CC BY
52
Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения»
ISSN 2071-5021 Эл №ФС77-28654 http://vestnik.mednet.ru
15.04.2015 г.
Цыбульская И.С.
ВЛИЯНИЕ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В АНТЕНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА И ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕБЕНКА (РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ОБОБЩЕНИЕ)
ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава РФ
Tsybulskaya LS.
IMPACT OF ANTENATAL EVIRONMENTAL FACTORS ON FETAL DEVELOPMENT AND PHENOTYPIC CHARACTERISTICS OF CHILDREN (RETROSPECTIVE SUMMARY)
Federal Research Institute for Health Organization and Informatics of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Контактная информация: Цыбульская Инна Сергеевна e-mail: [email protected]
Contacts: Inna S. Tsybulskaya, e-mail: [email protected]
Резюме: Цель исследования - определение особенностей формирования фенотипа ребенка в условиях негативного влияния внешнесредовых факторов в антенатальном периоде и механизма их действия на плод и ребенка.
Материалы и методы исследования: в качестве средовых факторов рассматривались - неблагополучие качества жизни матери (социальные и психологические негативные воздействия на беременную) и экологический фактор (проживание на территориях, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. Исследовались - клинические проявления, метаболизм, состояние нейрогормональных регуляторных систем и систем жизнедеятельности, участвующих в реализации адаптационно-компенсаторных реакций организма, генетический статус соматических клеток крови (репарационная способность ДНК, белковый полиморфизм, мутагенез). Всего было обследовано комплексно более двух тысяч детей, из них 672 при оценке влияния качества жизни матерей и 1382- в зонах радиационного загрязнения (из них 498 генетически).
Результаты исследования: выявлена стереотипная защитная реакция организма плода в раннем онтогенезе на действие негативных средовых факторов в виде активизации гипофизарно-тироидной системы, метаболизма (окислительных процессов) - и повреждающего действия в виде снижения гетерозиготности, репаративной способности ДНК, мутагенеза и нарушений в состоянии нейро-вегето-висцеральной сферы. Повреждающее действие в основном проявлялось у плода, а так же после стрессовых нагрузок (в т.ч. рождения) и в критические периоды роста и развития ребенка (возраст 1-2, 9-10 месяцев, 2-х лет и у подростков).
Заключение и выводы: приводится принципиальная схема формирования специфического фенотипа при пренатальных патологических воздействиях и выдвигается положение о неизменном ухудшении под влиянием негативных средовых факторов
биологических свойств индивида в каждом последующем поколении, а так же о ведущей роли формирования специфического фенотипа в росте мультифакториальных заболеваний в современном мире.
Ключевые слова: средовые воздействия; регуляторные системы; энергетическое обеспечение; генетический аппарат соматических клеток; специфический фенотип; эволюционные программы развития (фетальное программирование); мультифакториальные заболевания.
Abstract. The purpose of the study was to determine formation peculiarities of the children's phenotype against the background of negative impact of external environmental factors during antenatal period and mechanism of their impact on the fetus and children.
Methods and data. The following environmental factors were analyzed: quality of mother's life (negative social and psychological impacts on pregnant woman) and ecological environment (residence in territories affected by Chernobyl accident). The following clinical manifestations were studied: metabolism, neurohormonal regulatory systems and vital systems participating in adaptative and compensatory reactions of the body, genetic status of somatic blood cells (DNA-repair response, protein polymorphism, mutagenesis).
More than two thousand children underwent a comprehensive examination, including evaluation of life quality of mothers for 672 children and 1382 children residing in radiation polluted areas (including 498 genetic testing).
Results. The author detected a stereotypic abient response of the fetus in early ontogenesis to the negative environmental exposure in the form of activated pituitary-thyroid system, metabolism (oxidation processes) and harmful influence in the form of reduced heterozygosis, DNA-repair response, mutagenesis and defects of neuro-vegetative-visceral sphere.
The harmful affect was mainly manifested in the fetus and in children following stress (including delivery) and during critical periods of child's growth and development (age 1-2 months, 9-10 months and in adolescents)
Conclusions. The author presents a principal scheme of the specific phenotype formation against the background of perinatal pathological impacts, and makes a hypothesis of constant deterioration when exposed to negative environmental factors of individual biological peculiarities in consecutive generations as well as the leading role that formation of a specific phenotype plays in the growing incidence of multifactorial diseases nowadays.
Keywords: environmental exposure; regulatory systems; energy supply; genetic apparatus of somatic cells; specific phenotype; evolutionary development programs (fetal programming); multifactorial diseases.
Введение. Данная статья разрабатывает тему формирования специфического фенотипа у детей, рост и развитие которых происходит в условиях негативного действия внешнесредовых факторов (в том числе нарушений здоровья беременной женщины, играющей роль «внешней среды» для внутриутробного плода). Целью исследований, включенных в настоящую статью, является:
1) определение влияния на внутриутробное развитие плода и ребенка социальных и психологических средовых факторов (особенностей жизнедеятельности семьи и качества жизни беременной женщины);
2) уточнение механизма действия негативных средовых факторов на плод и ребенка;
3) формулирование фенотипических особенностей жизнедеятельности организма, в том числе поведения детей, подвергшихся во внутриутробном состоянии воздействию негативных средовых факторов.
Для реализации первого направления исследований был использован социологический метод - опрос родильниц по специально разработанной анкете и выкопировка сведений о новорожденных с последующей математической обработкой полученных данных. Для решения второго направления использовали в качестве средового воздействия на плод и ребенка экологический фактор (малые дозы радиации и сочетанное действие радионуклидной и техногенной нагрузок в зонах, пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС). Для определения механизма действия средовых факторов изучали совместно с акушерами-гинекологакми, эндокринологами, иммуннохимиками, иммунологами и генетиками состояние нейро-гормональных систем, иммунной системы, особенностей метаболизма материнского организма в процессе родов и детского организма при рождении и состояния генетического аппарата соматических клеток.
ПОСТАНОВКА ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ РЕЗУЛЬТАТЫ
Влияние качества жизни матерей на состояние здоровья их потомства
Исследование качества жизни беременных (путем опроса родильниц) одновременно с оценкой качества жизни рожденных ими детей проводилось в акушерских стационарах (577 случаев). Анкеты женщин содержали вопросы о физическом функционировании во время беременности (работо-способность, утомляемость, одышка, головные боли, динамика массы тела); психоэмоциональном функционировании (настроение, сон, плаксивость, тревожность); социальном функционировании (первоочередная задача в предстоящее время, семейный статус, экономическое, психологическое, физическое, сексуальное насилие); трудовой деятельности; вредных привычках; отношении к будущему ребенку матери, отца, родственников отца и матери, администрации на работе матери), а так же об условиях жизни семьи (состав семьи, материальная обеспеченность, жилище, семейный микроклимат), заболеваемости матери. Опросник о новорожденном включал: характеристику состояния при рождении, данные его психо-неврологического функционирования и медико-социального функционирова-ния матери; о заболеваемости ребенка (дизадаптационные проявления, болезни перинатального периода, врожденные аномалии).
И в материнских и в детских анкетах все признаки учитывали по пяти градациям (от 0 до 4 баллов). При математической обработке данных в процессе определения влияния различных факторов, характеризующих семью и имевших место в процессе беременности у матери ребенка, на те или иные характеристики новорожденного, подсчитывали сумму баллов по каждому из разделов анкеты качества жизни беременных и их потомства. Далее, исходя из полученной суммы баллов каждого показателя, определяли коэффициент ранговой корреляции и его достоверность. В расчет принимали значение коэффициента с вероятностью ошибки менее 1,0% (р<0,01). Значения коэффициента корреляции менее 0,25 расценивались как незначимые; 0,25-0,5 считали слабой связью; 0,5-0,8 - связью средней силы; 0,8-1,0 - сильной связью.
В результате математической обработки было установлено, что по целому ряду показателей семейного статуса и качества жизни беременных имеется корреляционная связь с состоянием рожденных ими детей. Значения коэффициента корреляции соответствуют слабой связи, но все они высоко достоверны (р<0,0001): физическое функционирование матери положительно коррелирует с материальной обеспеченностью семьи (г=0,28) и психиэмоциональным функционированием женщины (г=0,30), а психоэмоциональное - с условиями жизни (г=0,25). Заболеваемость матери находится в обратной корреляционной связи с материальной обеспеченностью семьи (г=-0,25) и в прямой корреляционной
зависимости от неблагоприятного семейного микроклимата (r=0,30). Социальное функционирование матери обусловливает ее отношение к ребенку (r=0,38).
Суммарный показатель состояния ребенка при рождении (доношенность, масса тела, начало легочного дыхания, оценка по шкале Апгар) имеет прямую коррелятивную связь с суммарным показателем заболеваемости матери (r=0,42), но так же и с отношением к нему матери во время беременности (r=0,33), семейным микроклиматом (r=0,25) и материальной обеспеченностью семьи (r=-0,28). Показатель физического состояния ребенка в период первичной адаптации в раннем неонатальном периоде (состояние дыхания, сосание, срыгивание, динамика массы тела) так же находится в прямой корреляционной связи с заболеваемостью матери (r=0,47), но и с семейным микроклиматом (r=0,33), с материальной обеспеченностью семьи (r=-0,28). Психоневрологическое функционирование новорожденного (поведение активность движений, характер сна, мышечный тонус, наличие патологических знаков) коррелирует с заболеваемостью матери (r=0,43), но и еще с ее психоэмоциональным состоянием (r=-0,27), особенностями семейного микроклимата (r=0,31) и материальной обеспеченностью семьи (r=-0,30).Суммарный показатель заболеваемости новорожденного имеет прямую корреляционную зависимость от заболеваемости матери (r=0,34), но также и отрицательную связь семейным микроклиматом (r=-0,30).
Полученные данные свидетельствуют о том, что на внутриутробное состояние и развитие плода негативно действуют в качестве средовых не только медико-биологические факторы (заболевания матери), но и социально-экономическиие и психологические воздействия, которые реализуются в своем влиянии на плод посредством нарушения функционирования материнского организма.
Состояние жизнедеятельности материнского, плодового и детского организма в условиях экологического неблагополучия (механизмы действия)
В качестве модели экологического неблагополучия использовали ситуацию, обусловленную аварией на ЧАЭС. Исследования проводили в течение 1987-1994 гг. в Орловской области: в Мценском районе (1-я зона радиационного контроля, где загрязненность радионуклидами составляет 1-5 Ки/км2: и имеется выраженная техногенная загрязненность в связи с развитым промышленным комплексом) и в Болховском районе (2-я зона радиационного контроля, где загрязненность радионуклидами равна 5-15 Ки/км2). При сравнении клинико-эпидемиологических показателей до и после аварии на ЧАЭС по нашим данным (совместно с Сокур Т.Н.,2001 [7]) выявлены достоверные различия: у беременных женщин: увеличение частоты соматической заболеваемости в 2,5 раза, акушерской патологии в 3 раза и патологии в родов в 2 раза; у новорожденных - увеличение перинатальной заболеваемости в 4,9 раза и врожденных аномалий в 2,2 раза. В основе заболеваний матерей были выявлены множественные декомпенсированные дизадаптационные процессы (изменения в фетоплацентарной системе, активация перекисного окисления липидов. дисбаланс показателей иммунитета, ультраструктурные изменения клеток периферической крови и неклеточных структурных элементов плазмы крови). Ведущими патогенетическими механизмами нарушения здоровья детей были установлены: внутриутробная гипоксия, замедление роста и недостаточность питания, недостаточность механизмов защиты в виде незрелости центральных регуляторных механизмов, высокой лабильности и истощаемости гормонального регуляторного звена, дисбаланса иммунорегуляторных показателей и энергетической недостаточности.
Эти выводы сделаны на основе исследований ЦНС (клинические проявления, характер центральной регуляции сердечного ритма по данным МВА КИГ); вегетативной нервной системы (по данным характера гистограмм последовательных интервалов RR на
ЭКГ и расчета индекса напряжения КИГ); нейроэндокринных органов (по деятельности ряда подсистем, как-то: симпатоадреналовой - адреналин, норадреналин и дофамин - по данным катехолдепонирующей функции эритроцитов гистохимическим методом); серотониновой -гистохимическим методом; гипофизарно-тироидной - СТГ, ТТГ, Т3, Т4 радиоиммунным
методом; кортикостероидной - кортизол радиоиммунным методом).
О состоянии энергетики судили по данным реактивных электропроводных точек с последующим расчетом энергетического потенциала; об особенностях метаболизма - по данным продуктов ПОЛ, степени ненасыщенности жирных кислот, кетоновым телам, антиоксидантам, витаминам А и Е (совместно с сотрудниками Института физической химии РАН).
Выявлена высокая взаимосвязь возрастных функционально-энергетических особенностей жизнедеятельности детского организма и воздействия факторов окружающей среды. В первую очередь, это проявлялось ухудшением деятельности нейро-гормональных систем, обеспечивающих в соответствии с эволюционной программой рождения плода нормальное прохождение по родовым путям матери и переход к автономному жизнеобеспечению во внеутробной жизни . В процессе рождения плодовый, а затем детский организм должен иметь высокий уровень норадреналина, необходимого для прекращения секретирования легочной жидкости, обратного ее всасывания, выработки сурфактанта, расширения бронхов, заполнения легочных объемов, перераспределения крови, усиления нейромобилизирующего действия других гормонов, мобилизации бурого жира. Все эти эффекты необходимы для нормального запуска и становления легочного дыхания и защиты от отрицательных стрессорных эффектов первых минут и часов жизни (в частности. от чрезмерной потери температуры тела и клеточных углеводов).
В условиях неблагоприятных экологических воздействий напряженное функционирование САС при рождении в течение короткого времени обеспечивает необходимый уровень норадреналина, а при сочетанных воздействиях радиоактивных и техногенных факторов (в Мценском районе Орловской области) уже в пуповинной крови уровни катехоламинов оказываются сниженными, особенно дофамина (на 1\2) и адреналина (на 1/3 от нормативных значений). Уменьшенным регистрируется и содержание в эритроцитах серотонина (в периоде новорожденности - синергиста катехоламинов): при сочетанном действии радиационного и промышленного факторов серотонин определялся ниже нормативных значений при рождении в пуповинной крови на 46,0% и на 3-5 сутки жизни на 20,0%.
В условиях низкой симпатоадреналовой и кортикальной активности у плодов и детей при выраженных экологических воздействиях максимально активизируется гипофизарно-тироидная система - в большей мере и раньше, чем обычно, но и она в условиях сочетанного действия средовых факторов (как то имеет место в Мценском районе Орловской области) функционирует в режиме дистиреоза - при длительно сохраняющейся дискоординации своих составляющих (в раннем неонатальном периоде наблюдается увеличение как ТТГ, так и Т4) -
и обнаруживает повышенную истощаемость в конце первой-начале второй недели жизни, о чем свидетельствует развитие в это время у 27,8% обследованных после периода напряжения транзиторного гипотиреоза.
В условиях гипофизарно-тироидной активации особенно интенсивно протекают окислительные процессы (перекисное окисление липидов), что вызывает снижение степени ненасыщенности жирных кислот и усиленную трату такого энергоемкого субстрата, как кетоновые тела, что в условиях низкой антиоксидантной защиты у этих детей нередко
вызывает относительное ухудшение здоровья в посткритические периоды в виде пролонгации реабилитационных процессов и затрудненного «выхода из болезни».
Приведенные особенности гормональной регуляции, повышенной реактивности и истощаемости функций у детей в зонах экологического неблагополучия сочетаются с результатами исследования у них деятельности регуляторных механизмов - признаками несовершенства центральных регуляторных влияний в виде отсутствия или ослабления центральной регуляции сердечного ритма по данным кардиоинтервалографии (у 68,3% обследованных).
Это ослабление медленноволновой активности, сопровождающееся симпатической активацией вегетативной нервной системы, как правило, наблюдается в те возрастные периоды, когда возрастают функциональные нагрузки на организм ребенка и повышаются требования к его регуляторным системам - в конце первого месяца жизни (время высоких энерготрат восстановительного периода после рождения и реализации первичной адаптации к внеутробному существованию), на девятом месяце жизни (когда ребенок переходит к прямостоянию и ходьбе, что требует усиления координационно-регуляторной функции организма) и в возрасте двух лет (когда активизируются процессы социальной адаптации -речь, общение, перемещение, познавание).
Симпатическая активация, в свою очередь, способствует повышению возбудимости ЦНС, нейроэндокринных подсистем и усилению метаболических процессов, не всегда адекватному потребностям и возможностям детского организма. В условиях высокой активации и малых энергетических резервов детского организма (в критические периоды роста детей больных матерей, в условиях экологического и социального неблагополучия) возможно развитие энергетической недостаточности, (когда суммарный энергетический потенциал снижается от среднего уровня для данного возраста более, чем на 20%)
Указанные свойства сохраняются на протяжении последующего наблюдения за детьми, благодаря чему мы, с большой долей вероятности, расцениваем эти проявления как фенотипические особенности. Именно эти особенности в значительной степени обусловливают склонность детей, рожденных больными женщинами, а также женщинами, проживающими в неблагоприятных экологических условиях, к ослаблению адаптационно-компенсаторных возможностей детского организма и более частому срыву адаптации как в процессе рождения и приспособления к условиям внеутробного существования (неврологические, дыхательные, микроциркуляторные, метаболические и пр. дизадаптационные признаки), так и в последующие периоды жизни (длительнотекущие фоновые состояния, недостаток антиоксидантов, астенизация, неврозоподобные состояния и пр. нарушения, квалифицируемые официальной статистикой как «симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния»).
Многочисленность и разнообразие дизадаптационных и патологических проявлений у женщин и детей в зонах экологического неблагополучия, свидетельствующие о снижении у них адаптационно-компенсаторных возможностей, побудило нас обратиться в НИИ общей генетики им. Н.И. Вавилова АМН СССР, исходя из того, что именно генетика лежит в основе главных разделов фундаментальной биологии и онтогенеза, в частности [5].
Эту часть исследований мы проводили совместно с сотрудниками этого института И.И.Сусковым и А.Б.Семовым. Клинико-эпидемиологические исследования сочетали с изучением генетического аппарата соматических клеток (форменных элементов крови) детей и их матерей в Орловской области и г. Москве (контроль). Определяли: уровни и характер мутагенеза, репаративную способность геномной ДНК, особенности белкового полиморфизма структурных и ферментных белков - Нр, Ge, Т£, EsD, FGM, Аср. Всего совместно с генетиками были обследованы 498 детей.
Наиболее информативными оказались данные о белковом полиморфизме. Уровни общей (среднегрупповой) гетерозиготности были максимально высоки у взрослых и детей, рожденных до аварии на ЧАЭС (n=25). Среди них уровень гетерозиготности, суммарный по 6 белкам, составлял 2,15 (1,25 по структурным и 1,0 по ферментным) и был максимально низким у 6 детей, испытавших воздействие ионизирующего облучения в раннем онтогенезе во время внутриутробного развития плода. Уровни индивидуальной гетерозиготности в этом контингенте были соответственно равны 1,35; 0,50 и 0,83. Среди этих детей преобладали монозиготные индивиды, а частота моно- и гомозиготных особей составила 67,0% от числа обследованных (при колебаниях в других группах 33,0-42,0%). У рожденных спустя 1-6 лет (n=45) и 7-8 лет (n=87) соответствующие показатели составляли 1,97 - 0,89 - 0,76 и 1,78 -0,86 - 1,01).
О клиническом значении сниженной гетерозиготности судили по достоверным данным корреляционных связей клинических проявлений и полиморфизма белков: структурных - с гипотрофией плодов (r=0,43) и частотой врожденных пороков развития (r=0,35); ферментных - с асфиксией при рождении (r=0,52), а также анемией (r=0,29) аллергическими проявлениями (r=0,39), лимфаденопатией (r=0,27), низким уровнем фагоцитарного индекса (r=0,34), хронизацией заболеваний (r=0,32). При всех указанных клинических проявлениях нездоровья значения частоты гетерозигот на 1 человека определялись более низкими в основной группе по сравнению с группой контроля (в случаях отсутствия подобных клинических проявлений). Разница была максимальной при асфиксии новорожденных, врожденных аномалиях и аллергии.
Выявлены так же корреляционные связи внешнесредовых факторов и репаративной способности геномной ДНК в лимфоцитах, которую определяли in vitro по индексу индукции
о
внепланового синтеза (ИИ ВС) ДНК - отношению количества 3Н-тимидина, включившегося в ДНК после ультрафиолетового облучения, к спонтанному уровню, выраженному в %. Группа обследованных состояла из 46 детей (в т.ч. 5 новорожденных) и 4 матерей - жителей Болховского района Орловской , а так же группы контроля (проживающих вне зоны радиационного воздействия) аналогичного состава. У жителей «чистых» территорий ИИ ВС ДНК у детей и матерей значимо не отличался (163±10 и 169± 10 , р=0,95), а у жителей радиационно загрязненной территории был статистически значимо снижен ^=3,71,р=0,0003) и составлял 106±5 у матерей и 139±9 у детей.
Согласно корреляционному анализу, при воздействии у-индуцированного ВС ДНК в 2,4 раза чаще, чем при воздействии УФО встречаются аномалии развития; в 2,2 раза -гипотрофия при рождении; в 5,2 раза - гипоталамо-диэнцефальные проявления; в 2,3 раза анемия, астено-невротические и вегетативные синдромы; на 60,0% чаше определяется сниженный энергетический потенциал организма, на 25,0-% - заболевания органов дыхания и на 20% - патологические изменения со стороны сердца.
Третьим элементом, являющимся частью механизма воздействия на мать, плод и ребенка негативных внешнесредовых факторов, следует считать мутагенные процессы. Они возникают в организме, если индуцированные первичные повреждения ДНК не удаляются системами репарации, и проявляются в виде аберраций (отклонений в строении или функции генетического материала) и разрыва хромосом. Мы исследовали особенности мутагенных процессов цитогенетическим методом у 123 детей и у 34 матерей, проживающих на территориях с разным уровнем радиационного загрязнения.
Выявлены наибольшие мутагенные проявления у жителей с максимальным уровнем радионуклидного загрязнения. а также на территориях с сочетанным действием радиационного и промышленного загрязнения. Отмечена тенденция к повышению индекса разрыва хромосом (ИРХ) у женщин с экстрагенитальной патологией и гестозом, по
сравнению со здоровыми женщинами (2,5±0,76 и 1,66±0,38 на 100 клеток, соответственно). Максимальный ИРХ (4,0) имел место у матери, имевшей в анамнезе мертворождение. У женщин с гипогалактией ИРХ оказался выше, чем при нормальной лактации.
Имеется высокая коррелятивная связь между ИРХ матери и дизадаптацией плода (г=+0,72; р<0,008). При этом ИРХ матери коррелирует с феноменом паратрофии плода (г=+0,47; р<0,042) и аутоиммунными заболеваниями у детей (г=+0,47; р<0,046). Снижение активности Т-лимфоцитов у матери предрасполагает к аллергии ребенка (г=-0,52; р<0,029). Эти данные подтверждают наличие связи между тремя параметрами: характером мутагенеза, иммунным статусом матери и клиническим состоянием плода, также свидетельствуют о возможной дестабилизации генома (структурно-функциональных нарушениях иммунно-компетентных клеток) обоих организмов [10].
Таким образом, выявлена стереотипная защитная реакция организма плода и ребенка на действие негативных средовых факторов в виде активизации гипофизарно-тироидной системы и окислительных процессов, а также повреждающее действие неблагоприятных внешнесредовых факторов в виде снижения гетерозиготности, репаративной способности ДНК, мутагенеза (хромосомных мутаций) и нарушений в состоянии нейро-вегето-висцеральной сферы. Повреждающее действие в основном проявляется у плодов при рождении, а в последующие возрастные периоды — при сочетании стрессовых нагрузок и критических периодов развития.
3. Формирование фенотипа ребенка при негативном воздействии на него внешнесредовых факторов
Переходя к обсуждению представленных материалов, следует особо выделить те данные, которые отражают взаимодействие механизмов защиты и патогенетических механизмов, вызванных влиянием на организм внешнесредовых факторов. Так, репаративная активность ДНК имеет достоверную прямую корреляционную связь с уровнем белкового полиморфизма, уровнем хромосомных аберраций и зависит от антенатальных дозовых нагрузок радионуклидов. Многие данные проведенных нами исследований подтверждают значимость для повреждающнго действия и включения механизмов защиты именно радиационного воздействия, особенно в первую его фазу «непосредственного токсического повреждения с метаболическими изменениями» [7], что вполне естественно. В то же время имеются неоспоримые доказательства того, что те же механизмы повреждения могут быть задействованы в организме матерей, плодов и детей при выраженном влиянии на организм других негативных средовых факторов. Это подтверждает факт синергичного усиления негативных проявлений действия средовых факторов в Мценском районе Орловской области, где, наряду с минимальным радиационным влиянием имело место мощное действие антропогенного промышленного фактора, что и привело к максимально выраженной клинической картине негативных проявлений у матерей и их потомства в этом районе. Об этом же свидетельствуют приведенные выше данные о наличии достоверных корреляционных связей патологии плода и новорожденного при социальных и психогенных воздействиях на беременную женщину, а также публикации на ту же тему [8].
Даже факт снижения гетерозиготности у плодов, непосредственно подвергшихся радиационному воздействию во время аварии на ЧАЭС, нельзя считать доказательством избирательного действия на плод фактора радиации. Аналогичный эффект обеднения гетерозиготности у детей наблюдается не только в зонах радиоактивного контроля но и на других территориях, в частности, в отдельных районах г. Москвы - при массированном воздействии на организм беременной негативных факторов внешней среды нерадиационной природы [1].
Таким образом, можно говорить о неспецифическом влиянии на организм матери, плода и ребенка неблагоприятных средовых факторов - была бы достаточно выраженным воздействие и определенное состояние организма, воспринимающего это воздействие. По результатам проведенных исследований в наибольшей степени подвержены негативному влиянию средовых факторов незрелые организмы (в т.ч. плоды и дети больных матерей с проявлениями морфофункциональной незрелости) и индивиды в критические периоды роста и развития (новорожденные, дети первых двух и 9-10 месяцев жизни, 2-го года, подростки) или перенесшие выраженное напряжение, стресс (в т.ч. родильницы сразу после родов, новорожденные).
При всех этих обстоятельствах выстраивается цепь взаимосвязанных процессов: биохимические, иммунологические и прочие проявления дисбаланса регуляторных систем и метаболизма, нарушения энергетики организма, уменьшение возможностей репаративного синтеза ДНК, способствующее активации мутагенеза. В раннем онтогенезе одним из ведущих механизмов формирования указанных процессов является также снижение гетерозиготности белковых структур.
То, что эти особенности функционирования плодового организма при воздействии на него неблагоприятных средовых факторов сохраняются на протяжении перинатального периода и последующего наблюдения за детьми, с большой долей вероятности можно расценить как фенотипические проявления. Они обусловливают срывы адаптации как в процессе рождения и приспособления к условиям внеутробного существования (неврологические, дыхательные, микроциркуляторные, метаболические и пр. дизадаптационные признаки), так и в последующие периоды жизни (длительнотекущие фоновые состояния, астенизация, неврозоподобные состояния и пр. нарушения, квалифицируемые официальной статистикой как «симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния»), склонность к девиантному поведению и агрессии. Основы этих процессов закладывается в антенатальном периоде, что формирует фенотип с измененной реактивностью, вегето-диэнцефальными проявлениями, ограниченными возможностями выполнения программ развития и взаимодействия с окружающей средой.
При этом ключевую роль в формировании фенотипических особенностей и изменений программ развития плода играет уровень и характер взаимодействия материнского и плодового организмов, которые нарушаются при ухудшении питания матери, патологии плаценты, экстрагенитальных заболеваниях и осложнениях беременности, обусловливающих снижение трофической и защитной функции материнского организма в интересах плода. При этом в организме ребенка уже в антенатальном периоде происходит активация собственных нейро-гормональных регуляторных и метаболических систем, обеспечивающих энергетические потребности и жизнеобеспечение организма, в т.ч.: активация гипоталамо-диэнцефальных структур плода, раннее переключение на использование в энергетических целях в процессе рождения жирового обмена и его гормональных и ферментных регуляторов. Эти особенности энергообеспечения, по всей видимости, сохраняются по типу импринтинга (запечатлеваются) в последующем - во внеутробной жизни индивида - и играют определенную роль в проявлении конституциональных свойств и заболеваемости как в детском, так и во взрослом состоянии.
ПРИНЦИПИАЛЬНАЯ СХЕМА
формирования фенотипа, реоенка при пренатальных патологических воздействиях
Генетические ^пягощенная наследственность) Экстрах енитальные и акушерские (патологические процессы состояния) Средовые (социальные, экологические, пр.)
""-- 1 р Би о си стема мать+п ло д
Пренатально обусловленные особенности развития ребенка
Дисэмбриогенез Задержка н нарушения развития Изменение реактивности организма
• врожденные пороки развития • малые аномалии развития • дефицит избыток массы тепа н роста • морфофункцноняльная незрелость • гнпопластнческне процессы кров етв ори он н других систем организма • задержкаразвития систем и органов (нервная система, легкие и др.) • дисгармоничность развития • изменения б регуляторной сфере (ранний з any ск н актнвн з ацня тип оталамо-днзнц ефа-льных н и ейроэндокрн и и ых структур) • вегетативные реакции • снижение иммунологической защиты • изменение ко^шенсаторно-защнтных реакций • неустойчивость метаболических процессо! энергообеспечения » повышение нстощаемостн » поведенческие иарушення, склонность к агрессин н девиациям
Такие дети тяжелее переносят процессы рождения и приспособления к новым условиям внеутробной жизни, критические периоды своего онтогенеза, болезни, стрессы, у них выявляется склонность к девиантному поведению. Продолжение действия неблагоприятных факторов внешней среды (социально-экономических, антропогенных экологических, психогенных и пр.) после рождения усиливает весь комплекс биохимических, иммунных, гормональных и соматоневрологических нарушений и еще больше снижает репаративный синтез ДНК и стимулирует мутагенные процессы.
В ыявленные нами и описанные в 80-90-е годы факты, свидетельствующие об определяющей роли внешнесредовых (в т.ч. материнских) факторов в формировании специфических нарушений здоровья детей (характерного фенотипа и нарушений эволюционных программ развития [2,11,12]) нашли подтверждение в работах зарубежных авторов. Так, D.J.Barker в 1990, 1998, 2005 годах [13,14,15] , а также Cheung Y.B. et al., 2000 [16]; Godfrey K.M., Barker D.J., 2001 [17] описали, полученные ими при клинико-статистических исследованиях данные о возникновении у плодов, находящихся в неблагоприятных условиях недостаточности питания, приспособительных изменений эндокринно-метаболических процессов, которые помогают им выжить, но изменяют на всю жизнь организацию внутренней среды организма и «гомеостатическое регулирование», предрасполагая в последующем к развитию целого ряда заболеваний, по сути «программируя» их (прежде всего сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии).
Крыбус , 1988 [4]; S.H.Kim et al, 1991[19]; A.Lucas,1998 [20]; C.N.Halles et al., 2002 [18] в целенаправленных экспериментах на животных также подтвердили эти данные.
Ухудшение социально-экономических условий и качества жизни населения и экологии, наблюдающиеся в последние десятилетия в России и других странах мира,
сопровождаются ухудшением здоровья всех контингентов, особенно наиболее ранимых беременных женщин и их потомства. При этом максимальными темпами растут «мультифакториальные заболевания». Их этиопатогенетическую основу составляют функционально ослабленные варианты определенных генов (генов «предрасположенности» [3]), повреждающий эффект которых реализуется на фоне действия различных неблагоприятных факторов внешней среды [9], в том числе медико-биологических (материнская патология для плода), экологических, социальных, психологических.
В популяции наблюдается постоянный рост мультифакториальных заболеваний, который связывают с катастрофическим увеличением доли жителей городов, гиподинамией, несбалансированным питанием, психосоциальными факторами (агрессией и стрессовыми воздействиями), курением, изменением минерального состава воды (обеднение воды минеральными солями кальция, магния, лития, цинка), употреблением стероидных препарататов, действием пестицидов, травмами и инфекциями [6].
При этом на фоне современного нарастающего влияния негативных средовых факторов при ослаблении защитных механизмов организма из поколения в поколение ускоренными темпами идет накопление мутагенного груза, повышается чувствительность к воздействию неблагоприятных средовых факторов, увеличивается численность и снижается возраст реализации мультифакториальных заболеваний. Ярким примером этого являются постоянный рост среди населения сахарного диабета, метаболического синдрома (ожирения), психозов и умственной отсталости, остеопороза, цереброваскулярной патологии и ишемической болезни сердца, неоплазий - и даже смерти детей от целого ряда болезней взрослого возраста.
Разрабатывая проблему формирования мультифакториальных заболеваний, мы использовали метод популяционной генетики - сбор генеалогического анамнеза по специально созданной совместно с генетиками индивидуальной анкете, в которой обозначены сведения о состоянии здоровья трех поколений семей - бабушек-дедушек; родителей и их братьев и сестер; обследуемых детей и их братьев и сестер1. В сборе материала принимали участие 26 регионов РФ, представляющие все федеральные округа РФ. В разработку были включены сведения о 1514 семьях. Их них 1124 имели в своем составе в третьем поколении детей-инвалидов (основная группа) и 390 семей воспитывали практически здоровых детей, не имеющих статуса ребенка-инвалида (контрольная группа) -табл. 1.
Таблица 1
Частота встречаемости в РФ в трех поколениях неблагоприятных показателей генеалогического анамнеза (в %)
Заболевания Основная группа Контрольная Группа Соотношение О/К
Наследственные 9.6 6.2 +54.8
Врожденные аномалии 32.0 19.2 +66.7
Мультифакториальные 80.1 87.9 -8.9
Инфекционные 50.7 58.7 -13.6
Аллергические 36.2 39.5 -8.4
Пролиферативные -доброкачественные 22.4 27.4 -18.3
-злокачественные 15.1 15.6 -3.2
Зависимость алкогольная, наркотическая, токсикоманическая 10.9 6.7 +62,7
Как показывают приведенные данные, в основной группе, в семьях, имеющих ребенка-инвалида, в анамнезе среди родственников в трех последовательных поколениях чаще встречаются врожденные нарушения (+66,7%), наследственные заболевания (+54,0%) и вредные привычки - алкоголизм, наркомания, токсикомания (+62,7%).
По регионам чаще всего в обеих группах регистрируются мультифакториальные заболевания (80-87,0%) и инфекционные (50-58,0%). Аллергические проявления выявляются в 30-36,0%, доброкачественные пролиферативные процессы в 20-22,0% и злокачественные в 15,0%. Среди регионов особого внимания заслуживают СЗФО и УФО: СЗФО лидирует по доброкачественным, злокачественным новообразованиям и мультифакто-риальным заболеваниям как в основной, так и в контрольной группах (при этом частота максимальна в семьях, где есть дети-инвалиды (97,4%). В УФО в основной группе особенно высоко преобладание наследственных заболеваний (+191,2%); врожденных аномалий (+121,7%) и аллергических болезней (+68,0%). Обращает на себя внимание высокий процент наследственных заболеваний в ДВФО и СФО, причем в ДВФО максимальное число наследственных болезней регистрируется увеличенными в равной степени как в основной, так и контрольной группах (схема 2).
Схема 2
Частота встречаемости в трех поколениях по регионам России (в%)
Федеральные округа Основная группа Контрольная группа Соотношение 1А
Наследственных заболеваний
РФ 9,6 6,2 +54.8
ЦФО 8,4 5,1 +64.7
СЗФО 7,7 4,3 +79.1
ЮФО 10,0 10,0 8,3 14,2 +20.5
Пр.ФО 7,9 6,1 +29.5
УФО 9.9 3,4 +191.2
СФО 11,2 5.6 +100.0
ДВФО 17,7 17,6 +5.7
врожденных аномалий (в т.ч. хромосомных нарушений0
РФ 32.0 19.2 +66.7
ЦФО 31.9 14.6 +118.5
СЗФО 43.6 20.0 +118.0
ЮФО 30.0 23,1 4.2 29,1 +604.2
Пр.ФО 22.8 33.3 -31.6
УФО 45.9 20.7 +121.7
СФО 33.5 14.3 +134.3
ДВФО 28.5 23.5 +9.8
мультифакториальных заболеваний
РФ 80,1 87,9 -8,9
ЦФО 86,3 87,8 -1,7
СЗФО 97,4 94,3 +3,3
ЮФО 71,4 28,6 66,7 27,6 +7,0
Пр.ФО 83,8 93,9 -1,8
УФО 77,5 89,6 -13,5
СФО 80,0 88,1 - 9,2
ДВФО 68,8 76,5 -10,1
Инфекционных заболеваний
РФ 50,7 58,7 -13.6
ЦФО 52,8 61,0 -13.4
СЗФО 41,0 51,4 -21.2
ЮФО 37,1 26,9 50,0 21.9 -25.8
Пр.ФО 64,0 66,7 -4.0%
УФО 45,0 44,8 -0.4%
СФО 57,5 61,9 -7.1
ДВФО 50,5 61,8 -10.3
Аллергических заболеваний
РФ 36,2 39,5 -8.4
ЦФО 37,0 29,3 +26.3
СЗФО 25,6 48,6 - 47.3
ЮФО 39,0 16,2 50,0 20,7 - 22.0
Пр.ФО 24,3 30,3 - 19.8
УФО 40,5 24,1 +68.0
СФО 38,5 42,6 - 9.6
ДВФО 38,7 44,1 - 12.3
пролиферативных доброкачественных заболеваний
РФ 22,4 27,4 -18.2
ЦФО 27,8 31,7 -12.3
СЗФО 33,3 27,1 +22.9
ЮФО 16,7 14,3 12,5 19,2 +33.6
Пр.ФО 15,4 24,2 -36.4
УФО 29,7 24,1 +23.2
СФО 19,5 30,9 -36.9
ДВФО 19,4 29,4 -34.0
пролиферативных злокачественных заболеваний
РФ 15,1 15,6 -3.2
ЦФО 15,8 19,5 -19.0
СЗФО 17,9 12,1 12,9 12,4 +38.8
ЮФО 14,3 8,3 +72.3
Пр.ФО 11,8 18,2 -35.2
УФО 19,8 20.7 -4.3
СФО 10,5 14,3 -26.6
ДВФО 22,6 17,6 +28.4
(в каре - разница значений данного показателя в каждой группе по федеральным. округам)
ВЫВОДЫ
1. Приведенные в статье результаты разноплановых медико-социальных, клинико-физиологических и лабораторных исследований, направленных на уточнение механизмов формирования фенотипических особенностей у детей, позволяют сформулировать концептуальное положение об определяющем влиянии в этом процессе средовых факторов на ребенка в антенатальном периоде его развития (в частности, заболеваний матери и осложнений беременности).
2. Влияние материнского неблагополучия (экстрагенитальная патология, осложнения беременности, радиационные, техногенные, психологические и пр. нагрузки) действуют на
плод однотипно - путем задержки развития, энергетико-метаболических расстройств и нейро-эндокринных дисфункций (преимущественно в гипоталамических и диэнцефальных областях мозга), а так же в виде изменения эволюционных программ развития.
3. Эти проявления имеют генетическую обусловленность в виде различных дисгеномных эффектов: снижения полиморфизма белков и роста «редких» аллелей в последовательных поколениях плодов, а так же в виде уменьшения репаративной способности ДНК соматических клеток и нарастания мутогеннных процессов.
4. В клинической картине фенотипические особенности, сформированные при пренатальных патологических воздействиях, проявляются в виде врожденных пороков или малых аномалий, задержки, нарушения и дисгармоничности развития (в том числе - массы и длины тела, нервной системы, легких, кроветворной и других систем), а также в виде изменения реактивности ребенка, что проявляется повышенной возбудимостью и быстрой истощаемостью, вегетативной неустойчивостью и поведенческими нарушениями.
5. Характерные для осложненного антенатального развития фенотипические особенности, сохраняются в последующие периоды жизни и составляют основу медико-психологических и социальных характеристик современных подростков и молодежи в виде сниженной онтогенетической адаптации, повышенной эмоциональности, неуправляемости, склонности к агрессии и девиантному поведению.
6. Приобретенные в раннем онтогенезе специфические гено- и фенотипические особенности обусловливают уменьшение биологической устойчивости детского (а затем и взрослого) организма за счет дестабилизации генома.
7. В современном мире при все нарастающем количестве и разнообразии негативных средовых воздействий происходит неизменное ухудшение биологических свойств организма в каждом последующем поколении. При этом увеличивается число детей, подростков и молодежи со сниженной онтогенетической адаптацией.
8. Проведенное медико-социологическое исследование по федеральным округам Российской Федерации выявило высокую частоту мультифакториальных заболеваний (максимальных в неблагополучных за счет экологических особенностей и антропогенных техногенных прочих нагрузок в Северо-Западном и Уральском ФО), а так же нарастающее значение наследственной предрасположенности и средовой обусловленности врожденных аномалий, рост и омоложение сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований.
9. Все вышеперечисленное дает основание говорить о насущной необходимости для сохранения здоровья рождающегося потомства путем наращивания участия государства в улучшении качества жизни населения России, в снижении социальной и экологической напряженности, в улучшении благосостояния семей и совершенствовании охраны здоровья матери и ребенка.
Список литературы
1. Алтухов Ю.П., ред. Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях. М.: Наука; 2004. 620 с.
2. 2. Баранов А.А., Цыбульская И.С., Альбицкий В.Ю., Волков И.М., Шарапова Е.И Здоровье детей России. Состояние и проблемы. Баранов А.А., Цыбульская И.С., Альбицкий В.Ю., Волков И.М., Шарапова Е.И .М., 1999. - 273 с.
3. 3. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину. СПб «Интермедика», 2000. - 272 с.
4. Крыбус А.И. Влияние перинатальной гипоксии на формирование невротических расстройств растущего организма. // Автор. канд. дис. М. - 1988. - 26 с.
5. Лекции по генетике. Генетика онтогенеза. [Интернет]. URL: http://afonin-59-bio.narod.ru/2_heredity/ 2_heredity_lec/2_heredity_l ec .htm
6. Полоников А.В., Иванов В.П., Солодилова М.А. Эколого-токсикогенетическая концепция мультифакториальных заболеваний: от понимания этиологии до клинического применения. Медиц. генетика. 2008; 11: 3-20.
7. 7. Сокур Т.Н. Репродуктивное здоровье женщины и качество здоровья потомства в условиях постоянного действия малых доз радиации: автореф дис. ... д-ра мед. наук. Москва. 2001. 47 с.
8. 8. Монахов М.В. Качество жизни семей с детьми и его влияние на заболеваемость и инвалидизацию детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2009. 24 с.
9. 9. Спицын В.А. Экологическая генетика человека. Москва. Наука; 2008. 503 с.
10.10. Сусков И.И., Кузьмина Н.С., Балева Л.С., Сипягина А.Е. Проблема индуцированной геномной нестабильности как основы повышенной заболеваемости у детей, подвергающихся низкоинтенсивному воздействию радиации в малых дозах. Радиобиология. Радиоэкология. 2006; 46 (2): 167-177.
11.11. Цыбульская И.С. Клинико-физиологическиме основы адаптации новорожденных детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. 1984. 49 с.
12.12. Цыбульская И.С., Ткаченко Н.М., Большакова Т.Д. Влияние гестозов на состояние и развитие плода и ребенка. Вопросы охраны материнства и детства. 1990; 3 (8): 66-71.
13.13. Barker D.J. The fetal and infant origins of adult diseases. BMJ. 1990; 303: 1019.
14.14 Barker D.J. Mothers Babies and health in later life. Ediurgh: Harcourt Brace &
Co Ltd. 1998. 375 p.
15.15. Barker D.J. Developmental antecedents of cardiovascular disease: a historical perspective. 2005. Vol. 53. - P. 555-574.
16.16. Cheung Y.B., Low L., Osmond C. et al. Fetal growth and early postnatal growth are related to blood pressure in adults. Hypertention. 2000; 36: 795-805.
17.17. Godfrey K.M., Barker D.J. Fetal programming and adult health. Public Health Nutr. 2001. - P. 611-624.
18.18. Hales C.N., Desai M., O S.B., Ozanne S.B. The dangerous road of catch-up growth. The J. of physiology. 2002. Р. 547.
19.19. Kim S.H., Mauron J., Gleason R. et al. Selextion of carbohydrate to protein ratio and correlation with weight gain and body fat in rats allowed three dietary choices. J. VIT. Nutr. Res. 1991; 61: 166-179.
20.20. Lucas A. Programmingbt early nutrition: an experimental approach. J. Nutr. 1998; 128 (2): 4015-4065.
References
1. Altukhov Yu.P., editor. Dinamika populyatsionnykh genofondov pri antropogennykh vozdeystviyakh [The dynamics of population genetic resources under anthropogenic influence]. Moscow: Nauka; 2004. 620 p. (In Russian)
2. Baranov A.A., Tsybul'skaya I.S., Al'bitskiy V.Yu., Volkov I.M., Sharapova E.I. Zdorov'e detey Rossii. Sostoyanie i problemy [Russian children's health. The state and problems]. Moscow. 1999. 273 p. (In Russian)
3. Baranov V.S., Baranova E.V., Ivashchenko T.E., Aseev M.V. Genom cheloveka i geny «predraspolozhennosti»: vvedenie v prediktivnuyu meditsinu [Human genome and
"predisposition" genes: introduction to prediction medicine]. St. Petersburg: Intermedika;
2000. 272 p. (In Russian)
4. Krybus A.I. Vliyanie perinatal'noy gipoksii na formirovanie nevroticheskikh rasstroystv rastushchego organizma [Influence of perinatal hypoxia on formation of neurotic disorders in a growing organism]. Cand. Med. Sci. [thesis]. Moscow. 1988. 26 p. (In Russian)
5. Lektsii po genetike. Genetika ontogeneza [Lecture on genetics. The genetics of ontogenesis] [Online] [cited 2015 Feb 01]. Available from: http://afonin-59-bio.narod.ru/2_heredity/2_heredity_lec/2_heredity_lec.htm (In Russian)
6. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Solodilova M.A. Ekologo-toksikogeneticheskaya kontseptsiya mul'tifaktorial'nykh zabolevaniy: ot ponimaniya etiologii do klinicheskogo primeneniya [Ecological and toxicogenetic concept of multifactor diseases: from understanding the etiology to clinical implementation] . Meditsinskaya genetika 2008; (11): 3-20. (In Russian)
7. Sokur T.N. Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny i kachestvo zdorov'ya potomstva v usloviyakh postoyannogo deystviya malykh doz radiatsii [Women's reproductive health and quality of posterity health in conditions of continuous low dose radiation]. Dr. Med. Sci. [thesis]. Moscow. 2001. 47 p. (In Russian)
8. Monakhov M.V. Kachestvo zhizni semey s det'mi i ego vliyanie na zabolevaemost' i invalidizatsiyu detey [Life quality of families with children and its influence on morbidity and disability of children]. Cand. Med. Sci [thesis]. Moscow. 2009. 24 p. (In Russian)
9. Spitsyn V.A. Ekologicheskaya genetika cheloveka [Human ecological genetics]. Moscow: Nauka; 2008. 503 p. (In Russian)
10.Suskov I.I., Kuz'mina N.S., Baleva L.S., Sipyagina A.E. Problema indutsirovannoy genomnoy nestabil'nosti kak osnovy povyshennoy zabolevaemosti u detey, podvergayushchikhsya nizkointensivnomu vozdeystviyu radiatsii v malykh dozakh [The problem of induced genome instability as a basis for high level of morbidity in children exposed to low intensity and small dose radiation]. Radiobiologiya. Radioekologiya 2006; 46 (2): 167-177. (In Russian)
11.Tsybul'skaya I.S. Kliniko-fiziologicheskime osnovy adaptatsii novorozhdennykh detey [Clinical and physiological basis for adaptation of newborns]. Dr. Med. Sci. [thesis]. 1984. 49 p. (In Russian)
12.Tsybul'skaya I.S., Tkachenko N.M., Bol'shakova T.D. Vliyanie gestozov na sostoyanie i razvitie ploda i rebenka [Influence of gestosis on the state and development of a fetus and a child]. Voprosy okhrany materinstva i detstva 1990; 3 (8): 66-71. (In Russian)
13.Barker D.J. The fetal and infant origins of adult diseases. BMJ. 1990; 303: 1019.
14.Barker D.J. Mothers Babies and health in later life. Ediurgh: Harcourt Brace & Co Ltd. 1998. 375 p.
15.Barker DJ, Bagby SP. Developmental antecedents of cardiovascular disease: a historical perspective. 2005. 16 (9): 2537-2544.
16.Cheung Y.B., Low L., Osmond C. et al. Fetal growth and early postnatal growth are related to blood pressure in adults. Hypertention. 2000; 36: 795-805.
17.Godfrey K.M., Barker D.J. Fetal programming and adult health. Public Health Nutr.
2001. 4 (2B): 611-624.
18.Hales C.N., Ozanne S.B. The dangerous road of catch-up growth. J. physiology. 2003. 547 (1): 5-10.
19.Kim S.H., Mauron J., Gleason R. et al. Selection of carbohydrate to protein ratio and correlation with weight gain and body fat in rats allowed three dietary choices. J. VIT. Nutr. Res. 1991; 61: 166-179.
20.Lucas A. Programmingbt early nutrition: an experimental approach. J. Nutr. 1998; 128 (2): 4015-4065.
1 Цыбульская И.С., Сусков И.И.. Карта сбора семейного генеалогического анамнеза и показателей к направлению беременной в медико-генетическую консультацию. Учебное пособие «Программы и методики комплексных социально-гигиенических исследований» М.Иваново, 2012. - т.1. C.248-251.
