CC BY
10
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
INTERNAL DISEASES
УДК 616.1
doi:10.21685/2072-3032-2022-2-1
Влияние стимуляции симпатической нервной системы на показатели вариабельности сердечного ритма в условиях лаборатории
Р. Е. Дементьева1, А. М. Куряева2, Н. Е. Дятлов3, Т. М. Шибаева4
1,2,3,4Пензенский государственный университет, Пенза, Россия
1rdementyeva@gmail.com, 2salviya_1@mail.ru, 3sakedas@gmail.com, 4mr.sanita@yandex.ru
Аннотация. Актуальность и цели. Представлены новые подходы к механизмам регуляции и взаимных влияний симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и показателей сердечной деятельности на разных этапах созревания нервной системы. Материалы и методы. Объект исследования - белые беспородные крысы в возрасте 1, 3, 6 и 20 недель в количестве 38 особей (разводки кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Казанского федерального (Приволжского) университета). Б локатор Са-токов верапамил вводился в правую феморальную вену в дозе 0,1 мг/кг, неселективный а-, p-адреномиметик норадреналин (НА) вводили в дозе 0,01 мг/кг. В рамках исследования оценивались показатели вариационной пуль-сограммы и выполнялась их обработка на персональном компьютере. Результаты. У взрослых и шеститинедельных животных введение блокатора Са-токов верапамила совместно с адреномиметиком НА устраняло его положительный хронотропный эффект. Введение аналогичной комбинации препаратов у животных одно- и трехнедельного возраста приводило к увеличению хронотропии сердца крыс. На фоне комбинированного введения адреномиметика НА и блокатора Са-токов верапамила статистически значимое увеличение частоты сердечных сокращений выявлено у крыс в возрасте трех недель, при этом наблюдалось двухфазное повышение частоты сердечных сокращений. Выводы. На фоне применения НА и блокады кальциевых токов в зависимости от различных этапов созревания вегетативной нервной системы обнаружены особые хронотропные влияния на сердце. У взрослых и шестинедельных животных введение блокатора Са-токов верапамила совместно с адреномиметиком НА устраняло его положительный хронотропный эффект.
Ключевые слова: симпатическая регуляция сердца, быстрые кальциевые токи, бло-каторы Са-рецепторов, хронотропия сердца, показатели сердечной деятельности, онтогенез вегетативной нервной системы
Для цитирования: Дементьева Р. Е., Куряева А. М., Дятлов Н. Е., Шибаева Т. М. Влияние стимуляции симпатической нервной системы на показатели вариабельности сердечного ритма в условиях лаборатории // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022. № 2. С. 5-13. doi:10.21685/2072-3032-2022-2-1
© Дементьева Р. Е., Куряева А. М., Дятлов Н. Е., Шибаева Т. М., 2022. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
The effect of sympathetic nervous system stimulation on cardiac rhythm variability indices in laboratory conditions
R.E. Dement'eva1, A.M. Kuryaeva2, N.E. Dyatlov3, T.M. Shibaeva4
UA4penza state University, Penza, Russia
1 rdementyeva@gmail. com, 2salviya_ l@mail.ru, 3sakedas@gmail.com, 4mr.sanita@yandex.ru
Abstract. Background. This study presents new approaches to the mechanisms of regulation and mutual influences of the sympathetic division of the autonomic nervous system (ANS) and indicators of cardiac activity at different stages of the maturation of the nervous system. Materials and methods. The object of the study is white non-fertile rats aged one, three, six and twenty weeks in the amount of 38 individuals (wiring of the Department of Anatomy, Physiology and Human Health Protection of Kazan Federal (Volga) University). The Ca-blocker verapamil was injected into the right femoral at a dose of 0.1 mg/kg, nonselective a, p-adrenomimetic noradrenaline was administered at a dose of 0.01mg/kg. As part of the study, the indicators of the variation pulsogram were evaluated and processed on a personal computer. Results. In adult and 6-week-old animals, the introduction of the Ca-blocker verapamil together with the noradrenalin adrenomimetic eliminated its positive chronotropic effect. Administration of a similar combination of drugs in animals of 1 and 3 weeks of age led to an increase in rat heart chronotropy. Against the background of combined administration of noradrenalin adrenomimetic and Ca-blocker verapamil, statistically significant increases in heart rate were detected in rats at the age of three weeks, with two-phase acceleration of HR observed. Conclusion. Against the background of the use of nora-drenalin and blockade of calcium currents, depending on the various stages of ripening of nervous system, special chronotropic effects on the heart were found. In adults and six weeks of animals, the administration of the Ca-blocker verapamil together with the adre-nomimetic noradrenalin eliminated its positive chronotropic effect.
Keywords: sympathetic regulation of the heart, rapid calcium currents, Ca-blockers, cardiac chronotropy, indicators of cardiac activity, ontogenesis of the autonomic nervous system
For citation: Dement'eva R.E., Kuryaeva A.M., Dyatlov N.E., Shibaeva T.M. The effect of sympathetic nervous system stimulation on cardiac rhythm variability indices in laboratory conditions. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2022;(2):5-13. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2022-2-1
Введение
Регуляция сердечной активности происходит за счет распространения импульса по вегетативным волокнам нервной системы. Общеизвестно, что симпатические волокна вызывают положительный хронотропный эффект и стимулируют активность сердца, в то время как парасимпатический отдел вызывает ее ингибицию [1-4]. За счет развитой системы регуляции через ад-ренорецепторы (АР) и рецепторы ацетилхолина при взаимодействии с медиаторами сердце имеет способность к инициации внутриклеточной сигнализации [5-7].
Адреналин, норадреналин, как основные типы катехоламинов (КА), имеют многообразие эффектов за счет вариабельности точек приложения. Активация АР, которые имеются в каждых тканях и органах и принимают активное участие в процессах обмена веществ, продукции медиаторов, регуляции сердечных сокращений и артериального давления, вызывает разнообразные функциональные реакции [8, 9]. Рецепторы катехоламинов относятся
к группе G-белок-связанных рецепторов (GPCR), в значительной мере представленных в организме млекопитающих. Ритм сердца изменяется под воздействием адреналина и норадреналина при активном синергизме с G-белками, изменяя при этом активность систем биохимических каскадов в клетке, модулируя его многообразные эффекты [3, 10].
Изменения продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов проводящей системы сердца, преимущественно кардиомиоцитов синоатри-ального узла, регулируют ритм сердца. Можно выделить два вида токов, которые имеют значение для возникновения диастолической деполяризации -это токи, активируемые при гиперполяризации и Са2+-токи [2].
Реагирование сердечных функций на вегетативные влияния изменяется в процессе созревания нервной системы. В одних случаях изменения проявляются разницей в количественном типе реакций или чувствительностью ответной реакции, в других случаях - многокаскадными изменениями качества реакции [7, 10, 11]. Например, у взрослых и новорожденных организмов изменение качества реакций может привести к противоположным ответам на одинаковые раздражители. При детальном рассмотрении системы взаимодействия медиатор-рецептор и рецептор-эффектор становятся заметны противоположные эффекты агонистов медиаторов вегетативной нервной системы (ВНС) [11].
Преобразующие влияния адреномиметиков на сигнальные каскады реакций сердечных показателей приводят к рассмотрению различных подтипов АР и сепарации в зависимости от стадии созревания ВНС.
Девиации сердечного ритма на сегодня в значительной мере распространены в современных лабораториях при проведении клинических и экспериментальных испытаний. Особенности влияния лекарственных препаратов на состояние вегетативного равновесия можно выявить в процессе определения значений параметров вариационной пульсограммы [4, 5]. Преобладание парасимпатической ВНС можно оценивать по динамике сердечного ритма, исходя из данных ряда исследований при участии реальных пациентов.
Цель исследования: изучение особенностей влияния норадреналина на механизмы адренергической регуляции в присутствии блокатора Са-рецеп-торов на различных этапах созревания ВНС.
Материалы и методы
Объект исследования - белые беспородные крысы в возрасте 1, 3, 6 и 20 недель в количестве 38 особей (собственного разведения кафедры анатомии, физиологии и охраны здоровья человека Казанского федерального (Приволжского) университета). Двадцатинедельные животные включены в эксперимент как группа, имеющая установившуюся систему регуляции сердечно-сосудистых реакций; шестинедельные животные - группа с периодом полового созревания у крыс, когда регуляция сердечно-сосудистой системы становится разбалансированной; трехнедельные животные - группа в возрастном периоде с установкой процессов регуляции; однонедельные животные - группа с отсутствующей симпатической иннервацией сердца.
Оперативное вмешательство. Перед проведением операционного вмешательства у животных всех возрастных групп проводилась наркотизация с использованием раствора уретана 25 % концентрации, который вводился
интрабрюшинно в расчетной дозе, в зависимости от массы тела животного из расчета 800 мг/кг. Животное фиксировалось на лабораторном операционном столе, где имелся дополнительный источник света и аппаратура для микрохирургических операций после наступления полной наркотизации. Перед рассечением кожи для обеспечения доступа к феморальной вене необходимо удалить шерстяной покров с последующей двукратной обработкой операционного поля спиртовым раствором. После завершения процедуры на кожный разрез была наложена стерильная салфетка, пропитанная 0,9 % раствором хлорида натрия.
Регистрация электрокардиограммы выполнялась на протяжении всей процедуры - начиная с фиксации лабораторного животного на операционном столе до окончания действия фармакологической стимуляции. Полученные данные анализировались с использованием персонального компьютера на основании параметров вариационной пульсограммы, динамики сегментов ЭКГ.
Фармакологическое воздействие. В качестве фармакологической стимуляции в исследовании были использованы: верапамил - блокатор потенци-алзависимых кальциевых каналов L-типа, норадреналин - неселективный ад-реномиметик. Дозы вводимых препаратов рассчитаны соответственно весу животных, доза верапамила составила 0,1 мг/кг, доза НА - 0,01 мг/кг. Для точного введения дозировки препаратов по весу животного были использованы инсулиновые шприцы объемом 1,0 мл.
Метод регистрации кардиоинтервалов. Для регистрации ЭКГ на протяжении всего исследования был использован электрокардиограф модели ЭК 1Т-03М. Математические расчеты для статистической обработки проводились по второму стандартному отведению. Наложение электродов для регистрации параметров сердечной деятельности всегда проводилось только после полной наркотизации исследуемых животных. Передача сигнала с электрокардиографа на персональный компьютер осуществлялась посредством участия осциллографа С1-83 в качестве преобразователя электрической активности сердца в графическое изображение. Использование осциллографа с большим визуальным полем позволяло проводить постоянный контроль за ЭКГ во время исследования.
Метод математического анализа кардиоинтервалов. Для анализа регуляции сердечной деятельности был использован метод математического анализа кардиоинтервалов. Для полной статистической обработки результатов исследования были выбраны следующие показатели вариационной пуль-сограммы: значения среднего кардиоинтервала (Хср), моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационный размах (АХ), среднее квадратическое отклонение (5), индекс напряжения (ИН), индекс вегетативного равновесия (ИВР), вегетативный показатель ритма (ВПР), показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР).
Все хирургические манипуляции с животными проводились в соответствие с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).
Результаты исследования и обсуждения
Динамика интервала R-R в ответ на введение НА на разных этапах созревания ВНС представлена на рис. 1.
120
100 -
□ ИСХ
□ HA
20 -
0
20 нед Б нед 3 нед 1 над
(*- Р < 0,05; **- Р < 0,01)
Рис. 1. Динамика интервала R-R в ответ на введение НА на разных этапах созревания ВНС
У одно-, шести-, двадцатинедельных животных болюсное введение НА вызывало статистически значимое учащение сердечной деятельности. Введение препарата шести- и двадцатинедельным животным приводило к значительным колебаниям показателей вариационной пульсограммы. Интересно, что статистически значимых колебаний сердечных показателей у животных трехнедельного возраста на фоне введения адреномиметика НА не обнаружено. В то же время у новорожденных крыс при болюсном введении адрено-стимулятора наблюдалось учащение работы сердца, с одной стороны, и активация парасимпатических влияний - с другой стороны, что подтверждалось изменениями параметров вариационной пульсограммы. Данные исследования подтверждают сведения и периодизации созревания вегетативных волокон у млекопитающих.
Болюсное введение адреномиметика НА на фоне блокады Са-рецеп-торов не приводило к достоверным колебаниям показателей вариабельности сердечного ритма (ВРС) у взрослых особей. После введения НА на фоне действия блокатора Са-рецепторов величина Хср изменялась с 185 ± 16,1 мс до 206,28 ± 27 мс. К 1-й мин после введения НА значение Хср составляло 179,14 ± 19,22 мс. К 3-й мин после введения вещества значение Хср имело значение - 169,14 ± 14 мс. К 15-й мин наблюдений значение Хср составило 170,85 ± 17,03 мс (табл. 2).
Следует отметить, что трансформация первой части показателей свидетельствовала о смещении вегетативного равновесия в сторону парасимпатических влияний на сердце, второй части - о преобладании симпатических влияний.
Не зарегистрировано статистически значимое изменение сердечных показателей у шестинедельных животных на фоне блокады Са-токов и введения неселективного адреномиметика НА. После стимуляции АР введением НА значение Хср уменьшилось с 150,71 ± 5,96 мс до 140,85 ± 5,27 мс (табл. 2). По результатам данной серии экспериментов можно сделать вывод о том, что у животных этой возрастной группы для изменения хронотропии необходимо присутствие быстрых кальциевых токов и токов, активируемых
при гиперполяризации. Отсутствие одного из двух каналов регуляции сердечной деятельности приводит к отмене положительного хронотропного эффекта при введении НА шестинедельным особям.
Таблица 1
Влияние введения НА на динамику интервала R-R на фоне блокады Са-токов на разных этапах созревания ВНС
Возраст (п = 38) Интервал Я-Я (мс) двадцатинедельные животные Интервал Я-Я (мс) шестинедельные животные Интервал Я-Я (мс) трехнедельные животные Интервал Я-Я (мс) недельные животные
Исход 185 ± 16,10 150,71 ± 5,96 199 ± 10,70 126,42 ± 1,6
Введение 206,28 ± 27,00 140,85 ± 5,27 173,14 ± 10,13 138, 14 ± 5,38
1 мин 179,14 ± 19,22 152,71 ± 6,99 138,71 ± 12,53 *** 118,4286 ± 2,58 **
5 мин 170,28 ± 13,54 155,85 ± 6,88 184,14 ± 12,70 120,57 ± 1,78 *
10 мин 173,85 ± 16,44 156 ± 6,16 167 ± 8,53 * 125,42 ± 3,34
15 мин 170,85 ± 17,03 154,42 ± 5,74 158,71 ± 9,30 * 127,85 ± 2,55
Примечание. * - Р < 0,05; ** - P < 0,01; *** - P < 0,001.
Отмечено статистически значимое двухфазное ускорение сердечного ритма на фоне блокады Са-токов и введения неселективного адреномиметика НА у трехнедельных особей. Значение Хср сначала, на 1-й мин исследования после введения препарата, уменьшалось с 199 ± 10,7 мс до 138,71 ± 12,53 мс (р < 0,01), затем наблюдалась тенденция к восстановлению значений Хср. Наблюдалось обратное снижение показателя Хср на 10-й мин исследования на фоне блокады Са-токов до 167 ± 8,53 мс (р < 0,05). Учащенный ритм сохранялся в течение 30 мин, после фармакологической стимуляции значение Хср составляло 156,28 ± 11,44 мс (р < 0,05). Следует отметить, что двухфазное учащение сердечного ритма у животных трехнедельного возраста выявлено впервые в данной серии экспериментов.
Значимое ускорение сердечного ритма отмечено у животных недельного возраста на фоне блокады Са-токов и стимуляции АР введением адрено-миметика. На 1-й мин после введения норадреналина значение Хср уменьшилось с 126,42 ± 1,6 до 118,25 ± 8,19 мс (р < 0,01). На 5-й мин после введения норадреналина на фоне действия блокатора Са-токов значение Хср составляло 120,71 ± 1,78 мс (р < 0,05).
Положительные влияния на показатели сердечной деятельности нивелировались введением адреномиметика НА на фоне блокады быстрых Са-токов у взрослых и шестинедельных особей. Отмечен положительный хронотропный эффект от введения адреномиметика НА на фоне блокады Са-токов у недельных и трехнедельных животных. У животных трехнедельного возраста наблюдалось достоверное учащение сердечного ритма, которое не было зарегистрировано ранее после введения чистого НА. При этом динамика учащения была двухфазной.
Заключение
Представленные в исследовании данные о фармакологической стимуляции посредством введения неселективного адреномиметика НА на фоне блокады быстрых кальциевых токов в значительной мере расширяют представления о симпатической регуляции сердца млекопитающих на разных этапах созревания ВНС.
Согласно литературным данным симпатический канал иннервации у одно- и трехнедельных особей находится в стадии созревания, что подтверждено нашим исследованием. Данные исследования позволяют предположить наличие обходных механизмов регуляции сердечной активности у животных этих возрастов. С учетом наличия незрелого симпатического канала регуляции возможно предположение о двояких ответах от парасимпатических активаций.
Список литературы
1. Jensen B. C., Swigart P. M., Laden M. E., De Marco T., Hoopes C., Simpson P. C. The alpha-ID Is the predominant alpha-1-adrenergic receptor subtype in human epicardial coronary arteries // J Am Coll Cardiol. 2009. Vol. 54 (13). P. 1137-1145.
2. Jensen B. C., Swigart P. M., De Marco T., Hoopes C., Simpson P. C. {alpha} 1-Adrenergic receptor subtypes in nonfailing and failing human myocardium // Circ Heart Fail. 2009. Vol. 2 (6). P. 654-663.
3. Kokoz Y. M., Evdokimovskii E. V., Maltsev A. V. [et al.]. Sarcolemmal a2-adrenoceptors control protective cardiomyocyte-delimited sympathoadrenal response // J Mol Cell Cardiol. 2016. Vol. 100. P. 9-20.
4. Philipp M., Brede M., Hein L. Physiological significance of alpha(2)-adrenergic receptor subtype diversity: one receptor is not enough // Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 283, № 2. P. 287-295.
5. Best J. M., Kamp T. J. Different subcellular populations of L-type Ca2+ channels exhibit unique regulation andfunctional roles in cardiomyocytes // J Mol Cell Cardiol. 2012. Vol. 52 (2). P. 376-387.
6. Ge D. Y., Guo X., Chen R. [et al.]. Activation of a1-adrenoceptors facilitates excitatory inputs to medullary airway vagal preganglionic neurons // J Appl Physiol. 2015. Vol. 119 (6). Р. 686-695.
7. Qian H., Matt L., Zhang M., Nguyen M., Patriarchi T., Koval O. M. [et al.]. 02-Adrenergic receptor supports prolonged theta tetanus-induced LTP // J Neurophysiol. 2012. Vol. 107. P. 2703-2712.
8. Zefirov T. L., Khisamieva L. I., Ziyatdinova N. I. Selective Blockade of a2-Adrenoceptor Subtypes Modulates Contractility of Rat Myocardium // Bull exp biol med. 2016. Vol. 162, № 2. P. 177-179.
9. Зефиров А. Л., Ситдикова Г. Ф. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология). Казань : Арт-кафе, 2010. C. 270.
10. Рахматуллов Ф. К., Куряева А. М., Дятлов Н. Е. [и др.]. Гендерный анализ эффективности и безопасности вагусных проб при пароксизмах реципрокной тахикардии // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2015. № 4. С. 73-86.
11. Zefirov T. L., Ziyatdinova N. I., Khisamieva L. I. Effect of a2 -adrenoceptor stimulation on cardiac activity in rats // Bull Exp Biol and Med. 2014. Vol. 157, № 2. P. 194-197.
References
1. Jensen B.C., Swigart P.M., Laden M.E., De Marco T., Hoopes C., Simpson P.C. The al-pha-1D Is the predominant alpha-1-adrenergic receptor subtype in human epicardial coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2009;54(13):1137-1145.
2. Jensen B.C., Swigart P.M., De Marco T., Hoopes C., Simpson P.C. {alpha} 1-Adrenergic receptor subtypes in nonfailing and failing human myocardium. Circ Heart Fail. 2009;2(6):654-663.
3. Kokoz Y.M., Evdokimovskii E.V., Maltsev A.V. [et al.]. Sarcolemmal a2-adrenoceptors control protective cardiomyocyte-delimited sympathoadrenal response. JMol Cell Cardiol. 2016;100:9-20.
4. Philipp M., Brede M., Hein L. Physiological significance of alpha(2)-adrenergic receptor subtype diversity: one receptor is not enough. Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002;283(2):287-295.
5. Best J.M., Kamp T.J. Different subcellular populations of L-type Ca2+ channels exhibit unique regulation andfunctional roles in cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol. 2012;52(2):376-387.
6. Ge D.Y., Guo X., Chen R. [et al.]. Activation of a1-adrenoceptors facilitates excitatory inputs to medullary airway vagal preganglionic neurons. J Appl Physiol. 2015;119(6):686-695.
7. Qian H., Matt L., Zhang M., Nguyen M., Patriarchi T., Koval O. M. [et al.]. ß2-Adrenergic receptor supports prolonged theta tetanus-induced LTP. J Neurophysiol. 2012;107:2703-2712.
8. Zefirov T.L., Khisamieva L.I., Ziyatdinova N.I. Selective Blockade of a2-Adrenoceptor Subtypes Modulates Contractility of Rat Myocardium. Bull exp biol med. 2016;162(2):177-179.
9. Zefirov A.L., Sitdikova G.F. Ionnye kanaly vozbudimoy kletki (struktura, funktsiya, patologiya) = Ion channels of an excitable cell (structure, function, pathology). Kazan: Art-kafe, 2010:270. (In Russ.)
10. Rakhmatullov F.K., Kuryaeva A.M., Dyatlov N.E. [et al.]. Gender analysis of efficacy and safety of vagal tests in paroxysms of reciprocal tachycardia. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2015;(4):73-86. (In Russ.)
11. Zefirov T.L., Ziyatdinova N.I., Khisamieva L.I. Effect of a2 -adrenoceptor stimula-tion on cardiac activity in rats. Bull Exp Biol and Med. 2014;157(2):194-197.
Информация об авторах / Information about the authors
Рената Евгеньевна Дементьева кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
Renata E. Dement'eva
Candidate of medical sciences, associate
professor of the sub-department of internal
diseases, Medical Institute, Penza State
University (40 Krasnaya street,
Penza, Russia)
E-mail: rdementyeva@gmail.com
Алсу Музафяровна Куряева
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
Alsu M. Kuryaeva
Candidate of medical sciences, associate professor of the sub-department of internal diseases, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
E-mail: salviya_1@mail.ru
Никита Евгеньевич Дятлов
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: sakedas@gmail.com
Татьяна Михайловна Шибаева
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: mr.sanita@yandex.ru
Nikita E. Dyatlov
Candidate of medical sciences, associate professor of the sub-department of internal diseases, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Tat'yana M. Shibaeva
Candidate of medical sciences, associate
professor of the sub-department of internal
diseases, Medical Institute, Penza State
University (40 Krasnaya street,
Penza, Russia)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflicts of interests.
Поступила в редакцию / Received 25.03.2022
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 17.04.2022 Принята к публикации / Accepted 11.05.2022
