of internal medicine. - 1992. - V. 116, №8. - P. 660 - 661.
9. Function and morphology of the retinal pigment epithelium after light-induced damage /J. A. Van-Best, B. J. Putting, J. A. Oosterhuis et al. //Mic-rosc-Res-Tech. - 1997. - V. 15, №36. - Р. 77 - 88.
T. K. Botabekova, A. B. Umbetiar, I. S. Stepanova EFFICIENCY OF USAGE OF DIFFERENT TYPE LASERS IN TREATMENT OF PATIENT WITH DIABETIC MACULAR EDEMA
Combined usage of neodymium laser and cuprum stem based laser leads to increase of visual functions and allow achieving more regression of macular edema in comparison with their separate usage.
Т. К. Ботабекова, А. Б. Умбетиар, И. С. Степанова
ДИАБЕТТ1К МАКУЛОПАТИЯ НАУЦАСТАРЫН ЕМДЕУДЕ 6РТУРЛ1 ЛАЗЕРЛ1К ЦОЛДАНУЛАРДЬЩ Н6ТИЖЕЛ1Л1Г1
Неодимдi лазердi аралас колдану жэне мыс буын колдану лазерi керу кызыме™ кeтередi жэне ла-зepдiч баска дербес колданатын тYрлерiне караранда жорары каркынмен макулярлы iciKTiK Kepi шегiнуiне MYMK^iK бepeдi.
10. Clinikally significant macular edema in type 1 diabetes. Incidence and risk factors /S. Vitale, M. G. Maguire, R. P. Murphy, C. J. Hiner //Ophthalmology. - 1995. - V. 102, №8. - P. 1170 - 1176.
Поступила 15.12.07
А. Ж. Карабаева, А. М. Есаян, И. Г. Каюков, М. И. Кадинская
ВЛИЯНИЕ СПИРОНОЛАКТОНА НА КОНЦЕНТРАЦИЮ АЛЬДОСТЕРОНА ПЛАЗМЫ И ПОКАЗАТЕЛИ КОАГУЛЯЦИОННОГО И ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОГО ЗВЕНЬЕВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК НА ЛЕЧЕНИИ ПРОГРАММНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ
Кафедра нефрологии и диализа факультета последипломного обучения Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия)
В настоящее время прогрессивный рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП) рядом авторов расценивается как пандемия [2, 13]. По данным USRDS, ежегодная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний неуклонно растет как в общей популяции, так и среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Снижение почечной функции характеризуется закономерной гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет особую роль в регуляции сосудистого тонуса и пролиферативной активности клеток медии. Этот эффект реализуется через синтез главного эффектора этой системы, мощного вазоконстриктора ангиотензина II (А II). Гиперактивация РААС влечет за собой закономерную гиперпродукцию минералкортикоидно-го гормона альдостерона. В настоящее время альдостерон рассматривается в качестве основного фактора, определяющего повреждение почек и сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП [6, 7]. Свое действие альдостерон оказыва-
ет через стимуляцию специфических минерал-кортикоидных рецепторов (МР). Исследованиями последнего десятилетия идентифицированы, помимо классических эпителиальных, и неэпителиальные МР, рецепторы, локализованные в миокарде, сосудах, центральной нервной системе [8]. Именно с воздействием на эти неэпителиальные МР связано воздействие альдостерона на патологию сердечно-сосудистой системы.
С целью коррекции нарушений пациентам с ХБП к стандартной терапии добавляют блока-тор альдостероновых рецепторов спиронолактон. Как показано в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES Mortality Trial [16], обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спироно-лактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, находившихся на лечении спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95% доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - почти на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002).
Проведены также исследования, изучающие применение спиронолактона у пациентов на хроническом гемодиализе, согласно которым, у больных с олигоанурией допустимо применение малых доз спиронолактона без риска получения значимой гиперкалиемии. Малые дозы препарата, не оказывая значительного влияния на уровень калия, способствуют блокированию неблагоприятных эффектов альдостерона в неэпителиальных тканях [5, 15]. Однако исследования эти немногочисленны и выполнены на небольшом числе пациентов. Остаются неуточненными меха-
Медицина и экология, 2008, 1
низмы влияния альдостерона на течение ХБП и ее осложнений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих лечение программным гемодиализом, не уточнен вопрос влияния спиронолактона на функциональное состояние системы гемостаза.
Цель работы - оценка влияния терапии спиронолактоном на концентрацию альдостерона плазмы (КАП), состояние системы гемостаза у больных с ХБП V стадии на программном гемодиализе (ГД).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 83 пациента с ХБП V стадии (анурия), получающих лечение ГД (табл. 1).
Выявлено, что 66,3% больных страдают различными формами хронического гломеруло-нефрита. Средняя длительность терапии ГД составила 7,8±0,5 г. Из 83 пациентов у 67 (80,7%) течение основного заболевания осложнилось развитием артериальной гипертензии. При этом средняя длительность гипертензии составила 13,3±1 г.
У обследованных пациентов определяли КАП, активность PAI-1, концентрацию t-PA, проводилась оценка морфофункциональной активации и агрегации тромбоцитов, уровня D-димера до и после 6-месячного курса терапии спироно-лактоном в дозе 25 мг/сут на фоне терапии ингибиторами АПФ, диуретиками, р-блокаторами.
Определение КАП проводилось с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан» (Москва) с помощью набора реактивов EIA-4128 (DRG, Германия).
Определение активности PAI-1 осуществляли на автоматическом коагулометре фирмы «Sysmex СА-560» (Япония) методом хромогенных субстратов с использованием набора реактивов Berichrom (Dage Berhring, ША).
Количественное определение концентрации t-PA предпринимали по сэндвич-технологии методом ИФА на анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан» (Москва) с использованием мышиных моноклональных антител к человеческому t-PA (набор реактивов Assera-chrom t-PA, Diagnostica STAGO, Франция).
Продукт деградации поперечно-сшитого фибрина плазмином D-димер определяли методом агглютинации частиц латекса, покрытых мо-
Контингент о
ноклональными антителами, с использованием набора D-Dimer Test (Roche Diagnostics).
Функцию тромбоцитов изучали с помощью определения морфофункциональной активации и агрегации тромбоцитов при микроскопии фиксированных глютеральдегидом тромбоцитов, концентрацию фибриногена по Клаусу - с использованием набора реактивов, активность АТ-III -методом хромогенных субстратов.
Забор венозной крови для измерения осуществлялся утром до сеанса ГД. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Различия признавали достоверными при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех больных исходно имелось значительное повышение уровня КАП до 478±99,96 pg/ml, PAI-1 - до 5,69±0,24 U/ml, значения t-PA были в пределах нормы (5,03±0,3 ng/ml) (табл. 2). При исследовании системы гемостаза выявлена активация тромбоцитарного звена: повышение суммы активных форм тромбоцитов и увеличение числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, за счет образования внутрисосудистых агрегатов малого размера (р<0,05) по сравнению с группой здоровых лиц, повышение концентрации фибриногена (р<0,05), значения АТ-III находились на нижней границе референтных величин, 30% больных имели повышенный уровень D-димера. На фоне терапии спиронолактоном отмечено достоверное снижение уровня альдостерона до 346,45±58,1 pg/ml (р<0,001), достоверное снижение активности маркеров эндотелиальной дисфункции: PAI-1 - до 3,06±0,25 U/ml (р<0,001); повышение уровня t-PA - до 5,64±0,3 ng/ml. Достоверных изменений в показателях гемостаза после лечения спиронолактоном не выявлено. Корреляционный анализ позволил выявить достоверную отрицательную взаимосвязь КАП с возрастом пациентов (r=-0,31; р=0,006) и достоверную взаимосвязь между уровнем PAI-1 и длительностью АГ (r=0,28; р=0,024).
У пациентов с V стадией ХБП регистрировалась выраженная активация РААС. Это согласуется с данными многочисленных экспериментальных и клинических исследований, в которых показана роль альдостерона в развитии и прогрес-сировании кардиоваскулярных осложнений [3, 6,
Таблица 1.
анных пациентов
Диагноз Число больных Возраст (г.) Пол (муж/жен)
ХГН 55 48±2 28/27
ПН 9 43±5 8/1
Сахарный диабет 4 42±4 1/3
Поликистоз почек 11 50±3 4/7
ГБ 4 49±1 2/2
Таблица 2.
Показатели КАП, РА1-1, ^РА и активности тромбоцитов у пациентов до и после лечения спиронолактоном
Показатель Норма До терапии спиронолактоном После 6 мес. терапии спиронолактоном р
КАП (pg/ml) 10-160 478,0±99,96 346,45±58,1 р<0,001
PAI-1 (U/ml) 0,5-3,5 5,69±0,24 3,06±0,25 р<0,001
t-PA (ng/ml) 1-12 5,03±0,3 5,64±0,3 р<0,01
Сумма активных форм тромбоцитов 7,9-17,7 22,1±3,99 20,5±4,25 p>0,05
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты 6,1-7,4 9,6±2,99 8,7±3,47 p>0,05
Концентрация фибриногена (г/л) 1,8-3,5 4,3±0,59 3,9±0,6 p>0,05
АТ-III (%) 75-125 87,1±7,55 84,2±8,1 p>0,05
7, 10, 11, 12, 14]. Как полагают в настоящее время, альдостерон проявляет прямое воздействие на гладкомышечные клетки сосудов и кардиомио-циты, индуцируя фиброз и гипертрофию этих тканей. Более того, этот стероидный гормон участвует в процессе фиброгенеза за счет прямого воздействия на соответствующие рецепторы, локализованные в цитозоле сосудистых фиб-робластов [6].
При изучении состояния системы гемостаза у больных на ГД выявлено усиление активности PAI-1, повышенное образование активных форм тромбоцитов, напряжение в системе AT-III, отсутствие у 70% больных D-димера, что отражает угнетение фибринолитического и активацию тромбоцитарного звеньев этой системы. Это также является следствием повышенной активации нейрогуморальных систем, в частности, РААС. Доказано, что альдостерон вызывает повреждение органов-мишеней, включая миокард и почки, через воздействие на систему активаторов плаз-миногена [4, 6]. Этот эффект РААС является одним из основных путей защиты от развития ин-траваскулярного тромбоза и играет важную роль в ремоделировании сосудов и тканей. Внутрисосу-дистый баланс в фибринолитическом звене системы гемостаза в значительной мере определяется конкурирующим воздействием активаторов плаз-миногена и его ингибиторов, наиболее важными из которых являются PAI-1 и t-PA. Активаторы и ингибиторы плазминогена локально синтезируются в сосудистом эндотелии. Гиперпродукция аль-достерона ведет к усилению экспрессии PAI-1, что содействует подавлению системы фибриноли-за и развитию повреждений микроциркуляторно-го русла [7], и в конечном итоге способствует альтерации и фиброзированию тканей.
Активация тромбоцитов свидетельствует об активации коагуляционного звена системы гемостаза у пациентов с кардиоваскулярной патологией, что также согласуется с данными других авторов. Так, показано снижение уровня антитромбина III у больных гипертонической болезнью при высокой активности плазменных факторов свертывания [1]. Активированные тромбо-
циты принимают участие в продукции вазоко-нстрикторных субстанций. Тканевая гипоксия, развивающаяся в ответ на изменение реологических свойств крови и структурных изменений сосудов микроциркуляторного русла, реципрокно угнетает продукцию вазодилатирующих субстанций в эндотелиальных клетках, что способствует фиброзированию тканей и нарушению функционального состояния эндотелиоцитов [9].
Активация тромбоцитов свидетельствует об активации коагуляционного звена системы гемостаза, что в совокупности с повышением активности PAI-1 и напряжением в системе АТ III служит подтверждением повышенной тромбоген-ной активности у диализных пациентов.
На фоне терапии спиронолактоном выявлено достоверное снижение КАП, активности PAI-1 и достоверное повышение концентрации t-PA. Статистически значимых изменений функциональной активности тромбоцитов не выявлено.
ВЫВОДЫ
1. Повышенный уровень КАП у больных с ХБП V степени приводит к дисбалансу в фибри-нолитическом и коагуляционном звеньях системы гемостаза, характеризующемуся повышением активности PAI-1, активацией тромбоцитов, напряжением в системе АТ-III, повышением уровня D-димера. Дисбаланс в фибринолитиче-ском и коагуляционном звеньях системы гемостаза способствует повышенному риску развития сосудистых катастроф у пациентов на ГД.
2. Терапия спиронолактоном, блокируя неблагоприятные эффекты альдостерона, приводит к улучшению показателей фибринолитиче-ского звена системы гемостаза, однако не влияет на состояние коагуляционного звена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Изучение особенностей распределения уровней артериального давления и распространенности артериальной гипертонии среди взрослого населения Томска /И. А. Трубачева, О. А. Перминова, С. В. Шатров и др. //Кардиология. -2003. - №11. - С. 27 - 31.
2. Томилина Н. А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы
Медицина и экология, 2008, 1
к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек /Н. А. Томилина, Б. Т. Бикбов //Терапевт. арх. - 2005. -№6. - С. 87 - 92.
3. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats /E. R. Blasi, R. Rocha, A. E. Rudolph et al. //Kidney Int. - 2003. -№63. - Р. 1791 - 1800.
4. Connell J. M. C. The new biology of aldosterone /J. M. C. Connell, E. Davies //Journal of Endocrinology. - 2005. - №186. - Р. 1 - 20.
5. Effect of Spironolactone on Blood Pressure and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Oligo-Anuric Hemodialysis Patients /E. Gross, M. Rothstein, S. Dombek, H. I. Juknis //Am. J. Kidney. Dis. - 2005. - V. 46. - Р. 94 - 101.
6. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal dysfunction: evolving perspectives // Intern Med. - 2001. - V. 40. - Р. 573 - 583.
7. Epstein M. Aldosterone receptor blockade and the role of eplerenone: evolving perspectives // Nephrol. Dial. Transpl. - 2003. - №18. - Р. 1984 -1992.
8. Fuller P. J. Mechanisms of mineralocorticoid action /P. J. Fuller, M. J. Young //Hypertension. -2005. - V. 46. - Р. 1227 - 1246.
9. Mehta J. L. Protection of myoctes from hy-poxia-reoxygenation injury by nitric oxide is mediated by modulation of transforming growth factor-ß1 / J. L. Mehta, H. J. Chen, D. Y. Li //Circulation. -2002. - V. 105. - Р. 2206 - 2211.
10. Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats /R. Rocha, P. N. Chander, K. Khanna et al. //Hypertension. -1998. - V. 31. - Р. 451 - 458.
11. Nishiyama A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: reno-protective effects of aldosterone blockade /A. Nishiyama, Y. Abe //J. Pharmacol. Sci. - 2006. - V. 1. - Р. 9 - 16.
12. Nongenomic vascular action of aldosterone in glomerular microcirculation /S. Arima, K. Kohagura, H. L. Xu et al. //J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. -№14. - Р. 2253 - 2255.
13. Norris K. The role of rennin-angiotensin-aldosterone system in chronic kidney disease /K. Norris, C. Vaughn //Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. -2003. - V. 1. - Р. 51 - 63.
14. Possible contributions of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats /A. Nishiyama, L. Yao, Y. Nagai et al. // Hypertension. - 2004. - V. 43. - Р. 841 - 848.
15. Safety of low-dose spironolactone administration in chronic haemodialysis patients /P. Saudan, F. Mach, Th. Perneger et al. //Nephrol Dial Transplant. - 2003. - V. 18. - Р. 2359 - 2363.
16. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators / B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme et al. //N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 341. - Р. 709 - 717.
Поступила 15.12.07
A. Zh. Karabayeva, A. M. Esayan, I. G. Kayukov, M. I. Kadinskaya
INFLUENCE OF THE SPIRONOLACTONE ON PLASMA'S ALDOSTERONE CONCENTRATION AND THE HEMOSTASIS COAGULATIONAL AND FIBRINOLYTIC SECTIONS INDICES AT PATIENTS WITH THE CHRONIC KIDNEYS DISEASE DURING THE HEMODIALYSIS TREATMENT
The influence of spironolaktone on the blood's aldosterone level and hemostasis system state at patients with the chronic kidneys' V stage disease using program hemodialysis with an aid of plasma's aldosterone level and 1st type (PAI-1) plasminogen activator's inhibitor, plasminogen histonic activator determination has been researched. Also morphofunctional activation and thrombocytes aggregation, fibrinogen concentration, antithrombin III activity, pre- and postspironolaktone therapy's D-dimer level.
А. Ж. Карабаева, А. М. Есаян, И. Г. Каюков, М. И. Кадинская
СПИРОНОЛАКТОННЫЦ ПЛАЗМА АЛЬДОСТЕРОНЫ КОНЦЕНТРАЦИЯСЫНА ЭСЕР1 МЕН СОЗЫЛМАЛЫ БУЙРЕК АУРУЫН БАРДАРЛАМАЛЫ ГЕМОДИАЛИЗ1МЕН ЕМДЕУ КЕЗ1НДЕГ1 ГЕМОСТАЗ ЖYЙЕСMЩ КОАГУЛЯЦИЯЛЫК ЖЭНЕ ФИБРИНОЛИТИКАЛЫК БУЫНДАРЫНЫЦ К6РСЕТК1ШТЕР1
Бул жумыста спиринолактоннык кан альдестеронына эсер^ плазма альдестеронынык дечгейш аныктау аркылы бардарламалы гемодиализ Ycтiндeгi созылмалы бYЙpeк ауруынык V кезечшдеп аурулардары гемостаз жYЙeciнiч, 1 типт плазминоген активаторы ингибиторынык (PAI-1), талшыкты плазминоген активаторы (t-PA) жардайы аныкталып, тpомбоциттepдiч морфофункционалды активациясы мен бipiгуi, фибриноген шорырлануы, антитромбин-III активтшИ, D-димepдiч 6 айлык спиронолактонмен емдеуге дешн жэне кейшп кepceткiштepi сарапталран.