Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Влияние современной сахароснижаюшей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа

Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А.

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

Ожирение - один из основных факторов риска сахарного диабета (СД) 2-го типа (СД2), представляющий собой серьезный вызов для системы здравоохранения. Умеренное снижение массы тела (>5%, но <10%) позволяет минимизировать и уменьшить осложнения, связанные с СД2, а значительная потеря массы тела может предопределить даже ремиссию заболевания. Двунаправленная связь между ожирением и СД2 проявляется и в том, что гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, в свою очередь, могут определять набор массы тела у больных СД. Увеличение объема висцерального и экто-пированного жира определяет не только рост инсулинорезистентности и, как следствие, эскалацию сахароснижающей терапии, но и нарастание кардиоваскулярного риска. Современная сахаросни-жающая терапия оказывает значительное влияние на массу тела пациента, побуждая к тщательному выбору инструментов управления СД2. Метформин в меньшей степени снижает массу тела больных, а ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) - в большей. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и комбинированная терапия инсулин/аГПП-1 с фиксированным соотношением, по-видимому, обладают нейтральным влиянием на массу тела. Секретагоги инсулина - производные сульфонилмочевины, меглитиниды и собственно инсулины приводят к увеличению массы тела и связаны с более высоким риском тяжелых гипоглике-мий из-за гиперинсулинемии, что делает их менее подходящими для лечения пациентов с ожирением. Несколько особняком стоят тиазолидиндионы, которые увеличивают массу тела за счет подкожного жира и задержки жидкости, но снижают содержание висцерального жира, таким образом, улучшая метаболический профиль пациентов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу

тела у больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. C. 39-52. DOI:

https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52

Статья поступила в редакцию 01.12.2021. Принята в печать 21.02.2022.

Ключевые слова:

сахарный диабет 2-го типа; ожирение; сахароснижающая терапия; препараты для лечения ожирения

Influence of modern antidiabetic therapy on body weight in patients with type 2 diabetes mellitus

Salukhov V.V., Ilyinskaya T.A., Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Minakov A.A. Defence of the Russian Federation, 194044, St. Petersburg, Russian

Federation

Obesity is one of the main risk factors for type 2 diabetes mellitus (T2DM) and is a major healthcare system challenge. Moderate weight loss (>5% but <10%) can minimize and reduce complications associated with T2DM, and significant weight loss can even predetermine remission of the disease. The bi-directional relationship between obesity and T2DM is also manifested in the fact that hyperinsulinemia, insulin resistance,

in turn, can determine body weight gain in patients with diabetes meLLitus. An increase in the volume of visceral and ectopic fat determines not only an increase in insulin resistance, and, as a consequence, an escalation of antidiabetic therapy, but also an increase in cardiovascular risk. Modern antidiabetic therapy has a significant effect on patient weight, prompting careful selection of T2DM management tools. Metformin to a lesser extent, inhibitors of sodium glucose co-transporter type 2 (SGLT2i) and agonists of glucagon-like peptide-1 receptors (GLP-lRa) - to a greater extent reduce the body weight of patients. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fixed ratio insulin/GLP-lRa combination therapy appear to have a neutral effect on weight. Insulin secretagogues - sulfonylurea derivatives, meglitinides and insulins lead to weight gain and are associated with a higher risk of severe hypoglycemia due to hyperinsulinemia, making them less suitable for the treatment of obese patients. Somewhat apart are thiazolidinediones, which increase body weight through subcutaneous fat and fluid retention, but decrease visceral fat, thus improving the metabolic profile of patients.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Salukhov V.V., Ilyinskaya T.A., Minakov A.A. Influence of modern antidiabetic therapy on body weight in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (1): 39-52. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52 (in Russian) Received 01.12.2021. Accepted 21.02.2022.

Keywords:

type 2 diabetes mellitus; obesity; antidiabetic drugs; antiobesity drugs

Отличительная особенность настоящего времени состоит в том, что мир все чаще сталкивается с тяжелым натиском эпидемий и даже пандемий. Ожирение, будучи глобальной проблемой здравоохранения и одним из важнейших факторов риска ряда заболеваний, в частности сахарного диабета 2-го типа (СД2), также было отнесено к группе неинфекционных пандемий современного мира [1].

В мае 2013 г. 194 страны - участницы Всемирной организации здравоохранения на Всемирной ассамблее здравоохранения согласовали глобальный план действий по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними. Один из постулатов этого плана - остановка темпов роста СД2 и ожирения [2].

Важно отметить, что в свете последних событий ожирение и сахарный диабет (СД) признаны основными причинами, отягощающими течение и увеличивающими смертность при новой коронавирусной инфекции, что стало серьезным основанием для актуализации мер по снижению распространенности этих заболеваний [3].

Накопленные данные позволяют говорить о том, что ожирение и СД2, будучи составными частями «смертельного квартета», вносят свою непосредственную фатальную лепту в исход множества заболеваний (от психофизиологических до репродуктивных), растворяясь в данных статистики [4]. Такие патологические состояния нередко идут в опасном тандеме, получившем название в англоязычной литературе diabesity, что определяется общностью их этиологии и патогенеза. Среди пациентов, страдающих ожирением, значительное количество представлено больными СД2, при этом процент коморбидности прямо пропорционален индексу массы тела (ИМТ) [5].

Распространенность СД за последние 30 лет увеличилась вчетверо, при этом, как показало исследование NATION, каждый 2-й человек, живущий с СД, не знает о своем заболевании [6]. Еще один значимый вывод из данного исследования говорит о том, что существует прямая взаимосвязь нарушений углеводного обмена с возрастом, более высоким ИМТ, малоподвижным образом жизни, артериальной гипертен-

зией [7]. Таким образом, в результате исследования показано, что и в российской популяции среди основных факторов риска развития СД2 ожирение - ключевой компонент в формировании метаболического синдрома [8, 9].

Ожирение и СД2 считают взаимоотягощающими нозоло-гиями, что требует особого внимания при назначении персонифицированной терапии, которая будет воздействовать на максимально возможное число звеньев патогенеза. Данные, полученные при анализе последних исследований в области биологической роли жировой ткани как прогностического маркера отсроченных осложнений нарушений углеводного обмена, сформировали запрос на подход к терапии этих компонентов метаболического синдрома еще и в зависимости от приоритетного влияния на тип ожирения [10].

Роль висцерального ожирения в патогенезе нарушений углеводного обмена

Учитывая результаты мировых исследований, наступило время, когда само понятие «ожирение» требует уточнений. В настоящее время под ожирением понимают хроническое заболевание, гетерогенное по этиологии и клиническим проявлениям, прогрессирующее при естественном течении, характеризующееся избыточным отложением жировой массы в организме [11]. В 2013 г. специалисты Американского общества эндокринологов высказали мнение о присутствии «метаболически здорового фенотипа» при ожирении, с одной стороны, и ожирения как хронического заболевания, с другой, подчеркнув, что распределение жировой ткани и количество висцерального жира имеют принципиальное значение в дальнейшей цепи мультиорганного поражения [12].

Б.М. Бкат и соавт. в своей работе по анализу традиционных маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИМТ, холестерин, липопротеины низкой плотности и наследственность по СД2, продемонстрировали, что именно эти показатели служат долгосрочными предикторами накопления

висцеральной жировой ткани у мужчин молодого и среднего возраста, а их флюктуации формируют будущую группу риска сердечно-сосудистых заболеваний [13].

Жировая ткань - биологическая субстанция, которая вызывает всевозрастающий научный интерес, и вместе с этим меняется концепция ее биологической роли. В течение продолжительного времени функция жировой ткани сводилась к сохранению энергетических запасов организма, получаемых с пищей. Открытие белой и бурой жировой ткани, адипокинов, протекторных факторов эффективного метаболизма, теории иммунометаболизма позволяют задуматься о совсем иной трактовке ее функции [14].

Представление об ожирении поменялось в следующем ключевом аспекте, а именно сделан акцент на дисфункции избыточной, преимущественно висцеральной жировой ткани, запускающей цепь биохимических реакций организма, приводящих к развитию метаболических изменений, эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний.

В норме бурая и белая жировая ткань, как и висцеральная, служат хранилищами и буферами для жирных кислот, регуляторами сосудистого давления, системного воспаления, гликемии и дислипидемии. Однако из-за аномального или чрезмерного накопления жира в депо белой жировой ткани, особенно ее висцерального компонента, возникает ее дисфункция, приводящая к гипертрофии висцеральной жировой ткани. Этот процесс сопровождается высвобождением свободных жирных кислот и провоспалительных факторов цитокинов, хемокинов, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в крови и миокарде, что приводит к инфильтрации иммунных клеток, стеатозу миокарда и формированию инсули-норезистентности. Процент содержания бурой жировой ткани прогрессирующе уменьшается, и постепенно она атрофируется, теряя свои защитные антигликемические, дислипидемические и противовоспалительные свойства.

Все вышесказанное препятствует нормальному процессу связывания инсулина с гепатоцитами, устраняя его ингиби-рующее влияние на продукцию глюкозы в печени и ухудшая утилизацию глюкозы в мышцах. Активные формы кислорода, выработанные при непосредственном участии свободных жирных кислот, блокируют работу субстрата инсулинового рецептора 1-го типа и внутриклеточного сигнального пути, к центральным компонентам которого относится фермент фосфоинозитид-3-киназа (PI3K-Akt), а также рецепторы к инсулину, приводя к снижению работоспособности транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT-4). Длительное время состояние инсулинорезистентности компенсируется функциональным напряжением р-клеток и гиперинсулинемией, результатом которой неизбежно становится нарушение секреции инсулина с изменением его уровня в крови. Еще одним важным патогенетическим звеном развития ранних нарушений углеводного обмена считают дефект инкретиновой системы, который наиболее выражен у лиц с висцеральным ожирением и без адекватных мер носит быстро прогрессирующий характер [15, 16].

Понимание важности определения типа ожирения у пациентов с СД2 отметили N. González и соавт. в своих работах, определив, что и распределение жира в организме, и даже фенотип адипоцитов могут оказывать большее влияние на

количество летальных исходов у пациентов с ожирением, чем просто увеличение общего ИМТ у той же когорты [17].

Кроме того, количественное значение ИМТ не дает представления о характере распределения жировой клетчатки в организме - преимущественно в андроидной или в гино-идной зонах. Именно локализующийся в андроидной зоне избыток жира - ключевой фактор патогенеза метаболического синдрома, как у взрослых, так и у детей [18].

В частности, накоплены данные, что висцеральное ожирение - независимый фактор развития СД2, тесно коррелирующий с развитием осложнений СД, такими как диабетическая нефропатия и диабетическая автономная невропатия [19].

Таким образом, в связи с выявлением новых аспектов в патогенезе ожирения у больных СД2, имеющих важное прогностическое значение, необходимо использовать многогранность действия сахароснижающей терапии и рассматривать механизм ее влияния не только с учетом воздействия на углеводный обмен, ИМТ, кардиоренальную безопасность, но и на жировую ткань, разрабатывая персонализированные подходы к лечению.

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа: долгий путь к терапевтическим целям

Исследование LookAHEAD продемонстрировало, что изменение режима и характера питания приводит к значимому снижению массы тела и даже к отмене сахароснижающих препаратов у 40% пациентов, страдающих СД2 [20]. Снижение и последующий контроль массы тела считают одной из основных задач в лечении пациентов с СД2. Значимым принято считать снижение массы тела на 5-7%. Достижение этой терапевтической цели у больных СД2 - победная врачебная тактика [21, 22].

Изменение образа и качества жизни, безусловно, доказало свою эффективность в ключевых клинических исследованиях, например DPP, STOPP-NIDDM, IDPP, однако в реальной долгосрочной практике специалисты сталкиваются с такими проблемами, как отсутствие комплексного системного подхода, сложность в мотивации и социальной адаптации новоориентированных параметров жизни у пациентов.

Персонифицированный подход при назначении терапии для лечения СД2 не только основывается на выраженности гипогликемического эффекта препаратов, но и в равной степени учитывает их влияние на массу тела пациента [23].

Сложившуюся систему ранжирования сахароснижающих препаратов по их влиянию на массу тела необходимо подвергать периодическому пересмотру в связи с появлением новых данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и открытием нереализованных ранее эффектов уже изученных методов лечения. В этой статье мы рассмотрим основные классы сахароснижающих препаратов через призму их массоредуцирующих эффектов.

Метформин

Метформин принято считать массонейтральным препаратом, хотя примерно 50% исследований указывают на некоторое снижение массы тела на фоне его приема, тем

самым его назначение у пациентов с избыточной массой тела и ожирением как минимум не приведет к увеличению массы тела [24]. Прием метформина угнетает глюконеогенез в печени за счет опосредованного подавления экспрессии фосфоенолпируват карбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы [25], уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта и повышает утилизацию глюкозы периферическими тканями, снижая инсулинорезистентность путем фосфори-лирования транспортера GLUT-4 [26].

В последнее десятилетие приводятся данные о влиянии метформина на увеличение уровня глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), что привело к расширению парадигмы точки приложения метформина и смещению акцента его действия от печени к реализации эффектов непосредственно в кишечнике. Однозначно можно говорить о стимуляции метформином уровня ГПП-1 и панкреатического пептида, а также фактора дифференцировки роста 15 (GDF15). И если роль первых на 75% связана с гипогликемическим эффектом, то стимуляция GDF15 частично объясняет анорексиногенный эффект и снижение массы тела у пациентов, получавших в течение года монотерапию метформином. Например, в исследовании L.S. Hermann и соавт. зафиксировано снижение массы тела на 2,64 кг за счет стимуляции уникального рецептора ней-ронального ствола мозга а-подобный рецептор семейства нейротрофических факторов глиальных клеток. Увеличенное производство GDF15 в стенках кишечника и, возможно, в почках в основном опосредуется как интегрированная реакция на стресс (Integrated Stress Response, ISR), и уровни гормона в сыворотке коррелируют с уменьшением массы тела у пациентов с нарушением углеводного обмена и ожирением [27].

Исследование GRADE продемонстрировало дозозависимый эффект метформина при влиянии на массу тела. На сновании 1894 наблюдений достоверное снижение массы тела зарегистрировано только в группе получавших метформин более 1000 мг/сут (-0,91+0,05 кг) в сравнении с меньшими дозами метформина (-0,33+0,16 кг) [28].

Видимо, именно это объясняет противоречивые данные о массоснижающих эффектах препарата. Длительная монотерапия метформином в дозе, превышающей 1000 мг/сут, способствует пусть скромному, но отмеченному уменьшению массы тела за счет снижения объема жировой ткани, влияя на липидный обмен, замедляя липогенез и повышая липолиз. Продемонстрированное им некоторое снижение объема висцеральной жировой ткани и активация бурой жировой ткани в экспериментальных работах на лабораторных животных, страдающих ожирением, дает новое направление для исследований эффекта этого, казалось бы, всесторонне изученного препарата [29]. Таким образом, не преувеличивая значение вес-снижающих свойств метформина, можно сделать вывод о пользе его применения у пациентов с лишней массой тела и СД2.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

За последние 10 лет было разработано множество лекарств для лечения СД2, в которых используются сигнальные системы продуктов гена препроглюкагона (Gcg). Из них наи-

более широко известны те, которые используют сигнальную систему ГПП-1.

ГПП-1 - гормон, продуцируемый L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки диффузной эндокринной системы организма. ГПП-1 действует на рецепторы гипоталамуса, усиливая чувство насыщения через включение нейронального механизма: «блуждающий нерв - ствол мозга - гипоталамическая часть центральной нервной системы», что подтверждается эффектом подавления потребления пищи при его интрацеребровентрикулярном введении [30].

Одно из свойств гормона - стимуляция секреции инсулина на фоне постпрандиальной гликемии. Основываясь на воспроизведении свойств инкретинового эффекта нативного ГПП-1, связываясь и активируя рецепторы ГПП-1 в организме, вызывает стимуляцию секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Оказывая влияние на семейство рецепторов, связанных с G-белком, дополнительно снижает аппетит, увеличивает насыщение и чувство сытости между приемами пищи.

В настоящее время проведена и завершена большая часть клинических исследований препаратов из класса аГПП-1 у больных СД2: REWIND, AWARD, посвященных дулаглутиду, DURATION, EXSCEL в ходе которых оценивали эксенатид, ELIXA, GetGoaL, в которых изучали влияние ликсисенатида.

В исследованиях LEAD, LEADER и SCALE, SCALE-диабет областью изучения был лираглутид, а программа SUSTAIN охватила эффекты семаглутида.

Обобщенные данные РКИ показывают, что прием аГПП-1 ассоциирован с уменьшением массы тела в диапазоне от 1,14 до 6,9 кг, однако внутригрупповая эффективность препаратов отличается [31].

Так, массоредуцирующие эффекты дулаглутида у пациентов с СД2 изучены в серии РКИ III фазы AWARD. Снижение массы тела на фоне терапии дулаглутидом дозозависимое и более выражено при дозе 1,5 мг по сравнению с 0,75 мг. В исследованиях AWARD 3, 5, 6 среднее снижение массы тела составило 2-3 кг. В исследованиях AWARD 1, 3 и 5 показано статистически значимое по сравнению с эксенатидом, метформином и ситаглиптином улучшение показателя индекса инсулинорезистентности HOMA (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [32, 33]. R.A. De Fronzo в 2005 г. опубликовал результаты тройного слепого плацебо-контролируемого 30-недельного исследования, охватившего 82 центра США с участием 336 рандомизированных пациентов. После 4 нед приема плацебо пациенты самостоятельно вводили 5 мкг эксенатида или плацебо подкожно 2 раза в день в течение 4 нед, а затем 5 либо 10 мкг эксенатида или плацебо подкожно 2 раза в день в течение 26 нед в добавление к метформину. Пациенты, получавшие эксенатид, демонстрировали прогрессирующее дозозависимое снижение массы тела [-2,8+0,5 кг (10 мкг) - 1,6+0,4 кг (5 мкг); р<0,001 по сравнению с плацебо] [34].

В крупномасштабном исследовании LEAD-1 SU изменения массы тела при приеме лираглутида 1,8 мг (-0,2 кг, исходный уровень 83,0 кг), 1,2 мг (+0,3 кг, исходный уровень 80,0 кг) или плацебо (-0,1 кг, исходный уровень 81,9 кг) были меньше, чем при применении розиглитазона (+2,1 кг, р<0,0001, исходный уровень 80,6 кг) [35].

МОНОТЕРАПИЯ Сравнение: Плацебо

Исходная терапия: МЕТ±ТЗД msglt-2 1-2ПССП MET

±мет±см (МЕТ/ТЗД/СМ)

Продолжительность, нед: 30 56 30 56 40

Исходная масса тела, кг: 91,9 89,5 91,7 95,8 95,2

2,0 1,0 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 -4,0 -5,0 -6,0 -7,0

ДОБАВЛЕНИЕ К САХАРОСНИЖАЮЩИМ ПРЕПАРАТАМ Ситаглиптин Плацебо ЭксенатидЗВ Дулаглутид

Лираглутид

1-3ПССП MET±CM±MSGLT-2 30 96,9

1

-1,0 1 1

1 1 1 -1,9

-3,7 1

* -4,5 1 со -4,7

1

-0,9

-2,3

-4,6

-6,1

-5,6

-3,0

-5,8

-6,5

ДОБАВЛЕНИЕ К БАЗАЛЬНОМУ ИНСУЛИНУ

ИГлар

МЕТ±СМ 30 93.4

Плацебо

Базальный инсулин ±МЕТ 30 91.7

1,2

-3,5

-3,7

SUSTAIN 1

SUSTAIN 2 SUSTAIN 9 SUSTAIN 3 SUSTAIN 7 SUSTAIN 10

-5,2

SUSTAIN 4

-1,4

-6,4 SUSTAIN 5

□ Семаглутид 0,5 мг щ Семаглутид 1,0 мг

□ Дулаглутид 0,75 мг ■ Дулаглутид 1,5 мг

0 Плацеб0 □ Ситаглиптин 100 мг □ Эксенатид ЗВ 2,0 мг

■ Лираглутид 1,2 мг ЕЗ ИГлар

Рис. 1. Сравнительное влияние на массу тела основных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Программа SUSTAIN. Адаптировано по [39]

МЕТ - метформин; СМ - сульфонилмочевина; ПССП - пероральные сахароснижающие препараты; ТЗД - тиазолидиндионы; * - p<0,0001 по сравнению с препаратом сравнения.

Сообщалось о значительном и устойчивом снижении массы тела при монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) по сравнению с глимепиридом (р<0,0001 для обеих доз). Снижение массы тела при монотерапии лираглутидом происходило в основном в первые 16 нед, но пролонгация эффекта сохранялась и к 52-й неделе исследования. Например, лираглутид 0,6; 1,2 и 1,8 мг в сочетании с метформином в течение 26-не-дельного периода привел к снижению массы тела на 1,8; 2,6 и 2,8 кг соответственно. Эти изменения значительно отличались от увеличения массы тела, которое произошло при сочетании метформина с глимепиридом (1,0 кг, p<0,0001). Кроме того, в исследовании LEAD-5 пациентов, принимающих метформин и глимепирид, рандомизировали для приема плацебо, инсулина гларгина или лираглутида. Снижение массы тела при добавлении лираглутида было достоверно более значимым, чем с плацебо (Д1,4 кг, p=0,0001) или инсулином гларгином (Д3,4 кг, p<0,0001). Интересно, что группа исследований LEAD показала зависимость эффекта препарата от ИМТ. У пациентов с исходно выраженным ожирением (>30 против <30 кг/м2) масса тела снижалась более значимо и интенсивно.

Уникальность дополнительного исследования LEAD-2 состояла в том, что его результаты расставили акценты не просто на количественном анализе показателей уменьшения массы тела, а именно в потере висцеральной жировой ткани, что подтверждено двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией и компьютерной томографией (КТ). Эти данные впоследствии подтвердили работы S. Morano и соавт. [36], показывающие, что прием лираглутида уменьшает подкожный и висцеральный жир на 13% у пациентов с СД2 после 12 нед лечения. У пациентов с ожирением в сочетании с СД2 лираглутид, но не метформин, снижал висцеральный жир на 29 и 36% через 3 и 6 мес соответственно [37]. Лираглутид также стимулировал потемнение и термогенез белой жировой ткани у мышей независимо от потребления питательных веществ [38].

Многогранная программа SUSTAIN оценивала динамику массы тела на фоне приема семаглутида, одного из последних препаратов класса аГПП-1, одобренных для использования в Российской Федерации (рис. 1).

Семаглутид, несомненно, активен в отношении массы тела по сравнению с препаратами сравнения в SUSTAIN 1-5 и 7, 9 и 10. При этом важно отметить, что в исследовании SUSTAIN 1, 2, 4, 5 и 7 массоснижающая эффективность семаглутида имела дозозависимый характер с более существенным влиянием дозы 1 мг на массу тела.

Согласно проанализированным РКИ, все препараты класса аГПП-1 демонстрируют допустимый профиль сердечно-сосудистой безопасности, а эффективность влияния на глике-мический профиль и массу тела во многом определяется их молекулярной структурой и размером. Крупномолекулярные формы аГПП-1 (албиглутид, дулаглутид) практически не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, их влияние на массу тела преимущественно обусловлено взаимодействием с периферическими рецепторами. Соответственно крупномолекулярные формы оказывают менее выраженное воздействие на массу тела по сравнению с низкомолекулярными формами (лираглутид, эксенатид, семаглутид).

Таким образом, с учетом основных характеристик представителей этого класса, а также их дополнительных преимуществ, связанных с кардио- и нефропротективной эффективностью (лираглутид, семаглутид, дулаглутид), включая их особое влияние на снижение цереброваскулярных событий, аГПП-1 могут быть предпочтительны при сочетании ожирения и СД2.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ^SGLT2) - инновационный класс препаратов, в равной степени продемонстрировавший позитивное влияние на гликемический

Мышечная ткань

Эмпаглифлозин

GLT2

Глюкозурия

Проксимальный каналец нефрона

Сосуд

И FGF21

Глюкоза 1 Инсулин

■П

Рис. 2. Основные механизмы ингибирования Б01_Т2, определяющие снижение массы тела. Адаптировано по [47]

АМФК - аденозинмонофосфат-активированная протеинкиназа; СЖК - свободные жирные кислоты.

профиль, сердечно-сосудистые и почечные исходы в исследованиях EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 у больных СД2 и достаточно высокоэффективный в отношении снижения массы тела, по данным исследования EMPA-REG OUTCOME [24, 40, 42].

Механизм действия данных сахароснижающих средств основан на обратимом, выраженном селективном блокировании экспрессируемого в почках SGLT2, который участвует в активном переносе глюкозы из просвета канальца в кровь против градиента концентрации, снижая реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах и, соответственно, гликемию за счет увеличения гликозурии. С учетом уникального механизма действия могут входить в состав комбинированной терапии со всеми классами сахароснижающих препаратов.

Метаанализ 55 РКИ выявил снижение массы тела у пациентов, получавших иSGLT2 в среднем от 0,9 до 2,5 кг по сравнению с плацебо [43].

Все препараты группы SGLT2 в отношении снижения массы тела демонстрируют устойчивые дозозависимые связи [40].

Используя в качестве объективизации методы - двух-фотонную рентгеновскую абсорбциометрию, а также КТ и магнитно-резонансную томографию (МРТ) в исследовании EMPA-REG Outcome, было доказано, что снижение массы тела происходило не только за счет подкожного, но и за счет висцерального жира при ежедневном приеме эмпаглифлозина, что очень актуально в свете представлений об ассоциации увеличения висцеральной жировой ткани с риском неблагоприятных событий (сердечно-сосудистых заболеваний). Общее уменьшение массы тела составило 3,1 кг при уменьшении окружности талии на 2,1 см [44-46].

В экспериментах на мышах с ожирением, индуцированным высокожировой диетой, было показано, что применение эмпаглифлозина способствует «коричневению» белой жировой ткани за счет поляризации в ней М2-макрофагов и увеличения экспрессии адипонектина [47]. Особый интерес вызывает увеличение на фоне эмпаглифлозина экспрессии фактора роста фибробластов 21 (FGF21) в печени и плазме крови. FGF21, служащий центральным медиатором окисления жирных кислот и липидного обмена в печени и организме в целом, улучшает толерантность к глюкозе, снижает уровень свободных жирных кислот в плазме крови и приводит к потере массы тела у мышей с ожирением. Помимо этого, FGF21 активирует в3-адренергические рецепторы белой жировой ткани и регулирует рекрутинг бежевых адипоцитов, приводя к усилению термогенеза и «коричневению» белой жировой ткани. Также показано, что иSGLT2 способствуют окислению жирных кислот путем активации аденозинмонофосфат-акти-вированной протеинкиназы, что сопровождается снижением содержания жира в печени.

Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне ингибирования SGLT2 через посредничество FGF21, частичной активации пути аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы происходит сдвиг энергетического метаболизма в сторону утилизации жировой ткани и ее «коричневение» с последующим усилением термогенеза и уменьшением массы тела, прежде всего, за счет висцерального и эктопированного жира (рис. 2).

Экспериментальные данные были подтверждены и в РКИ Е^^Т (влияние эмпаглифлозина на содержание жира в печени у пациентов с СД2), где изучали влияние эмпаглиф-

лозина (10 мг/день в качестве дополнения к стандартной терапии) на содержание жира в печени [с использованием полученной с помощью МРТ жировой фракции протонной плотности (magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction, MRI-PDFF)] у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени. В результате 20-недельной терапии эмпаглифлозином достигнуто снижение содержание жира в печени (средняя разница MRI-PDFF -4,0%; р<0,0001) и уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке (-10,9 МЕ/л; р=0,005) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, Ohta и соавт. [48] оценили влияние ипраглифлозина на содержание внутрипеченочных липидов, объем подкожного и висцерального жира у пациентов с СД2 у когорты японских пациентов. Лечение ипраглифлозином в течение 24 нед сопровождалось значительным снижением объема подкожного и висцерального жира, содержания внутрипеченочных липидов и жировой массы. Полученный эффект был пролонгирован в течение 12 мес наблюдения после окончания исследования.

Исследование PRIME-V ставило своей задачей сравнение эффектов ипраглифлозина и метформина в качестве дополнения к ингибитору ДПП-4 по снижению висцерального жира у пациентов с СД2. Лечение ипраглифлозином в сочетании с ингибитором ДПП-4 было связано со значительным уменьшением площади висцерального жира (р=0,04), площади подкожного жира (р=0,004), общей площади жира (р=0,004) и окружности талии (р=0,001) по сравнению с метформи-ном + ингибитор ДПП-4 [49].

В 12-недельном наблюдении пациентов с ожирением и СД2, получавших дапаглифлозин, было отмечено значительное повышение уровня адипонектина в плазме и снижение уровней высокочувствительного С-реактивного белка, при этом уровень ингибитора активатора плазминогена-1 практически остался неизменным [50].

Прием дапаглифлозина приводил к статистически значимому снижению массы тела на 2,96 кг по сравнению с плацебо [51]. Согласно опубликованным результатам исследования VERTIS MONO, при монотерапии эртуглифлозином снижение массы тела имело дозозависимый эффект и составляло 1,76 и 2,16 кг в дозе 5 и 15 мг соответственно [52]. Одновременный прием метформина 1500 мг и эртуглифлозина сопровождался улучшением контроля массы тела и характеризовался снижением на 2,7 кг при приеме 5 мг эртуглифлозина и на 3,7 кг при приеме 15 мг эртуглифлозина [53]. В исследовании VERTIS SITA 2 было доказано, что при тройной комбинации метформина, ситаглиптина и эртуглифлозина снижение массы тела выражено значительно. Однако дозозависимый эффект был противоположным: снижение массы тела при приеме 5 мг эртуглифлозина составило 3,4 кг, а при приеме 15 мг эртуглифлозина - 3,0 кг [54, 55].

Вместе с тем важно отметить исследование Ferrannini и соавт., посвященное изучению энергетического обмена и снижения массы тела у пациентов на фоне приема эмпаглифлозина в суточной дозе 25 мг в течение 90 нед [56]. В ходе исследования за счет глюкозурии, индуцированной ингибированием SGLT2, происходила ежедневная потеря в среднем 206 ккал. В случае постоянного потребления при ежедневном недополучении такого количества килокалорий среднее снижение массы тела должно было составить 11,1 кг

у женщин и 11,4 кг у мужчин. Однако выявленный массосни-жающий эффект приема эмпаглифлозина оказался заметно скромнее - 3,2 кг у женщин и 3,1 кг у мужчин. Эти данные демонстрируют, что механизмы регуляции массы тела вызвали компенсаторное увеличение потребления пищи. В исследовании несоответствие между ожидаемой и наблюдаемой потерей массы тела проявилось уже после 18 нед от начала приема эмпаглифлозина, все более нарастая к концу исследования.

Гиперфагию, развивающуюся вследствие специфического механизма массоредукции, характерную для этого класса препаратов, по-видимому, можно преодолеть путем применения препаратов с аноректическим действием. Данное предположение подтверждается исследованием, посвященным изучению эффективности канаглифлозина и фентермина у пациентов без СД, которое показало, что к 26 нед при их совместном применении снижение массы тела на 32% превышает простое сложение эффектов данных препаратов, это, по-видимому, обусловлено вкладом канаглифлозина [57]. Еще более выгодной выглядит комбинация иSGLT2 с аГПП-1 [58]. Важно отметить, что при изучении композитного состава тела пациентов на фоне применения семаглутида (в суточной дозе 1 мг подкожно) и канаглифлозина (в суточной дозе 300 мг) в течение 52 нед в субисследовании рандомизированного клинического исследования SUSTAUIN 8, несмотря на более выраженную массоредуцирующую эффективность семаглутида, не выявлено статистически значимой разницы во влиянии препаратов на снижение общей жировой массы и висцерального жира [59].

Таким образом, снижение массы тела на фоне терапии иSGLT2 убедительно и эффективно не только в отношении общей жировой ткани в организме, но и окружности талии, уменьшения хронической венозной недостаточности, представляя особый интерес для глубокого и всестороннего изучения и практического применения у пациентов с ожирением и СД2 [60]. Необходимо учитывать и то, что массоснижающие эффекты представителей этого класса ассоциированы с улучшением кардиоренальных исходов, а в случае с эмпаглифлозином - со снижением сердечно-сосудистой и общей смертности больных СД2 и множественными коморбидными состояниями. Вместе с тем препараты с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами из класса ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин), оказывающие позитивное влияние не только на массу тела, но и на гипертензию, гипергликемию, гиперурикемию, не менее актуальны и в дебюте СД2 с целью коррекции факторов сердечно-сосудистого риска и других метаболических показателей.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Учитывая многогранность патогенеза СД2, длительное время ведется поиск различных медикаментозных влияний на его звенья. Революционным стало открытие особенностей инактивации инкретинов и их влияние на углеводный обмен.

Активность ДПП-4 при СД2 связана с оксидативным стрессом, воспалением и нарушением чувствительности к инсулину. Повышенный уровень ДПП-4 в жировой ткани коррелирует с ИМТ, инсулинорезистентностью и количеством висцерального жира, размером адипоцитов, воспалением и уровнем гликированного гемоглобина.

Связь между уровнем ДПП-4 в сыворотке крови и массой висцерального жира до сих пор остается наименее изученной. В исследовании S. Tanaka и соавт. приняли участие 135 мужчин с СД2, которые никогда не принимали ингибиторы ДПП-4 или аГПП-1. Висцеральную жировую ткань оценивали с помощью КТ. Множественный регрессионный анализ с учетом возраста, длительности СД2, ИМТ, уровня сывороточного креатинина и гликированного гемоглобина (HbAlc) показал, что уровень ДПП-4 положительно и специфически ассоциирован с накоплением висцерального жира у пациентов с СД2 [61].

Тем не менее данная группа препаратов считается нейтральной в отношении массы тела. Основные проведенные РКИ: SAVOR-TIMI,SAVOR, TECOS и EXAMINE оценивали сердечнососудистую безопасность. Диапазон изменения массы тела, ассоциированный с терапией ингибиторами ДПП-4, варьирует от -0,09 до +1,11 кг [62].

Тиазолидиндионы

Начало использования данных препаратов приходится на 1997 г. Реализация гипогликемического действия основана на повышении чувствительности рецепторов к инсулину в жировой ткани (меньше в мышечной ткани и печени) за счет селективной активации ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARy).

Существующие ограничения в активном использовании препаратов данной группы связаны с настороженностью медицинского сообщества после опубликования исследований с выводами о серьезных побочных эффектах данных средств [63]. В последующем результаты исследований неоднократно пересматривались в противоположную сторону [64, 65], но стереотипы, ограничивающие широкое применение данной группы препаратов, сохраняются по сегодняшний день. Увеличение массы тела при применении тиазолидиндионов (ТЗД), по разным источникам, варьирует от 2,30 до 4,25 кг [66]. При этом зарегистрировано значительное снижение соотношения талии/бедра, что указывало на перераспределение жировой ткани на фоне терапии ТЗД [67]. В проспективном клиническом исследовании The PROspective piogLitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) с участием 5238 человек с СД2 за 3-летний период выявлено увеличение массы тела на 3,8 кг на фоне приема пиоглитазона [68]. Применение росиглитазона в исследовании DREAM ассоциировалось в среднем с увеличением массы тела на 3,3 кг за 3-летний период. Увеличение массы тела вызвано повышением абсорбции натрия и воды из-за действия ТЗД на дистальные нефроны. Генетический анализ 4197 участников исследования DREAM выявил преимущественную склонность к отекам у пациентов, получающих росиглитазон, при изменении в локусе NFATC 2 [69]. Задержка жидкости наблюдается у 3-7,5% пациентов при монотерапии, при комбинации с инсулином у 15%. Проведенные исследования экспериментально подтверждают, что одновременное назначение ТЗД с диуретиками, действующими на дистальную часть нефрона (спиронолактон, гидрохло-ротиазид), снижают отеки, вызванные ТЗД, легко устраняя побочные эффекты [70].

У пациентов с СД2, получавших пиоглитазон в течение 6 лет, не наблюдалось специфических побочных эффектов

увеличения жировой массы. Увеличение массы тела дозоза-висимо и может быть сведено к минимуму путем назначения пиоглитазона в дозе, не превышающей 30 мг/сут, при которой выявлен 80% глюкозоснижающий эффект. Примечательно, что повышение физической нагрузки на фоне приема ТЗД снижает побочные эффекты и улучшает положительные свойства препаратов. Комбинация с бигуанидами в целях контроля гликемии, а также с иSGLT2 или аГПП-1, применяемая с целью снижения массы тела и отеков, показала свою эффективность [71]. В настоящее время на экспериментальных животных получены данные о пролиферации и увеличении массы р-клеток, уменьшении коллагена, окружающего островки на фоне приема нового ТЗД - лобеглитазона [72].

Помимо сахароснижающих свойств и выраженного снижения инсулинорезистентности, ТЗД обладают благоприятным метаболическим профилем действия. При применении ТЗД доказан гиполипидемический эффект, особенно пиоглитазона, который наиболее эффективно проявляет это свойство, снижая уровень триглицеридов и повышая уровень липопротеинов высокой плотности. Доказано, что прием пиоглитазона повышает уровень митохондриальных белков скелетной мускулатуры, участвующих в окислительном фосфорилировании, и снижает уровень ферментов, участвующих в катаболизме жирных кислот. Согласно последним результатам исследования QATAR, пиоглитазон предотвращает кетоз, связанный с приемом SGLT2, у пациентов с СД2, получающих инсулин [74]. Исследования PERISCOPE и Chicago продемонстрировали убедительные доказательства того, что забытый препарат пиоглитазон может замедлить атеросклеротический процесс и уменьшить сердечно-сосудистую смертность в крупных РКИ, таких как IRIS и PROactive по оценке сердечно-сосудистых исходов. Пиоглитазон - мощный сенсибилизатор инсулина, который сохраняет функцию р-клеток, вызывает длительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, корректирует множественные компоненты метаболического синдрома [71].

Побочные эффекты дозозависимы и снижаются при приеме более низких доз. Открытые многочисленные преимущества препаратов еще предстоит оценить. Поскольку расходы на здравоохранение, связанные с СД2, быстро растут, пиоглитазон - экономически и клинически эффективный препарат, обладающий доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистые исходы, требует пересмотра в терапевтическом арсенале и активного практического применения.

Препараты сульфонилмочевины

На заре открытия в 1940-х гг. препараты сульфонилмочевины были заявлены как антибактериальные. Гипоглике-мические свойства препаратов данной группы обнаружили лишь в 1950-х гг. Гипогликемический эффект обусловлен индукцией инкреции инсулина на фоне блокирования аде-нозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов в мембранах функционально активных р-клеток, вызывая их деполяризацию. Все известные исследования с участием препаратов группы сульфонилмочевины в целом демонстрируют тенденцию к увеличению массы тела.

Механизмы увеличения массы тела с помощью секретагогов в значительной степени неизвестны, одним из предполагаемых

ш

Джардинс®

СИЛА, КОТОРАЯ ПОМОГАЕТ ДОСТИГАТЬ БОЛЬШЕГО

Многофакторные преимущества1*" Доказанная кардио-и нефропротекция1*

Показал:

384 35

снижение ОР СС-смерти**1

снижение ОР госпитализаций по причине СН**1

Включен более

К^^рёк^ёндации^тлире * благодарядоказанным

СС- п ре и му ществам

3-5

Джардинс*

(эмпаглифлозин)

* У взрослых пациентов с СД2 и установленными СС-заболеваниями в анамнезе1 Реклама

* Снижение ОР СС-смерти на 38% было достигнуто в общей популяции исследования EMPA-REG OUTCOME® (ОР=0,62; 95% ДИ: 0,49-0.77; р<0,001)1 + Госпитализация по причине СН была вторичной конечной точкой исследования EMPA-REG OUTCOME® (ОР=0,65; 95% ДИ: 0^0-0,85)1

& Снижение ОР возникновения или ухудшения нефропатий: ОР=0,61; 95% ДИ: 0^3-0,702. Возникновение или ухудшение нефропатии определяется как прогрессирование макроальбуминурии, удвоение сывороточного креатинина, СКФ <45 мл/мин/1,73 м2; начало заместительной почечной терапии; смерть по причине хронической болезни почек. Возникновение или ухудшение нефропатии были заранее определенными вторичными конечными точками в исследовании EMPA-REG OUTCOME®1

* В дополнение к сахароснижающему эффекту Джардинс® продемонстрировал снижение веса и артериального давления. Джардинс® не показан для снижения веса и артериального давления6. СД2 - сахарный диабет 2 типа, СН - сердечная недостаточность, СС - сердечно-сосудистый, ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал, СКФ - скорость клубочковой фильтрации

1. Zinman В, Wanner С, Lach in JM et aL EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015ß73{22):2117-2128. t Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliñozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016.3. Diabetes Care 2019 Dec; dci190066. doi: 10.2337/dci19-0066.4. Cosentino F. et aL 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2019;00:1-69.5. Diabetes Care. 2020;43(SuppH):S98-S110. doi: 10.2337/dc20-S009.6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Джардинс® (ЛП-002735), источник публикации: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e04724de-a545-415b-adbd-8fl42c2203bd&t=

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЖАРДИНС®

Регистрационное удостоверение: ЛП-002735. Торговое наименование: ДЖАРДИНС*. Международное непатентованное наименование: эмпаглифлозин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: эмпаглифлозин - 10,000 мг/ 25,000 мг. Фармакотерапевтнчеоая труппа. Гипогликемическое средство для перорального применения - ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа Код АТС: А10ВК03. Показа н ия к применению. Сахарный диабет 2 типа. Для тера пии сахарного диа бета 2 ти па у взрослых па циентов с неадекватн ым гл и кемически м контролем в доп ол нен ие к ди етотера пии и физ ич еским упражнениям : в кач естве монотера пии; в качестве комбин и рова н ной терапии с другими гипогликемическнми препаратами, включая инсулин. Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения: общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности; сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. "Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или оез). Сердечная недостаточность. Препарат показан взрослым пациентам с сердечной недостаточностью (функциональные классы 11—IV по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса, с или без сахарного диабета 2 типа: для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности; для замедления снижения функции почек. Противопоказания. Гиперчувствительностькэмпаглифлозинуи/или любому вспомогательному веществу в составе препарата. Сахарный диабет 1 типа. Диабетический кетоацидоз. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбцин (в состав препарата входит лактозы моногидрат). Почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Применение эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст старше 85 лет. Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективное™ и безопасности). С осторожностью. У пациентов с р иском развития ги поволеми и (применение ги потензи вн ых п репа ратов со случаями артер иал ьно й ги потензи и в а намнезе). П ри заболева н иях желудочно-кишечного тра кта, п р иводя щих к потере жид кости. Возраст ста рше 75 лет. Применен ие в комбинации спроизводным сульфонилмочевины или инсулином. Инфекции мочеполовой системы. Диета с низким содержанием углеводов. Диабетический кетоацидоз в анамнезе. Низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы. Применение при беременностн и в период трудного вскармливания. Клинические данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют. Применение препарата ДЖАРДИНС" в период беременности противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в молоко лактирующих животных. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период трудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата ДЖАРДИНС* грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы. Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг(1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз в сутки. В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. При совместном применении препарата ДЖАРДИНС* с производным сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии. Терапия сердечной недостаточности. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендации в случае пропуска приема препарата. При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток. Применение препарата в особых группах пациентов. Упациентов с нарушением функции почек. Применение препарата у па циентов с почечной недостаточностью при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 противопоказано. Пациентам с СКФ ä 30 мл/мию1 ,73 м2 коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе. У пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспози ция эмпа глифлози на у па цие нтов с печеночной недостаточ ностъю тяжелой степениувеличи вается. Кл инические да н н ые по при менен и ю эмпагл ифлозина у па циентов с печеноч ной недостаточ ностъю тяжелой степен и ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекоменруется. Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены. У пожилых пациентов. Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать терапию не рекомендуется в связи с ограниченным опытом применения. Способ применения. Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат ДЖАРДИНС9 может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня. Побоч ное действие. Общий профиль безопасности. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа.06ищчъпота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях, была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулина .Пациенты с сердечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией была гпповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10,6%, в группе плацебо: 9,9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом. Общий профиль безопасности применения препарата ДЖАРДИНС* у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (;>1/10), часто (от ¿1/100 до <УЩ, нечасто (от ¿1/1000 до <1/100). Очень часто: нарушения со стороны обмене веществ и питания - гипогликемия (при совместном применении с производным сульфонилмочевины или инсулином). Часто: инфекционные и паразитарные заболевания - кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис); нарушения со стороны обмена веществ и питания - жажда; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - зуд (генерализованный), сыпь на коже; нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - увеличение мочевыделения; лабораторные и инструментальные данные - повышение концентрации липидов в плазме крови. Нечасто: нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - крапивница; нарушения со стороны сосудов -гиповолемия; нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - дизурия; лабораторные и инструментальные данные - снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение содержания гематокрита. Полный перечень нежелательных реакций с указанием их абсолютной частоты представлен в инструкции по медицинскому применению. Условия хранения. При температуре не выше 25 "С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годностн. 3 года. Не применять препарат по истечении срока годности. Условия отпуска. Отпускают по рецепту. Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.

000 «Берингер Ингельхайм» i .rinaar

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3. („III) poeijnnger

Тел. +7 (495) 544 50 44 4\W Ingelheim

www.boehrinqer-inqelheim.com 0Г п., 1ftrm uno,Limi

Информация для специалистов здравоохранения РЫйНШ1Ъ'ноя0рь 2021

объяснений служит эффект снижения гликозурии и повышение чувства голода на фоне гиперинсулинемии и, как следствие, перекусы для предупреждния гипогликемии. Увеличение массы тела на фоне приема препаратов сульфонилмочевины варьирует в диапазоне от 2,01 до 2,3 кг [75]. Важно отметить, что существует дифференцированный эффект влияния на массу тела между различными поколениями препаратов сульфонилмочевины. Эта особенность в основном связана с более высокой частотой гипогликемии. Глимепирид и глипизид более нейтральны по отношению к массе тела. Увеличение массы тела на фоне приема препаратов сульфонилмочевины связано преимущественно с увеличением мышечной массы. Проведенное сравнительное исследование не выявило значительных изменений массы тела на фоне приема гликлазида. Однако при оценке результатов было выявлено преимущественное снижение жировой массы с сопутствующим увеличением массы мышечной ткани [76].

Инсулины

Инсулин оказывает сложное и многогранное воздействие на обмен веществ и энергии. Будучи основным гипогли-кемическим гормоном, усиливающим поглощение глюкозы клетками организма, активацию гликолиза и интенсивность гликогеногенеза, инсулин обладает также анаболическими свойствами и антикатаболическими эффектами. Согласно результатам исследования UKPDS, у пациентов, не получавших лечение СД2, происходило снижение функции ß-клеток на 4% в год. Потеря половины функции ß-клеток и дальнейшее снижение секреторной способности инсулина требуют назначения заместительной инсулинотерапии в целях адекватного гликемического контроля [78]. Зачастую, даже несмотря на необходимость подключения инсулинотерапии, ее старт задерживается. Проспективное исследование с участием почти 4000 пациентов с СД2, которые получали комбинированную терапию препаратом сульфонилмочевины и метформином, показало, что только 41,9% испытуемых подключали инсули-нотерапию. Остальные пациенты продолжали пероральную антигипергликемическую терапию, находясь в условиях декомпенсации углеводного обмена. Продемонстрированные в исследовании DAWN основные причины такой низкой комп-лаентности пациентов включали опасность увеличения массы тела и страх гипогликемических состояний [79]. Увеличение массы тела при применении инсулина колеблется от 1,56 до 5,75 кг. Однако степень увеличения массы тела варьирует между различными инсулинами и режимами дозирования [80]. Более выраженный набор массы тела характерен для двухфазных инсулинов в сравнении с одним базальным инсулином. Анализ 5 открытых исследований показал, что однократное ежедневное применение инсулина детемир приводит к значительно меньшему увеличению массы тела и снижению количества гипогликемических эпизодов в сравнении с гларгином, при сохранении клинически приемлемого уровня HbAlc у пациентов с СД2 [81].

Наконец, важно отметить, что, хотя абсолютный прирост массы тела выше при применении инсулина гларгин по сравнению с детемиром, снижение НЬА1с было достоверно более значимо именно в этой в группе пациентов. С целью дости-

жения выравнивания НЬА1с в обеих группах приходилось увеличивать дозу детемира, что приводило к набору массы тела. Таким образом, в дозах, равносильно влияющих на снижение НЬА1с, прибавка массы тела несущественно различается у инсулина гларгин и детемир. Применение 300 ЕД/мл инсулина гларгин привело к сопоставимому изменению массы тела по сравнению с лечением инсулином детемир. Рациональная комбинация базального инсулина с препаратами аГПП-1 ассоциируется с более низким риском развития гипогликемии, значимо нивелирует увеличение массы тела, в отличие от базального инсулина, и имеет меньшую частоту диспептических расстройств при использовании аГПП-1 [82]. Проведенные клинические исследования доказали, что получаемая пациентами комбинированная терапия базальным инсулином/аГПП-1 приводила к изменению массы тела от -0,3 кг до +2,7 кг. Эти различия в массе тела обусловлены применением либо лира-глутида, либо ликсисенатида в комбинации с инсулином [83].

Заключение

В рекомендациях по персонализации выбора сахаро-снижающей терапии в определенных клинических случаях, таких как сочетание ожирения и СД2, определенные классы препаратов имеют доказанные преимущества по отношению к массе тела. Приоритетными препаратами при сопутствующем ожирении остаются метформин, аГПП-1, SGLT2, нейтральные в отношении массы тела ДПП-4 и ингибиторы а-глюкозидаз. Препаратами, вызывающими увеличение массы тела, считаются производные сульфонилмочевины, ТЗД и инсулины.

Современные алгоритмы стратифицируют лечебную тактику в зависимости от уровня HbA1c, и все внимание в назначении сахароснижающей терапии сосредоточено преимущественно на достижение его целевого уровня.

Однако, учитывая всевозрастающий интерес к проблеме ожирения, формируется новое требование как к современной сахароснижающей терапии, так и к терапевтическим целям лечения пациентов с СД2. У пациентов с сочетанием ожирения и СД2 снижение массы тела на 5% и более от исходной - необходимая терапевтическая цель лечения, которой следует придерживаться как врачу, так и пациенту. Эффективность гипогликемических препаратов должна распространяться не только на компенсацию углеводного обмена, снижение общей массы тела, но и уменьшение висцерального жира, дисфункция которого убедительно ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Еще на этапе клинических исследований новых молекул необходимо более детально оценивать эффекты будущих препаратов в отношении перераспределения жировой ткани, соотношения ее компонентов и функциональности.

Преодоление клинической инертности имеет также важное значение для эффективного лечения СД. Конструктивное общение врача и пациента по поводу изменения образа жизни и персонифицированный подход к выбору терапии однозначно уменьшит прогрессирование заболевания, а при высокой приверженности выбранной тактики и терапии по снижению массы тела не исключено достижение долгосрочной компенсации заболевания, сводя эффект «ускользания» от терапии к минимуму.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Российская Федерация: Салухов Владимир Владимирович (Vladimir V. Salukhov)* - доктор медицинских наук, доцент, начальник 1-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1851-0941

Ильинская Татьяна Александровна (Tatyana A. Ilyinskaya) - кандидат медицинских наук, преподаватель 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7961-4755

Минаков Алексей Александрович (Alexey A. Minakov) - адъюнкт при 1-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1525-3601

ЛИТЕРАТУРА

1. Шестакова Е.А., Скляник И.А., Паневина А.С., Шестакова М.В. С чем связано отсутствие нарушений углеводного обмена у лиц с длительным анамнезом ожирения - с низкой инсулинорезистентностью или сохранной секрецией инсулина? // Вестник РАМН. 2018. Т. 73, № 5. С. 344-353. DOI: http://dx.doi. org/10.15690/vramn1027

2. Честнов О.П., Куликов А.А. Неинфекционные заболевания как приоритет глобального здравоохранения // Профилактическая медицина. 2013. Т. 16, № 4. С. 3-7.

3. Apicella M., Campopiano M., Mantuano M. et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes // Lancet. 2020. Vol. 8. P. 782792. DOI: https://doi.org:/10.1016/S 2213-8587(20)30238-2

4. Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение - основа метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 2. С. 142-149. DOI https://doi.org:/10.14341/omet12707

5. Амлаев К.Р., Дахкильгова Х.Т. Ожирение: эпидемиология, этиопатогенез, ко-морбидность, диагностика и лечение // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020. Т. 15, № 3. С. 434-439. DOI: https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15104

6. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P. et al. IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 157. P. 107843. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabres.2019.107843

7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2-го типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17

8. Williams R., Karuranga S., Malanda B., Saeedi P. et al. Global and regional estimates and projections of diabetes-related health expenditure: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 162. P. 108072. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108072

9. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваску-лярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: обзор основных стратегий и клинических исследований // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 193205. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9570

10. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром : научно-практическое пособие. Самара : Волга-Бизнес, 2010. 48 с. ISBN 978-5-903775-32-3.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Трошина Е.А. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-й пересмотр (Лечение морбидного ожирения у взрослых) // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 1. С. 53-70. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET2018153-70

12. Garvey W.T., Garber A.J., Mechanick J.I., Bray G.A. et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease // En-docr. Pract. 2014. Vol. 20, N 9. P. 977-989. DOI: https://doi.org/10.4158/EP14280.PS; PMID: 25253227.

13. Skarn S.N., Eggesb0 H.B., Flaa A., Kjeldsen S.E. et al. Predictors of abdominal adipose tissue compartments: 18-year follow-up of young men with and without family history of diabetes // Eur. J. Intern. Med. 2016. Vol. 29. P. 26-31. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ejim.2015.11.027

14. Leitner D.R., Fruhbeck G., Yumuk V., Schindler K. et al. Obesity and type 2 diabetes: two diseases with a need for combined treatment strategies - EASO can lead the way // Obes. Facts. 2017. Vol. 10, N 5. P. 483-492. DOI: https://doi. org/10.1159/000480525; PMID: 29020674.

15. Салухов В.В., Ромашевский Б.В. Современные аспекты превентивной терапии сахарного диабета 2-го типа // Медицинский совет. 2019. № 4. С. 6-13.

16. Fuchsberger C., Flannick J., Teslovich T.M., Mahajan A. et al. The genetic architecture of type 2 diabetes // Nature. 2016. Vol. 536, N 7614. P. 41-47. DOI: https://doi. org/10.1038/nature18642

* Автор для корреспонденции.

17. González N., Moreno-Villegas Z., González-Brls A., Egldo J., Lorenzo Ó. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2017. Vol. 16, N 1. P. 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0528-4; PMID: 28376896.

18. Аметов А.С., Рубцов Ю.Е., Салухов В.В. и др. Устранение дисфункции жировой ткани как главный фактор снижения кардиометаболических рисков при ожирении // Терапия. 2019. Т. 5. № 6. С. 66-74. DOI: https://doi.org/10.18565/ therapy.2019.6.66-74

19. Lee J.J., Pedley A., Hoffmann U., Massaro J.M. et al. Visceral and intrahepatic fat are associated with cardiometabolic risk factors above other ectopic fat depots: the Framingham Heart Study // Am.J. Med. 2018. Vol. 131, N 6. 684-692.e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2018.02.002; PMID: 29518370;

20. Look AHEAD Research Group, Wing R.R., Bolin P., Brancati F.L., Bray G.A., et al. Cardiovascular effect sofintensive lifestyle intervention in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 145-154. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212914

21. Wing R.R, Lang W, Wadden T.A. et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 37, N 7. P. 1481-1486. DOI: https://doi.org/10.2337/dc 10-2415

22. Lim E.L., Hollingsworth K.G., Aribisala B.S. et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol // Diabetologia. 2011. Vol. 54, N 10. P. 2506-2514. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-011-2204-7

23. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2-го типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 4. С. 270-278. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8726

24. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond). 2008. Vol. 32. P. 6172. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803695

25. Kim Y.D., Park K.G., Lee Y.S. et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP // Diabetes. 2008. Vol. 57, N 2. P. 306-314.DOI: https://doi.org/10.2337/ db07-0381; PMID 17909097.

26. McCreight L.J., Bailey C.J., Pearson E.R. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016. Vol. 59, N 3. P. 426-435. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3844-9; PMID: 26780750.

27. Hermann L.S., Karlsson J.E., Sjostrand A. Prospective comparative study in NIDDM patient s of metformin and glibenclamide with special eferenceto lipid profiles // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991. Vol. 41, N 3. P. 263-265.

28. Sivitz W.I., Phillips L.S., Wexler D.J., Fortmann S.P. et al. GRADE Research Group. Optimization of metformin in the GRADE Cohort: effect on glycemia and body weight // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 5. P. 940-947. DOI: https://doi.org/10.2337/ dc19-1769; PMID: 32139384.

29. Ferreira-Hermosillo A., Molina-Ayala M.A., Molina-Guerrero D., Garrido-Mendoza A.P. et al. Efficacy of the treatment with dapagliflozin and metformin compared to metformin monotherapy for weight loss in patients with class III obesity: a randomized controlled trial // Trials. 2020. Vol. 21, N 1. P. 186. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-4121-x; PMID: 32059692.

30. Hong J.Y., Park K.Y., Kim B.J., Hwang W.M. et al. Effects of short-term exenatide treatment on regional fat distribution, glycated hemoglobin levels, and aortic pulse wave velocity of obese type 2 diabetes mellitus patients // Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 31. P. 80-85. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.1.80

31. Davies M., Pieber T.R., Hartoft-Nielsen M.L., Hansen O.K.H. et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 318. P. 1460-1470. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752

32. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized

controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176. DOI: https://dol.org/10.2337/dc13-2759

33. Weinstock R.S., Guercl B., Umplerrez G. et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutlde versus sitagliptin after 2 years in metformln-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 9. P. 849-858. DOI: https://dol.org/10.1111/dom.12479

34. De Fronzo R.A. 2005 Effects of exenatlde (exendin-4) on glycemlc control and weight over 30 weeks in metformln-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 5. P. 1092-1100. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.28.5.1092

35. Marre M., Shaw J., Brändle M., Bebakar W.M. et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemlc and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Dlabet Med. 2009. Vol. 26, N 3. P. 268-278. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x; PMID: 19317822

36. Morano S., Romagnoll E., Fllardl T., Nleddu L. et al. Short-term effects of glucagon-llke peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on fat distribution in patients with type 2 diabetes mellitus: an ultrasonography study // Acta Dlabetol. 2015. Vol. 52. P. 727-732. DOI: https://dol.org/10.1007/s00592-014-0710-z

37. Iacobellls G., Mohsenl M., Blanco S.D., Banga P.K. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction // Obesity. 2017. Vol. 25. P. 311-316. DOI: https://doi. org/10.1002/oby.21718

38. Belroa D., Imbernon M., Gallego R., Senra A. et al. GLP-1 agonlsm stimulates brown adipose tissue thermogenesis and browning through hypothalamic AMPK // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3346-3358.

39. Zlnman B., Bhosekar V., Busch R., Holst I. et al. Semaglutlde once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 5. P. 356-367. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30066-X. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 11; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 8. P. e20; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 11. P. e22. PMID: 30833170.

40. Zlnman B., Wanner C., Lachin J.M., Fltchett D. et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128.

41. Neal B., Perkovlc V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657.

42. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380, N 4. P. 347-357. DOI: https://dol.org/10.1056/NEJMoa1812389.

43. Storgaard H., Gluud L.L., Bennett C. et al. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11. P. e0166125.

44. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким кардиоваску-лярным риском // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 6. С. 494-510. DOI: https://doi. org/10.14341/DM8216

45. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C. et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 691-700.

46. Котова М.Е., Максим О.В. Салухов В.В. и др. Влияние ингибитора натрий-глю-козного котранспортера эмпаглифлозина на некоторые клинико-лабораторные показатели сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском // Медлайн.Ру. 2018. Т. 19. С. 636-662.

47. Xu L., Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization // Adipocyte. 2018. Vol. 7, N 2. P. 121-128. DOI: 10.1080/21623945.2017.1413516; PMID: 29376471.

48. Ohta A., Kato H., Ishll S., Sasaki Y. et al. Ipragliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, reduces intrahepatic lipid content and abdominal visceral fat volume in patients with type 2 diabetes // Expert Opln. Pharmacother. 2017. Vol. 18, N 14. P. 1433-1438. DOI: https://dol.org/10.1080/14656566.2017.1363888; PMID: 28770629.

49. Koshlzaka M. PRIME-V Study Group. Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomized controlled study (PRIME-V study) // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21. P. 1990-1995.

50. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Nalto T. Changes in levels of blomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients // Drugs R D. 2016. Vol. 16. P. 255-261. DOI: https://dol.org/10.1007/s40268-016-0137-9; PMID: 27333994.

51. Bollnder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemlc control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 1020-1031.

52. Markham A. Ertugliflozin: first global approval // Drugs. 2018. Vol. 78. P. 513519. DOI: https://dol.org/10.1007/s40265-018-0878-6

53. Richard E. Pratley. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 1111-1120. DOI: 10.1111/dom.13194

54. Салухов В.В., Ильинская Т.А. Новый ингибитор SGLT2 эртуглифлозин: безопасная эффективность в управлении сахарным диабетом 2-го типа // Медицинский совет. 2020. № 7. С. 32-41. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-32-41

55. Dagogo-Jack S., Liu J., Eldor R., Amorin G. et al. Efficacy and safety of the addition of ertugliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sitagliptin: The VERTIS SITA2 placebo-controlled randomized study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 3. P. 530-540. DOI: 10.1111/dom.13116; PMID: 28921862.

56. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A. et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care 2015. Vol. 38: 1730-1735.

57. Hollander P., Bays H.E., Rosenstock J., Frustaci M.E. et al. Coadministration of canagliflozin and phentermine for weight management in overweight and obese individuals without diabetes: a randomized clinical trial // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 5. P. 632-639. DOI: 10.2337/dc16-2427. PMID: 28289041.

58. Салухов В. В. Результаты и значение исследований EMPA-REG OUTCOME и LEADER для современной диабетологии: в поисках идеальной комбинации // Медицинский совет. 2019. № 4. C. 44-51. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2019-4-44-51

59. McCrimmon R.J., Catarig AM., Frias J.P. et al. Effects of once-weekly semaglutide vs once-daily canagliflozin on body composition in type 2 diabetes: a substudy of the SUSTAIN 8 randomised controlled clinical trial // Diabetologia 2020. Vol. 63. P. 473485. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-019-05065-8

60. Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 61-74. DOI: https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007

61. Tanaka S., Kanazawa I., Notsu M., Sugimoto T. Visceral fat obesity increases serum DPP-4 levels in men with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 116. P. 1-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.027; PMID: 27321309.

62. Apovian C.M., Okemah J., O'Neil P.M. Body weight considerations in the management of type 2 diabetes // Adv. Ther. 2019. Vol. 36. P. 44-58. DOI: https://doi. org/10.1007/s12325-018-0824-8

63. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике / под ред. акад. РАН И.И. Дедова, чл.- корр. РАН М.В. Шестаковой. Москва : Медицинское информационное агентство, 2016. 576 с.

64. Levin D., Bell S., Sund R. et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 3. P. 493-504. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3456-9

65. Ryder R.E.J., DeFronzo R.A. Pioglitazone: inexpensive; very effective at reducing HbA1c; no evidence of bladder cancer risk; plenty of evidence of cardiovascular benefit // Diabet. Med. 2019. Vol. 36, N 9. P. 1185-1186. DOI: https://doi.org/10.1111/ dme.14053; PMID: 31215063.

66. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R. et al. Secondline therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis // Open. Med. 2011. Vol. 5. P. e35-48.

67. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J. et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1096-1105.

68. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial InmacroVascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1279-1289.

69. Bailey S.D., Xie C., Do R. et al. Variation at the NFATC 2 locus increases the risk of thiazolidinedione-induced edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 2250-2253.

70. Viswanathan V., Mohan V., Subramani P., Parthasarathy N. et al. Effect of spironolactone and amilorideon thiazolidinedione-induced fluid retention in South Indian patients with type 2 diabetes // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. Vol. 8, N 2. P. 225-232. DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.06330612; PMID: 23184569.

71. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2019. Vol. 16, N 2. P. 133-143. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376; PMID: 30706731.

72. Kwon M.J., Lee Y.J., Jung H.S., Shin H.M. et al. The direct effect of lobeglitazone, a new thiazolidinedione, on pancreatic beta cells: A comparison with other thiazolidin-ediones // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 151. P. 209-223. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabres.2019.04.006; PMID: 30954516.

73. Fiorentino T.V., Monroy A., Kamath S., Sotero R. et al. Pioglitazone corrects dys-regulation of skeletal muscle mitochondrial proteins involved in ATP synthesis in type 2 diabetes // Metabolism. 2021. Vol. 114. P. 154416. DOI: https://doi.org/10.1016/j. metabol.2020.154416; PMID: 33137378.

74. Abdul-Ghani M., Migahid O., Megahed A., Singh R. et al. Pioglitazone prevents the increase in plasma ketone concentration associated with dapagliflozin in insulin-treated T2DM patients: Results from the Qatar Study // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 3. P. 705-709. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13546; PMID: 30259621.

75. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A., Lung T.W., Stevens .RJ. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabeto-logia. 2013. Vol. 56. P. 973-984.

76. Feng W.H., Bi Y., Li P., Yin T.T. et al. Effects of liraglutide, metformin and gliclazide on body composition in patients with both type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: A randomized trial // J. Diabetes Investig. 2019. Vol. 10, N 2. P. 399-407. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12888; PMID: 29957886

77. Mcintosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C. et al. Choice of therapy In patients with type 2 diabetes In adequately controlled with metformin and sulphonylurea: asys-tematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis // Open Med. 2012. Vol. 6. P. e62-74.

78. UK Prospective Diabetes Study Group: UKProspective Diabetes Study 16. Overview of6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. 1995. Vol. 44. P. 1249-1258.

79. Peyrot M., Rubin R.R., Lauritzen T. et al. Resistance to insulin therapy among patientsand providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 2673-2679.

80. Pontiroli A.E., Morabito A. Long-term prevention of mortality in morbidobesity through bariatric surgery. A systematic review and meta-analysis of trialsperformed with gastric banding and gastric bypass // Ann. Surg. 2011. Vol. 253. P. 484-487.

81. Rys P., Wojclechowskl P., Rogoz-Sltek A. et al. Systematlcrevlew and metaanalysis of randomlzedcllnlcal trlals comparlng efficacy and safety outcomesof lnsulln glarglne wlth NPH lnsulln, premlxedlnsulln preparatlons or wlth lnsulln detemlrln type 2 dlabetes mellltus // Acta Dlabetol. 2015. Vol. 52. P. 649-662.

82. Valentlne V., Goldman J., Shubrook J.H. Ratlonalefor, lnltlatlon and tltratlon of the basal lnsulln/GLP-IRA fixed-ratlo comblnatlon products, IDegLlraand IGlarLlxl, for the management of type 2 dlabetes // DlabetesTher. 2017. Vol. 8. P. 739-752. DOI: https://dol.org/10.1007/s13300-017-0287-y

83. Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G. et al. Benefitsof Llxllan, a tltratable fixed-ratlo comblnatlonof lnsulln glarglne plus llxlsenatlde, versus lnsullnglarglne and llxlsenatldemonocomponents ln type2 dlabetes lnadequately controlled on oral agents: the LlxlLan-O randomlzed trlal // Dlabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 20262035.

REFERENCES

1. Shestakova E.A., Sklyanik I.A., Panevlna A.S., Shestakova M.V. Is absence of carbohydrate metabolism disorders in patients with prolonged history of obesity due to low insulin resistance or preserved insulin secretion? Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Annals of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2018; 73 (5): 344-53. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1027 (in Russian)

2. Chestnov O.P., Kulikov A.A. Non-communicable diseases as a priority in global health care. Profilakticheskaya meditsina [The Russian Journal of Preventive Medicine], 2013; 16 (4): 3-7. (in Russian)

3. Apicella M., Campopiano M., Mantuano M., et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet. 2020; 8: 782-92. DOI: doi.org:/10.1016/S 2213-8587(20)30238-2

4. Verbovoy A.F., Verbovaya N.I., Dolgikh Yu.A. Obesity is the basis of metabolic syndrome. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2021; 18 (2):142-9. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12707 (in Russian)

5. Amlaev K.R., Dakhkilgova Kh.T. Obesity: epidemiology, etiopathogenesis, comorbidity, diagnosis and treatment. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical News of North Caucasus]. 2020;15 (3): 434-9. DOI: https://doi.org/10.14300/ mnnc.2020.15104 (in Russian)

6. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., et al. IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019; 157: 107843. DOI: https://doi.org/10.1016/]. diabres.2019.107843

7. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (2): 104-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17 (in Russian)

8. Williams R., Karuranga S., Malanda B., Saeedi P., et al. Global and regional estimates and projections of diabetes-related health expenditure: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 162: 108072. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108072

9. Salukhov V.V., Khalimov Yu.S., Shustov S.B., Kadin D.V. Decrease of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes: review of the common strategies and clinical studies. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus], 2018; 21 (3): 193-205. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9570 (in Russian)

10. Verbovoy A.F. Metabolic syndrome: scientific and practical guide. Samara: Volga-Business; 2010: 48 p. ISBN 978-5-903775-32-3. (in Russian)

11. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Shestakova M.V., Troshina E.A., et al. Russian national clinical recommendations for morbid obesity treatment in adults. 3rd revision (Morbid obesity treatment in adults). Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2018;15 (1): 53-70. DOI: https://doi.org/10.14341/omet2018153-70 (in Russian)

12. Garvey W.T., Garber A.J., Mechanick J.I., Bray G.A., et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology position statement on the 2014 advanced framework for a new diagnosis of obesity as a chronic disease. Endocr Pract. 2014; 20 (9): 977-89. DOI: https://doi.org/10.4158/EP14280.PS; PMID: 25253227.

13. Skárn S.N., Eggesb0 H.B., Flaa A., Kjeldsen S.E., et al. Predictors of abdominal adipose tissue compartments: 18-year follow-up of young men with and without family history of diabetes. Eur J Intern Med. 2016; 29: 26-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ejim.2015.11.027

14. Leitner D.R., Frühbeck G., Yumuk V., Schindler K., et al. Obesity and type 2 diabetes: two diseases with a need for combined treatment strategies - EASO Can Lead the Way. Obes Facts. 2017;10 (5): 483-492. DOI: https://doi.org/10.1159/000480525; PMID: 29020674.

15. Salukhov V.V., Romashevsky B.V. Modern aspects for preventive therapy of type 2 diabetes mellitus. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2019; (4): 6-13. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-6-13 (in Russian)

16. Fuchsberger C., Flannick J., Teslovich T.M., Mahajan A., et al. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature. 2016; 536 (7614): 41-7. DOI: https://doi. org/10.1038/nature18642.

17. González N., Moreno-Villegas Z., González-Bris A., Egido J., Lorenzo Ó. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0528-4; PMID: 28376896.

18. Ametov A.S., Rubtsov Yu.E., Saluhov V.V., Khalimov Yu. Sh., Agafonov P.V. Elimination of adipose tissue dysfunction as a major factor in reducing cardiometabolic risks

In obesity. Therapy [Terapiya]. 2019; 5: 6: 66 - 74. DOI: https://dol.org/10.18565/ therapy.2019.6.66-74 (In Russian)

19. Lee J.J., Pedley A., Hoffmann U., Massaro J.M., et al. Visceral and Intrahepatic fat are associated with cardiometabolic risk factors above other ectopic fat depots: the Framingham Heart Study. Am J Med. 2018; 131 (6): 684-92.e12. DOI: https://doi. org/10.1016/j.amjmed.2018.02.002; PMID: 29518370.

20. Look AHEAD Research Group, Wing R.R., Bolin P., Brancati F.L., Bray G.A., et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; 369 (2): 145-54. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212914

21. Wing R.R., Lang W., Wadden T.A. et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011; 37 (7): 1481-6. DOI: https://doi.org/10.2337/dc 10-2415

22. Lim E.L., Hollingsworth K.G., Aribisala B.S., et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. 2011; 54 (10): 2506-14. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00125-011-2204-7

23. Galstyan G.R., Shestakova E.A., Sklyanik I.A. Obesity and type 2 diabetes: can we find a compromised treatment solution? Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2017; 20 (4): 270-8. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8726 (in Russian)

24. Golay A. Metformin and body weight. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 61-72.

25. Kim Y.D., Park K.G., Lee Y.S., et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP. Diabetes. 2008; 57 (2): 306-14. DOI: https://doi.org/10.2337/db07-0381; PMID 17909097.

26. McCreight L.J., Bailey C.J., Pearson E.R. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016; 59 (3): 426-35. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3844-9; PMID: 26780750.

27. Hermann L.S., Karlsson J.E., Sjostrand A. Prospective comparative study in NIDDM patient s of metformin and glibenclamide with special eferenceto lipid profiles. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 41 (3): 263-5.

28. Sivitz W.I., Phillips L.S., Wexler D.J., Fortmann S.P., et al. GRADE Research Group. Optimization of metformin in the GRADE Cohort: effect on glycemia and body weight. Diabetes Care. 2020; 43 (5): 940-7. DOI: https://doi.org/10.2337/dc19-1769; PMID: 32139384.

29. Ferreira-Hermosillo A., Molina-Ayala M.A., Molina-Guerrero D., Garrido-Mendoza A.P., et al. Efficacy of the treatment with dapagliflozin and metformin compared to metformin monotherapy for weight loss in patients with class III obesity: a randomized controlled trial. Trials. 2020; 21 (1): 186. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-020-4121-x; PMID: 32059692.

30. Hong J.Y., Park K.Y., Kim B.J., Hwang W.M., et al. Effects of short-term exenatide treatment on regional fat distribution, glycated hemoglobin levels, and aortic pulse wave velocity of obese type 2 diabetes mellitus patients. Endocrinol Metab. 2016; 31: 80-5. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.180

31. Davies M., Pieber T.R., Hartoft-Nielsen M.L., Hansen O.K.H., et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318: 1460-70.

32. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F., et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2168-76. DOI: https://doi. org/0.2337/dc13-2759

33. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G., et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (9): 849-58. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12479

34. De Fronzo R.A. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (5): 1092-100. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.5.1092

35. Marre M., Shaw J., Brändle M., Bebakar W.M., et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med. 2009; 26 (3): 268-78. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x; PMID: 19317822.

36. Morano S., Romagnoli E., Filardi T., Nieddu L., et al. Short-term effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on fat distribution in patients with type 2 diabetes mellitus: an ultrasonography study. Acta Diabetol. 2015; 52: 727-32. DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-014-0710-z

37. lacobellis G., Mohseni M., Bianco S.D., Banga P.K. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction. Obesity. 2017; 25: 311-6. DOI: https://doi.org/10.1002/ oby.21718

38. Beiroa D., Imbernon M., Gallego R., Senra A., et al. GLP-1 agonism stimulates brown adipose tissue thermogenesis and browning through hypothalamic AMPK. Diabetes. 2014; 63: 3346-58.

39. Zinman B., Bhosekar V., Busch R., Holst I., et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (5): 356-67. DOI: : https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30066-X. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 11; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (8): e20; Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (11): e22. PMID: 30833170.

40. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28.

41. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D., et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-57.

42. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O., et al. DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57.

43. Storgaard H., Gluud L.L., Bennett C., et al. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11: e0166125.

44. Salukhov V.V., Demidova T.Y. Empagliflozin as a new management strategy on outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (6): 494-510. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8216

45. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C., et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 691-700.

46. Kotova M£., Maxim О.V., Salukhov V.V., Dobrovolskaya L.M., et al. Effect of the sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor empagliflosin on certain clinical-laboratory parameters of the cardiovascular system in patients with type 2 diabetes mellitus and high cardiovascular risk. Medline.Ru. 2018; 19: 636-62. (in Russian)

47. Xu L., Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization. Adipocyte. 2018; 7 (2): 121-8. DOI: https://doi.org/1080/21623945.2017.1413516; PMID: 29376471.

48. Ohta A., Kato H., Ishii S., Sasaki Y., et al. Ipragliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, reduces intrahepatic lipid content and abdominal visceral fat volume in patients with type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2017; 18 (14): 1433-8. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2017.1363888; PMID: 28770629.

49. Koshizaka M. PRIME-V Study Group. Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomized controlled study (PRIME-V study). Diabetes Obes Metab. 2019; 21: 1990-5.

50. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T. Changes in levels of biomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients. Drugs R D. 2016; 16: 255-61.

51. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J., et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1020-31.

52. Markham A. Ertugliflozin: first global approval. Drugs. 2018; 78: 513-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-018-0878-6

53. Pratley R.E. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 1111-20. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13194

54. Salukhov V.V., Ilyinskay T.A. New SGLT2 inhibitor ertugliflozin: safe and effective in the management of type 2 diabetes. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2020; (7): 32-41. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-32-41

55. Dagogo-Jack S., Liu J., Eldor R., Amorin G., et al. Efficacy and safety of the addition of ertugliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sitagliptin: The VERTIS SITA2 placebo-controlled randomized study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (3): 530-40. DOI: https://doi.org/10.1111/ dom.13116; PMID: 28921862.

56. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A., et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015; 38: 1730-5.

57. Hollander P., Bays, H.E., Rosenstock J., Frustaci M.E., et al. Coadministration of canagliflozin and phentermine for weight management in overweight and obese individuals without diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care. 2017; 40 (5): 632-9. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-2427;. PMID: 28289041.

58. Salukhov V.V. The results and the meaning of EMPA-REG OUTCOME and LEADER studies for modern diabetology: in search of ideal combination. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2019; (4): 44-51. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-44-51 (in Russian)

59. McCrimmon R.J., Catarig AM., Frias J.P., et al. Effects of once-weekly semaglutide vs once-daily canagliflozin on body composition in type 2 diabetes: a substudy of the SUSTAIN 8 randomised controlled clinical trial. Diabetologia. 2020; 63: 473-85. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-019-05065-8

60. Salukhov V.V., Kotova M.E. Main effects caused by SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and the mechanisms that determine them. Endokrinologiya: novosti,

mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 61-74. DOI: https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007 (in Russian)

61. Tanaka S., Kanazawa I., Notsu M., Sugimoto T. Visceral fat obesity increases serum DPP-4 levels in men with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2016; 116: 1-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.027

62. Apovian C.M., Okemah J., O'Neil P.M. Body weight considerations in the management of type 2 diabetes. Adv Ther. 2019; 36: 44-58. DOI: https://doi. org/10.1007/s12325-018-0824-8

63. Diabetes mellitus type 2: from theory to practice. Edited by Academician of the Russian Academy of Sciences I.I. Dedov, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences M.V. Shestakova. Moscow: Medical Information Agency; 2016: 576 p. (in Russian)

64. Levin D., Bell S., Sund R., et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Diabetologia. 2015; 58 (3): 493-504. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3456-9

65. Ryder R.E.J., DeFronzo R.A. Pioglitazone: inexpensive; very effective at reducing HbA1c; no evidence of bladder cancer risk; plenty of evidence of cardiovascular benefit. Diabet Med. 2019; 36 (9): 1185-6. DOI: https://doi.org/10.1111/dme.14053; PMID: 31215063.

66. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R., et al. Secondline therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis. Open Med. 2011; 5: e35-48.

67. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J., et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1096-105.

68. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with Type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial InmacroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279-89.

69. Bailey S.D., Xie C., Do R., et al. Variation at the NFATC 2 locus increases the risk of thiazolidinedione-induced edema in the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) study. Diabetes Care. 2010; 33: 2250-3.

70. Viswanathan V., Mohan V., Subramani P., Parthasarathy N., et al. Effect of spironolactone and amilorideon thiazolidinedione-induced fluid retention in South Indian patients with type 2 diabetes. Clin J Am SocNephrol. 2013; 8 (2): 225-32. DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.06330612; PMID: 23184569.

71. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 133-43. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376; PMID: 30706731.

72. Kwon M.J., Lee Y.J., Jung H.S., Shin H.M., et al. The direct effect of lobeglitazone, a new thiazolidinedione, on pancreatic beta cells: A comparison with other thiazolidinediones. Diabetes Res Clin Pract. 2019; 151: 209-23. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabres.2019.04.006; PMID: 30954516.

73. Fiorentino T.V., Monroy A., Kamath S., Sotero R., et al. Pioglitazone corrects dysregulation of skeletal muscle mitochondrial proteins involved in ATP synthesis in type 2 diabetes. Metabolism. 2021; 114: 154416. DOI: https://doi.org/10.1016/j. metabol.2020.154416; PMID: 33137378.

74. Abdul-Ghani M., Migahid O., Megahed A., Singh R., et al. Pioglitazone prevents the increase in plasma ketone concentration associated with dapagliflozin in insulin-treated T2DM patients: results from the Qatar Study. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 (3): 705-9. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13546; PMID: 30259621.

75. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A., Lung T.W., Stevens R.J. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2013; 56: 973-84.

76. Feng W.H., Bi Y., Li P., Yin T.T., et al. Effects of liraglutide, metformin and gliclazide on body composition in patients with both type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: a randomized trial. J Diabetes Investig. 2019; 10 (2): 399-407. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.12888; PMID: 29957886.

77. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R., Yu C., et al. Choice of therapy in patients with type 2 diabetes in adequately controlled with metformin and sulphonylurea: asystematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis. Open Med. 2012; 6: e62-74.

78. UK Prospective Diabetes Study Group: UKProspective Diabetes Study 16. Overview of6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995; 44: 1249-58.

79. Peyrot M., Rubin R.R., Lauritzen T., et al. Resistance to insulin therapy among patientsand providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care. 2005; 28: 2673-9.

80. Pontiroli A.E., Morabito A. Long-term prevention of mortality in morbidobesity through bariatric surgery. A systematic review and meta-analysis of trialsperformed with gastric banding and gastric bypass.Ann Surg. 2011; 253: 484-7.

81. Rys P., Wojciechowski P., Rogoz-Sitek A., et al. Systematicreview and metaanalysis of randomizedclinical trials comparing efficacy and safety outcomesof insulin glargine with NPH insulin, premixedinsulin preparations or with insulin detemirin type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2015; 52: 649-62.

82. Valentine V., Goldman J., Shubrook J.H. Rationalefor, initiation and titration of the basal insulin/GLP-1RA fixed-ratio combination products, IDegLiraand IGlarLixi, for the management of type 2diabetes. DiabetesTher. 2017; 8: 739-52. DOI: https://doi. org/10.1007/s13300-017-0287-y

83. Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G., et al. Benefitsof Lixilan, a titratable fixed-ratio combinationof insulin glargine plus lixisenatide, versus insulinglargine and lixisenatidemonocomponents in type2 diabetes inadequately controlled on oral agents:the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care. 2016; 39: 2026-35.