CC BY
73
Влияние средств доставки ингаляционных препаратов на эффективность лечения хронических обструктивных заболеваний легких
Н.П. Княжеская
Ингаляционный путь введения лекарств является основным при хронических обструктивных заболеваниях легких, так как при этом создаются высокие концентрации препарата в дыхательных путях и минимизируются системные нежелательные эффекты. При этом ингаляционный путь доставки является и одним из самых сложных, так как неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступления адекватных доз препарата в легкие, но и может вызвать местные нежелательные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее. Для эффективной терапии бронхолегочных заболеваний необходимы ингаляционные устройства, позволяющие создавать лекарственный аэрозоль с необходимым размером частиц: так, в нижних дыхательных путях осаждаются частицы диаметром 1-5 мкм.
Врач, назначающий ингаляционные препараты, должен хорошо знать технику ингаляции и правильно объяснять ее пациенту перед началом использования того или иного ингалятора. Кроме того, на каждом визите врач должен проверить правильность выполнения ингаляционного маневра и уточнить, какие именно ингаляторы пациент использует и в каких ситуациях.
Преимущества и недостатки ингаляционной терапии
Преимуществами ингаляционной терапии являются:
• создание высокой концентрации лекарственного препарата в легких;
• отсутствие биотрансформации препарата (связывания с белками крови, модификации в печени и др.) до начала его действия;
• уменьшение общей дозы лекарства и выраженности его системного действия.
Но ингаляционный путь доставки препаратов имеет и ряд существенных недостатков:
• технологические сложности изготовления специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ.
• необходимость обучения больных технике ингаляции и ошибки, допускаемые пациентами;
• зависимость эффективности лечения не только от свойств препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;
• высокий процент осаждения препаратов в ротоглотке и возможность местного раздражающего действия;
• невозможность доставки больших доз.
Особенности ингаляционных устройств
Дозированные ингаляторы представлены дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ), активируемыми вдохом ДАИ и порошковыми ингаляторами (ПИ).
ПИ подразделяют на однодозовые капсульные (Спин-халер, Ротахалер, Аэролайзер, Хэндихалер), многодозо-вые резервуарные (Турбухалер, Циклохалер, Новолайзер и др.) и многодозовые блистерные (Дискхалер, Мультидиск и др.). Достоинствами ПИ являются отсутствие необходимости синхронизировать вдох с активацией устройства, минимальное содержание добавочных веществ и высокая легочная депозиция препарата. К недостаткам ПИ (которые могут различаться у разных устройств) следует отнести необходимость для пациента создать достаточно высокую скорость вдоха, возможность ошибок при активации и специальные правила хранения. При всех своих достоинствах ПИ имеют еще один существенный недостаток - высокую стоимость.
Несмотря на создание современных порошковых ингаляторов, ДАИ остаются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. ДАИ применяются с 1950-х годов и известны своей надежностью, простотой, компактностью, а также относительно малой стоимостью. Однако проведение ингаляции с помощью ДАИ сопряжено с определенными трудностями. Основная проблема связана с необходимостью для пациента синхронизировать активацию ингалятора и вдох. Результаты клинических исследований показали, что основные правила ингаляции (положение ингалятора баллончиком вверх, глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата, и последующая задержка дыхания) соблюдают лишь 33%
взрослых и 26% детей, а оптимальную технику ингаляции (включающую также предварительное встряхивание ингалятора и только однократное нажатие на баллончик) продемонстрировали лишь 22% взрослых и 20% детей. Таким образом, около 80% пациентов испытывают сложности с использованием ДАИ.
Применение ДАИ, содержащих в качестве газа-пропел-лента фреон, создавало дополнительные проблемы при ингаляции. Струя аэрозоля имела большую скорость и низкую температуру, что приводило к рефлекторной задержке дыхания и оседанию большого количества препарата на задней стенке глотки. Это снижало эффективность ингаляции, нередко вызывало кашель и даже парадоксальный бронхоспазм. Значительная доля препарата, осевшая во рту и в глотке, проглатывалась и попадала в желудочно-кишечный тракт, а также всасывалась в кровь непосредственно со слизистой оболочки ротоглотки, что при больших дозах создавало риск системных нежелательных эффектов.
В настоящее время созданы экологически безопасные пропелленты гидрофторалканы (ГФА), не только не снижающие эффективности ДАИ, но и обеспечивающие им определенные преимущества. Меньшая скорость и более комфортная температура аэрозольного облака облегчают проведение ингаляции, что позволяет гораздо проще освоить ее технику и в большинстве случаев избежать ошибок.
Технология Модулит
Переход на новый пропеллент означает не просто механическую замену газа-носителя, а изменение конструкции самих ДАИ и свойств некоторых лекарственных препаратов. Размер частиц лекарственного аэрозоля - это ключевой фактор, определяющий результат терапии. В конце 1990-х годов исследователями компании Шее! была разработана технология Модулит, позволяющая создавать аэрозоли с заданными размерами частиц и обеспечивать доставку лекарственного препарата на нужный уровень дыхательных путей. Эта технология представляет собой сочетание нефреонового пропеллента ГФА с дополнительным растворителем и конструктивными особенностями самого ингалятора. С ее помощью можно создавать аэрозоли с заданными свойствами и обеспечивать высокую стабильность дозирования, когда высвобождаемая доза препарата остается неизменной в начале и в конце срока применения ингалятора, при сравнении разных баллончиков из различных партий, после длительного хранения ингалятора и воздействия высоких и низких температур.
Благодаря технологии Модулит были созданы ДАИ, обеспечивающие точное попадание лекарственного вещества в целевую зону и уменьшающие его отложение в верхних дыхательных путях, а также облегчающие координацию вдоха и активации ингалятора. В настоящее время на основе технологии Модулит выпускаются ДАИ бекломета-зона дипропионата, будесонида и формотерола.
В России зарегистрированы два ДАИ беклометазона дипропионата, созданные с использованием технологии
Модулит, - Кленил и Кленил с Джет-системой (встроенным компактным спейсером). У них размер частиц аэрозоля близок к фреонсодержащим ДАИ беклометазона, а характеристики препарата оптимизированы для попадания действующего вещества в нижние дыхательные пути. Использование Кленила и Кленила с Джет-системой позволяет осуществить переход на бесфреоновые ДАИ без необходимости пересмотра доз и потерь в эффективности и безопасности препарата, что подтверждено данными лабораторных и клинических исследований. Следует отметить, что использование Джет-системы не требует от пациента координировать действия “активация-вдох”, что повышает эффективность проводимой терапии.
Недавно в России появился ДАИ формотерола - Ати-мос, который производится с использованием технологии Модулит и пропеллентом ГФА. Формотерол в виде ДАИ (Атимос) по своим свойствам эквивалентен используемым препаратам формотерола в виде ПИ. Для доказательства этого проведено двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование сравнительной эффективности и безопасности разовой дозы Атимоса и формотерола в виде ПИ Аэролайзер. В исследовании было установлено, что формотерол в виде ДАИ с ГФА значительно превосходит плацебо и является клинически эквивалентным формотеролу ПИ по всем параметрам эффективности, которые включали динамику в течение 12 ч после ингаляции объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), пиковой скорости выдоха и отношения ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких. Безопасность оценивалась по влиянию препаратов на уровни калия и глюкозы в сыворотке крови, частоту сердечных сокращений и параметры ЭКГ (длительность интервалов РЯ, ОТ и комплекса ОЯБ). Показатели безопасности оказались сравнимыми у обеих систем доставки формотерола.
В НИИ пульмонологии было проведено исследование, в котором у пациентов с бронхиальной астмой (БА) сравнивалась эффективность применения формотерола в виде ДАИ (Атимос) и формотерола в виде ПИ Аэролайзер (Фора-дил), а также р2-агонистов короткого действия по потребности. В это рандомизированное сравнительное проспективное исследование включали пациентов в возрасте 18-70 лет с неконтролируемой или не полностью контролируемой БА, имеющих сочетанную патологию: ишемическую болезнь сердца (без перенесенного инфаркта миокарда и нарушений ритма сердца), гипертоническую болезнь и/или сахарный диабет (без потребности в инсулине). После включения в исследование и 2-недельного вводного периода больных рандомизировали на три группы, в которых пациенты получали в сочетании с ИГКС (дозу определяли согласно тяжести заболевания) р2-агонисты короткого действия, или формотерол ПИ, или формотерол ДАИ Модулит (Атимос) в дозе 24 мкг/сут. Лечебный период продолжался 2 мес.
Перед началом лечения, через 1 и 2 мес терапии проводили спирометрию, исследование качества жизни боль-
ных по специализированному вопроснику AQLQ, а также оценивали показатели безопасности: артериальное давление, частоту сердечных сокращений, параметры ЭКГ с измерением длительности интервала QT, концентрацию глюкозы в плазме крови.
Все три группы были сопоставимы по возрасту, длительности и тяжести заболевания. В результате лечения в течение 2 мес во всех группах с высокой достоверностью (р < 0,0001) улучшились показатели качества жизни и функциональные показатели (ОФВ1 и пиковая скорость выдоха). В группе, получавшей формотерол ДАИ (Атимос), улучшились все критерии качества жизни, причем их динамика была более высокой по сравнению с другими группами, что можно расценивать как результат высокой приверженности пациентов к ДАИ. По динамике функциональных показателей группы, получавшие формотерол ПИ и формотерол ДАИ (Атимос), не отличались друг от друга и превосходили группу, получавшую р2-агонисты короткого действия.
Отрицательной динамики клинических показателей безопасности (артериальное давление, частота сердечных сокращений, нарушения ритма сердца) или других нежелательных эффектов не было обнаружено ни в одной из групп. Длительность интервала QT и показатели гликемии на фоне приема обоих препаратов формотерола также не претерпели значимых изменений.
Создание формотерола в виде ДАИ имеет немаловажное значение для пациентов с низкой скоростью вдоха, например с тяжелыми формами хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Опубликованное в 2007 г. исследование Raid A.M. et al. показа-
ло, что при использовании ПИ от 5 до 57% (в зависимости от устройства) пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ не могут эффективно провести ингаляцию из-за низкой скорости вдоха. Обучение и тренировка помогают лишь части из этих больных достичь минимально необхо-
А ТИМОС
J>Li£IArtjr£№Wl lZUrr/ДОЗЯІ ІОО JMLi i'I .mi'.vtv ц.™гіпльілітп jiivli ii'jMi
С Chiesi
000 КьЕЗИ п*.#ін
1 :-'h І-.'.- і U.I.IHJ ї-.кчішти І'.\ і |i. I
11" -І4К1. (rtiiyt-v i.'u
димой скорости вдоха. С другой стороны, использование ДАИ не требует высокой скорости вдоха, поэтому появление формотерола в виде ДАИ (Атимоса) дает возможность эффективнее использовать формотерол в терапии пациентов с выраженной обструкцией бронхиального дерева.
Заключение
Врачи нередко сталкиваются с затруднениями при выборе устройства для ингаляционной терапии, каждое из которых имеет свои преимущества и недостатки, в том числе касающиеся техники ингаляции. В настоящее время для противовоспалительной и бронходилатационной терапии хронических обструктивных заболеваний легких имеется множество препаратов и ингаляционных устройств - как порошковых, так и аэрозольных. При выборе ингалятора среди прочих факторов следует учитывать степень обструкции дыхательных путей у пациента, его навыки обраще-
ния с различными типами ингаляторов, а также при каждом визите проверять правильность проведения ингаляции.
Рекомендуемая литература
Мещерякова Н.Н., Белевский А.С. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. № 4. С. 32.
Anderson G.R. // Life Sci. 1993. V. 52. P. 2145.
Bousquet J., Cantini L. // Respir. Med. 2002. V. 96. P S17. Brambilla C. et al. // Clin. Ther. 2003. V. 25. P. 2022.
Jeppsson A.B. et al. // Pharmacol. Toxicol. 1992. V. 71. P. 272. Molimard M. et al. // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 583.
Naline E. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 914.
Nials A.T. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. V. 251. P. 127. Palmqvist M. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 2484.
Raid A.M. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 2395.
Tattersfield A.E. et al. // Lancet. 2001. V. 357. P. 257.
Vervaet C., Byron PR. // Int. J. Pharm. 1999. V. 186. P 13. S
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб.
Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
UneihDE та ни
ІНІІІІV IMH4JIUI прг
