free Radic Biol Med. 2008; 45(8): 1167-77. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.07.018.
14. Zandi P., Schnug E. Reactive Oxygen Species, Antioxidant Responses and Implications from a Microbial Modulation Perspective. Biology (Basel). 2022; 11(2): 155. doi: 10.3390/biologyll020155
15. Reis В., Carneiro M., Machado J., Azevedo J., Vasconcelos V., Martins J.C. Transcriptional responses of glutathione transferase genes in Ruditapes philippinarum exposed to microcystin-LR. Int JMol Sci. 2015; 16(4): 8397-414. doi: 10.3390/ijmsl6048397
16. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45: 51-88. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095857
359
17. Динамика экспрессии генов глутатион-з-трансфераз при подостром поражении печени акриламидом и на фоне коррекции. Мухаммадиева Г.Ф., Якупова Т.Г., Каримов Д.О., Валова Я.В., Репина Э.Ф., Кудояров Э.Р Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; № 4 (212): 107-112.
18. Mendiola A.S., Ryu J.K., Bardehle S., Meyer-Franke A., Ang K.K., Wilson C., Baeten K.M., Hanspers K., Merlini M., Thomas S., Petersen M.A., Williams A., Thomas R., Rafalski V.A., Meza-Acevedo R., Tognatta R., Yan Z., Pfaff S.J., Machado M.R., Bedard C., Rios Coronado P.E., Jiang X., Wang J., Pleiss M.A., Green A. J., Zamvil S.S., Pico A.R., Bruneau B.G., Arkin M.R., Akassoglou K. Transcriptional profiling and therapeutic targeting of oxidative stress
in neuroinflammation. Nat Immunol. 2020; 21(9): 1135. doi: 10.1038/s41590-020-0754-x.
-♦-
