Новые решения в ингаляционной терапии обструктивных заболеваний легких Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

Новые решения в ингаляционной терапии обструктивных заболеваний легких

С.Н. Авдеев

Переход на бесфреоновые технологии

Ингаляционный путь введения наиболее эффективен для доставки лекарственных препаратов при обструктивных заболеваниях дыхательных путей: препарат направляется непосредственно к месту своего действия - в дыхательные пути больного [1]. В ряду ингаляционных препаратов, используемых для терапии бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), основное место занимают р2-агонисты, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и антихолинергические препараты [2, 3].

Залогом успешной ингаляционной терапии служит не только правильный выбор препарата, но и выбор оптимальной системы доставки, а также обучение пациента технике ингаляции [4]. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать достаточно высокую депозицию препарата в легких, быть надежным, достаточно простым в использовании и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. К основным типам систем доставки относятся: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры [5].

Доля ДАИ среди всех ингаляционных систем достигает 68-80% [6, 7], а общий мировой объем производства ДАИ составляет более 500 млн. единиц в год [8]. Достоинствами ДАИ, используемых в клинической практике уже более 50 лет, служат удобство и быстрота обращения с ними, портативность, низкая стоимость.

Классические ДАИ содержат микронизированный лекарственный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (хлорфторуглерод - ХФУ). Для высвобождения дозы препарата необходимо нажатие на дно баллончика, в результате чего происходит генерация гетеродисперсного аэрозоля активного препарата внутри струи пропеллента [9]. Однако ХФУ, содержащиеся в ДАИ, оказывают повреждающее действие на озоновый слой атмосферы и могут быть причиной глобального потепления (а также нарушений в морских экосистемах, повышения риска развития рака кожи, катаракты и подавления функций иммунной системы) [10]. С целью защиты озонового слоя атмосферы в

Сергей Николаевич Авдеев - докт. мед. наук, зам. директора НИИ пульмонологии Росздрава.

1987 г. было принято международное соглашение, направленное на ограничение производства и использования фреонов - Монреальский протокол [11]. В настоящее время одним из главных требований к ингаляционным системам доставки является отсутствие в них ХФУ [12].

Для замены ХФУ были предложены другие пропеллен-ты - гидрофторалканы (ГФА, чаще используется ГФА-134а) [13]. В отличие от фреонов ГФА-134а не содержит атома хлора и не вызывает разрушения озонового слоя атмосферы [9, 14]. ГФА-134а полностью лишен каких-либо токсических свойств, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах [15]. Достоинство бесфреоновых ДАИ - создание низкоскоростного облака аэрозоля, что сопровождается намного меньшей депозицией препарата в ротоглотке и отсутствием риска развития “эффекта холодного фреона”. Высокая безопасность, низкая токсичность и хорошая переносимость ГФА были показаны в исследованиях у здоровых добровольцев [16, 17].

Создание ДАИ с ГФА потребовало не просто замены пропеллента, а полного изменения технологии производства ДАИ (создания новых компонентов клапана, прокладки, мундштука и т.д.). Разработка технологий бесфреоновых ДАИ шла по двум принципиально различным направлениям: ДАИ, содержащие суспензии, и ДАИ, содержащие растворы [18]. Бесфреоновые ДАИ, содержащие суспензии, по своим свойствам (размер частиц, депозиция, эффективность) практически не отличаются от традиционных ДАИ с ХФУ. Однако из-за различий в физико-химических свойствах ХФУ и ГФА создание бесфреоновых ДАИ, содержащих суспензии известных лекарственных препаратов, оказалось невыполнимой технологической задачей. Поэтому в подавляющем большинстве новых бесфреоновых ДАИ препараты содержатся в виде раствора.

Использование растворов делает ненужным встряхивание устройства перед ингаляцией, которое было необходимым при применении ДАИ с суспензиями. Кроме того, ДАИ с растворами лишены классического недостатка ДАИ -“потери дозы”, и могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды [13]. Однако технология производства ДАИ, содержащих растворы, привела к значительному уменьшению размеров частиц аэрозоля: например, обычные фреоновые ДАИ беклометазона дипропионата (БДП) генерируют частицы размером 3,5 мкм, а ГФА-ДАИ - 1,1 мкм (так называемый ультрамелкодис-

100 j 80

ІЗ 60

со

к 40 Ч 20

- 100 100

- 80 80

- гп 60 60

- — 40 40

1=1 20 - 0 ■ ГО о о

0 —

V 7 °

h~

h- О

''Г °~ г'~

Диаметр частиц, мкм

Рис. 1. Примеры препаратов с запрограммированными характеристиками аэрозоля: доля в аэрозоле частиц препарата различного размера (Теггапо С., 2001).

% 3 *'•

* IB J

шЧ

L R

Рис. 2. Исследования с радиоактивной меткой: депозиция формотерола Модулит (Атимос) в дыхательных путях: а - у здоровых добровольцев; б - у больных БА; в - у больных ХОБЛ (Poli et al., 2005).

персный аэрозоль) [19, 20]. Следствием этого стало увеличение легочной депозиции препарата, потребовавшее пересмотра доз ИГКС: для обеспечения контроля БА достаточно в 2 раза меньшей дозы ГФА-БДП [19]. Очевидно, что процесс ломки стереотипа дозирования ИГКС может представлять заметные сложности как для больных, так и для некоторых врачей.

Технология Модулит

Для решения технологических проблем, связанных с заменой фреонов экологически безопасными пропеллен-

Таблица 1. Кинетика облака аэрозоля при использовании различных ДАИ с пропеллентами ГФА и ХФУ

ДАИ Длительность существования облака, мс Скорость облака, м/с

Формотерол ГФА Модулит 250 1,2

Формотерол ХФУ 95 4,2

Сальметерол ХФУ 122 2,5

тами ГФА, была предложена новая технология Модулит (компания Chiesi, Италия) [18, 21]. Кроме пропеллента ГФА-134а, в этой технологии используется этанол (в качестве дополнительного растворителя) и глицерол или поли-этиленгликоль (для модификации размера частиц аэрозоля). Особое внимание уделяется таким конструктивным особенностям ДАИ, как геометрия устья ингалятора, отмеренный объем дозы и давление пропеллента [21, 22].

Исходно основной задачей технологии Модулит являлось облегчение перехода с ХФУ на ГФА при условии обеспечения сходных характеристик аэрозоля, размеров частиц и соотношения доз препаратов 1 : 1 [23]. Однако впоследствии выяснилось, что высокая гибкость технологии Модулит также позволяет модифицировать размеры, геометрию, скорость и плотность частиц аэрозоля, предоставляя возможность создавать аэрозоли с любыми заданными свойствами (рис. 1) [24].

Воспроизводимость доз

Достоинством ДАИ, созданных на основе технологии Модулит, служит высокая воспроизводимость ингаляционных доз: не было выявлено различий между дозами препарата в начале и в конце использования ингалятора, а также при сравнении доз, высвобождаемых из разных баллончиков [25]. Аэродинамические исследования, проведенные с аэрозолем формотерола Модулит, показали, что доля частиц, способных достигнуть нижних дыхательных путей (ре-спирабельных частиц с диаметром <4,7 мкм), составляет 32,5-35% [25].

При помощи высокоскоростных фотоснимков исследовали кинетику облака аэрозоля нескольких ДАИ: формотерола ГФА Модулит (Атимос), формотерола ХФУ и сальме-терола ХФУ [26]. Формотерол Модулит отличался от фреонсодержащих ДАИ тем, что скорость облака аэрозоля была приблизительно в 2 раза меньше, а длительность его существования - в 2 раза больше (табл. 1). Такая кинетика облака аэрозоля позволяет облегчить больным проведение ингаляции и уменьшить депозицию препарата в ротоглотке [18].

Депозиция препаратов

Хотя технология Модулит была направлена на создание аэрозоля с размерами частиц, близкими к фреонсодержащим ДАИ, благодаря улучшенной кинетике аэрозольного облака изменилась и депозиция препаратов в дыхательных путях. Исследование, в котором для оценки депозиции аэрозольных препаратов использовался метод сцинтигра-фии с радиоактивной меткой 99mTc, показало, что ДАИ Мо-дулит обеспечивает стабильно высокую легочную депозицию лекарственного препарата у здоровых и у больных обструктивными заболеваниями легких [27]. В данное исследование было включено 18 пациентов: 6 здоровых добровольцев, 6 больных БА (3-й и 4-й ступени по GINA) и 6 больных ХОБЛ (III и IV стадии по GOLD). Оценивали депозицию формотерола Модулит (Атимос) в легких и в верхних

40

2*2007

. 1200

800

3

Я

О.

н

400

Исходно 30 мин 60 мин утренний уровень

о

оО cP

3>

Исходно 30 мин 60 мин утренний уровень

БДП Модулит

БДП ХФУ

Нормальный

ответ

после

введения

АКТГ

Нормальный

утренний

уровень

Рис. 3. Концентрации кортизола в сыворотке крови (тест с АКТГ) у больных БА на фоне терапии БДП Модулит и БДП ХФУ (АсегЫ D. е1 а!., 2005).

дыхательных путях, а также оставшуюся в ингаляторе часть дозы. Препарат равномерно распределялся в легких у всех пациентов независимо от наличия заболевания, а легочная депозиция составила: у здоровых добровольцев 31 ± 11% от номинальной дозы, у больных БА - 34 ± 13%, у больных ХОБЛ - 35 ± 7% (рис. 2). Депозиция препарата вне легких составила приблизительно 50%, 10-13% дозы осталось в ингаляторе, а 3-7%

“терялось” во время выдоха. Полученные результаты выгодно отличают ДАИ Модулит от других известных ингаляторов: например, при использовании формотерола ДПИ (форадил Аэролайзер) у здоровых добровольцев легочная депозиция препарата составляет 20 ± 4%, а на внелегочную депозицию приходится 52 ± 3% дозы [28].

Стабильность препарата

Сроки хранения ДАИ на основе технологии Модулит превышают сроки, установленные Food and Drug Administration США (12 мес), и составляют 18 мес [25]. Кроме того, показана высокая стабильность функционирования ДАИ на основе технологии Модулит даже после воздействия экстремальных условий: после хранения ДАИ в течение 5 дней при температурах -80, -20, +4 и +50°С характеристики доставки доз препаратов практически не менялись [25].

Эффективность ДАИ Модулит в клинических исследованиях

В настоящее время на основе технологии Модулит созданы ДАИ беклометазона дипропионата, будесонида, формотерола. В России зарегистрированы препараты БДП Модулит (Кленил и Кленил с Джет-системой, ранее называвшийся Беклоджет) и формотерол Модулит (Ати-мос); в процессе регистрации находится новый комбинированный препарат - БДП/формотерол Модулит (Фостер).

Исследования БДП Модулит(Кленил)

При сравнении фармакокинетики БДП Модулит и БДП ХФУ в возрастающих дозах (до 1000 мкг) был показан

Таблица 2. Данные сравнительных клинических исследований терапевтической эффективности БДП Модулит и БДП ХФУ

Исследование Пациенты Схемы терапии* Длитель- ность, нед Различие между БДП Модулит и БДП ХФУ по ПСВ** (95% доверительный интервал), л/мин

Vondra V. et al., 2002 154 взрослых больных легкой и среднетяжелой БА БДП Модулит (Кленил) 500 мкг 2 р/сут (n = 77) БДП ХФУ 500 мкг 2 р/сут (n = 77) 12 -6,1 (-19,7-7,6)

Anderson P.B. et al., 2002 116 взрослых больных легкой и среднетяжелой БА БДП Модулит (Кленил) 500 мкг 2 р/сут (n = 59) БДП ХФУ 500 мкг 2 р/сут (n = 57) 12 5,9 (-5,6-17,5)

Woodcock A. et al., 2002 172 взрослых больных легкой БА БДП Модулит (Кленил) 200 мкг 2 р/сут (n = 8б) БДП ХФУ 200 мкг 2 р/сут (n = 86) 6 5,8 (-4,9-16,5)

Rocca-Serra J.P et al., 2002 443 взрослых больных стабильной БА, хорошо контролируемой высокими дозами ИГКС БДП Модулит (Кленил) 250-1500 мкг/сут (n = 293) БДП ХФУ 500-1500 мкг/сут (n = 150) 6 -2,7

Lee T.L. et al., 2002 218 детей (возраст 6-16 лет) с легкой и среднетяжелой БА БДП Модулит (Кленил) 50 мкг 2 р/сут (n = 71) БДП Модулит (Кленил) 100 мкг# 2 р/сут (n = 65) БДП ХФУ 50 мкг 2 р/сут (n = 71) 12 5,0 (-9,7-19,6) 1,2## (-18,7-11,2)

* Все исследования были двойными слепыми рандомизированными, в параллельных группах. ** Первичной конечной точкой во всех исследованиях была утренняя ПСВ.

# Эту дозу больные получали в открытой фазе исследования.

## Различие для дозы БДП Модулит 100 мкг

сходный профиль препаратов по таким параметрам, как системная биодоступность и легочная депозиция [29]. Единственным отличием между препаратами была более быстрая начальная абсорбция БДП Модулит, но различий

■

беклом* аэрог

■ показан при персистирующей бронхиальной астме любого течения

‘разработан на базе уникальной технологии МООиНТЕ

‘ теперь доступен в комплектации с Джет-системой

(вихревой компактный спейсер)

■ компактный и экономичный

Внимание:

с июля £007 годэ препарат 6ЁКЛОДЖЕТ появится под косым торговым названием КЛЕЯ ИЛ с Джет - системой

□□О КЬЕЗИ Флрмдськэтнклпс"

10!5ДО. г Мпскоп.їл Лекнля, д. 43. оф 701 Топ («К) №7 12 12, фане: (4Ч5>967 12 И

С Оіієбі

люди, идеи, ИНН08АЦИИ

по терапевтическому действию препаратов обнаружено не было.

Терапевтическая эквивалентность БДП Модулит и БДП ХФУ была показана в 5 рандомизированных контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности 1158 больных БА (табл. 2) [30-34]. В исследования были включены больные с легким и среднетяжелым течением БА, первичной конечной точкой служила утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ), длительность наблюдения составляла 6-12 нед.

Во всех исследованиях препараты БДП Модулит и БДП ХФУ оказались сравнимыми по влиянию на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и ПСВ, а в исследовании [31] БДП Модулит оказался более эффективным по влиянию на ОФВ1 по сравнению с БДП ХФУ Сходный терапевтический профиль и эквивалентность доз БДП Модулит и БДП ХФУ были также показаны у детей, больных БА [33].

Оба препарата хорошо переносились больными, частота нежелательных эффектов оказалась сходной в сравниваемых группах. В одном из исследований изучалось влияние БДП Модулит и БДП ХФУ на уровни кортизола в сыворотке крови - исходно (в утреннее время) и после введения адренокорти-котропного гормона (АКТГ) [35]. Пиковые концентрации кортизола не различались между группами больных, причем большинство больных БА (88% в группе БДП ХФУ и 94% в группе БДП Модулит) демонстрировали нормальный ответ на АКТГ после 4 нед терапии БДП (рис. 3).

Окончание статьи будет опубликовано в следующем номере журнала.