CC BY
41
С.Н. Курлаев
Ханты-Мансийский государственный медицинский
институт,
Л.В. Прояева
Курганский государственный университет
ВЛИЯНИЕ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НИФЕДИПИНА И МЕКСИДОЛА НА ФУНКЦИОНАЛЬНО -МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ИЗОЛИРОВАННЫХ СЕРДЕЦ КРЫС С РАЗЛИЧНОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ К ГИПОКСИИ
Аннотация: Установлено, что нифедипин в дозе 4х10-7 М не оказывает антигипоксического эффекта, и увеличивает ги-поксические нарушения. Мексидол же, в дозе 10-5 М, выражен-но защищал изолированные сердца крыс от воздействия гипоксии. При совместном применении мексидола и нифедипина антигипоксический эффект мексидола резко падал. Делается предположение о том, что кальций, поступающий по медленным кальциевым каналам, необходим для реализации антиги-поксического действия мексидола.
Ключевые слова: гипоксия, мексидол, нифедипин, взаи-модейстие лекарств, индивидуальная устойчивость к гипоксии.
ВВЕДЕНИЕ
Гипоксия является универсальным патологическим процессом, возникающим при многих повреждающих воздействиях на человеческий организм. Вследствие этого, коррекция гипоксических состояний является актуальной проблемой медицины.
При гипоксии прежде всего нарушается энергосин-тезирующая функция клеток [6]. Это, в свою очередь, ведет к образованию свободных радикалов и активации процессов перекисного окисления липидов. В результате происходит повреждение мембран клеток, что резко нарушает их деятельность. Установлено, что наиболее устойчивым к воздействию гипоксии механизмом внутриклеточного энергообразования является сукцинатокси-дазный путь образования макроэргических соединений [6]. Поэтому применение активаторов этого пути является логичным путем коррекции нарушений процессов образования энергии при гипоксии. С этой целью наиболее широкое применение нашло сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина-мексидол [7, 8]. Важным представляется изучение результатов совместного применения мексидола с другими лекарственными средствами. Это актуально, так как при лечении большинства больных одновременно применяется несколько лекарственных средств.
Одним из механизмов формирования гипоксических повреждений является дисбаланс ионов кальция в клетках. Эти ионы регулируют различные метаболические процессы, синтез и высвобождение гормонов, сократительную функцию, различные мембраносвязанные процессы. Все вышеизложенное может нарушаться при гипоксии и ишемии. Мало того, образующийся при этом избыток внутриклеточного кальция может усиливать ише-мические и гипоксические поражения. В результате возникают функционально-метаболические изменения, ухудшающие жизнедеятельность организма [6]. Исходя из вышеизложенного, понятна роль лекарств, препятствующих накоплению ионов кальция в клетках человеческого организма. С этой целью применяется группа антагонис-
тов кальция, блокирующая проникновение кальция в клетку по медленным кальциевым каналам [2,13]. Среди них широкое применение нашли производные дигидропири-дина, классическим представителем которых является нифедипин [11]. Этот препарат оказывает четкое проти-воишемическое действие, но нет подобных сведений о его антигипоксической активности. Целью настоящего исследования является выяснение, имеется ли у нифеди-пина антигипоксический эффект, и как он сочетается с классическим антигипоксантом мексидолом.
Известно, что наиболее оптимальной является фармакотерапия заболеваний, учитывающая индивидуальные особенности организма больного. В частности установлено, что живые организмы изначально имеют различную устойчивость к гипоксии: имеются особи высоко и низкоустойчивые к этому воздействию [6]. Одной из целей исследования является выяснение влияния нифедипина, мексидола, а также их сочетания на изолированные сердца крыс с различной устойчивостью к гипоксии.
1. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проведено на модели изолированного, перфузируемого, сокращающегося сердца крысы по Лангендорфу. Регистрировались частота и сила сердечных сокращений (ЧСС и ССС соответственно), скорость потребления кислорода (V дых), скорость протока пер-фузата ^пр). В оттекающем от сердца перфузате определялись уровни лактата и пирувата. В ткани миокарда определялись уровни аденозинтрифосфата и креатин-фосфата.
Разделение животных по степени резистентности к гипоксии. В опытах использовали белых беспородных крыс-самцов массой 200-220 гр, содержащихся на об-щевиварном рационе. За 2-3 недели до опыта животных разделяли по их чувствительности к гипоксии [9]. Животное помещали в барокамеру и "поднимали" на высоту 11000 метров со скоростью 50 м/сек. По достижении заданной "высоты" включали секундомер, и время появления первого агонального вдоха служило критерием устойчивости к гипоксическому воздействию. После этого животное "опускали на землю", и через 2-3 недели брали в опыт (при этом вес крыс достигал 250-300 гр).
На основании полученных данных животные делились на 3 группы: 1) высокоустойчивые к гипоксии (ВУ), у которых время наступления агонального вдоха было более 10 минут; 2) низкоустойчивые к гипоксии (НУ), время наступления агонального вдоха - менее 3 минут; 3) сред-неустойчивые к гипоксии животные, занимающие промежуточное положение. Исследования проводились только на животных групп ВУ и НУ.
Препаровка сердца. Непосредственно перед экспериментом животных, предварительно голодавших 24 часа, наркотизировали эфиром. По наступлении полной анестезии производили вскрытие грудной клетки, отсекали тканевые филаменты и перикард, освобождали сердце. Отсекали его от сосудов и помещали в емкость с 0,9% раствором №С1, стоящую на льду, фиксируя остановку миокарда. Вся процедура занимала не более 30 секунд.
Перфузия сердца. После экстирпации сердца через аорту вводили стальную канюлю диаметром 2 мм и начинали перфузию. По восстановлении сократительной активности производили канюлирование легочной артерии (диаметр канюли 1 мм). Оптимальное давление пер-фузата в левом желудочке составляло 100-120 мм водного столба. После стабилизации работы сердца (через 20-30 минут) начинали регистрацию исследуемых параметров.
В качестве перфузионного раствора использовали
солевой раствор Кребса-Хенселейта [1]. Перфузионный раствор оксигенировали газовой смесью, содержащей О2 и СО2 в соотношении 95:5 до установления pH раствора 7,4 при температуре 370 С.
Регистрация силы и частоты сердечных сокращений. Для исследования этих показателей в динамике использовали специальный прибор, разработанный на экспериментальной фабрике "Санитас" по руководством Ф.Ф.Букаускаса. Он предназначен для измерения апико-базальных укорочений изолированного сердца и позволяет также оценивать ЧСС при регистрации этих параметров на самописце.
ССС рассчитывали по величине перемещения иголки сердцем во время сократительного акта на основе данных о величине приложенной силы для данного перемещения иголки. Датчик прибора вставляли в перфузионную камеру, и осторожно крепили к ткани левого желудочка. Перемещая в вертикальной плоскости датчик, добивались оптимального (в 1,5 раза) растяжения исследуемого объекта [1]. После этого включали прибор и регистрировали ЧСС и ССС. Эти два параметра отражают энергозависимую сократительную функцию миокарда. В обычных физиологических условиях уменьшение ССС компенсируется увеличением ЧСС и наоборот. Следовательно, общая оценка сократительной функции изолированного сердца должна учитывать оба параметра. Поэтому анализировалась интегративная функция - произведение ССС на ЧСС, которое отражает механическую работу сердца.
Для измерения скорости протока ^пр) в градуированную пробирку собирали перфузат, оттекающий от сердца за 1 минуту.
Измерение скорости потребления кислорода (Удых) в эксперименте проводили с помощью полярографического метода. В качестве кислородного датчика использовали электрод Кларка фирмы "Radiometer" (Copenhagen, Denmark), на который подавалось напряжение 0,6 В. Возникающее при восстановлении кислорода на платиновом электроде изменение силы тока через усилитель "Н-3012" регистрировали на самописце "КСПП-4". Использовали проточную полярографическую ячейку, оптимальный объем которой был равен 1,0-1,5 мл.
Для определения скорости потребления кислорода регистрировали напряжение кислорода в притекающем к сердцу и оттекающем от сердца перфузатах, а также скорость протока перфузата ^пр). Расчет производили по формуле, приведенной в работе Neely et al. [12].
Полученные значения выражали в мкмоль О2 /мин х грамм сух. веса сердца.
Параллельно измерению ССС, ЧСС, Vдых и Vпр в каждом эксперименте определяли динамику содержания лактата и пирувата в оттекающем от изолированного сердца перфузате, а также содержание АТФ и КФ в ткани миокарда.
Отбор проб перфузата для биохимических исследований осуществляли в охлажденные пробирки и хранили при температуре -200 С. При заборе пробы одновременно измеряли Vпр для расчета содержания и активности исследуемых компонентов.
Определение лактата. Количественное определение лактата в перфузате проводили по методу Хохорст [10]. Измерения проводили на спектрофотометре "Specol-10", при длине волны 365 нм. Оценивали степень прироста оптической плотности НАДН, эквивалентую количеству лактата в пробе. Образование лактата изолированным сердцем выражали в мкМ в мин на грамм сухого веса сердца.
Определение пирувата. Количественное определение пирувата в перфузате проводили по методу Цока и
Лампрехта [10]. Измерения проводили на спектрофотометре '^ресо^ М-40", при длине волны 340 нм. Оценивали степень убыли оптической плотности НАДН, эквивалентную количеству пирувата в пробе. Полученные данные выражали в мкМ в мин на грамм сухого веса сердца.
Определение аденозинтрифосфата и креатинфос-фата. В основу положены методы, описанные Дудченко и Сеилхановым [3]. Измерения проводились на спектрофотометре '^ресо^ М-40", при длине волны 340 нм. Полученные данные выражали в мкМ на грамм сухого веса сердца.
Приготовление кислого экстракта ткани сердца. По
завершении физиологической части эксперимента, охлажденными в жидком азоте щипцами Волленберга переносили еще бьющееся сердце в сосуд с жидким азотом. Навеску замороженной и растертой в жидком азоте ткани сердца помещали в стоящую на льду центрифужную пробирку, куда добавляли 6% раствор хлорной кислоты в соотношении: на 1 г ткани 5 мл кислоты. Для лучшей экстракции макроэргических соединений пробу оставляли на 15 минут, после чего центрифугировали 10 минут при 2500 об/мин для осаждения белковой фракции. Супернатант переносили в другую пробирку и нейтрализовали избыток хлорной кислоты добавлением 5 М раствора карбоната калия из расчета 75 мкл на 1 мл хлорной кислоты. Проверяли рН экстракта (7,0), который хранили при температуре -200 С. Осадок высушивали для определения сухого веса.
Последовательность проведения эксперимента. За начало эксперимента принимали время через 20-30 минут после начала перфузии, когда происходила стабилизация функционально-метаболических параметров миокарда, после чего начинали воздействия. Изучая действие нифе-дипина, его вводили в перфузат, и в течении 5 минут наблюдали его эффекты. Действие мексидола изучали в течение 10 минут. После этого в ряде опытов моделировали гипоксию средней тяжести (50% О2 + 45% N + 5% СО2) (Г50). длительностью 15 минут. Время восстановления после ги-поксического воздействия составляло 20 мин.
Во время всего опыта регистрировали ЧСС, ССС, Vпр, Чдых; брались пробы перфузата для определения уровней лактата и пирувата. По окончании эксперимента изолированное сердце брали, заморозив в жидком азоте, для определения в нем количества АТФ и КФ.
Подбор доз исследуемых лекарств. Нифедипин исследовался в концентрации 4х10-7 М, что соответствует данным литературы [2,13,14]. Препарат разводился на TWEEN-80. Чтобы исключить влияние растворителя на изучаемые параметры, был сделан контроль, когда в перфузате был только TWEEN-80. Так как при этом снижение ЧСС и ССС на 40-ю минуту перфузии не превысили 10-15%, в дальнейшем в расчетах действием растворителя пренебрегали. Мексидол в опытах использовался в дозе 10-5 М [7, 8].
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При использовании в нормоксических условиях ни-федипина (НФ) происходило понижение ЧСС и ССС миокарда НУ и ВУ крыс на 15-25%. В силу этого, механическая работа миокарда НУ и ВУ крыс (ЧССхССС) уменьшалась примерно на 50% (табл.2).
Действие НФ на Vдых было двухфазным: первичная кратковременная стимуляция сменялась небольшим угнетением. Эти изменения были равно выражены в миокардах НУ и ВУ крыс (табл.1).
В отличие от действия на сократительную функцию и дыхание, НФ по-разному влиял на интенсивность гликолиза в миокардах НУ и Ву крыс. В миокарде НУ в 70%
Влияние нифедипина на функционально-метаболические параметры изолированного миокарда
НУ (п=25) ВУ (п=23)
Параметры Исходные 1 мин 5 мин Исходные 1 мин 5 мин
значения (в % к (в % к исх.) значения (в % к исх.) (в % к исх.)
(абсол.) исх.) (абсол.)
ЧСС 331±10 95±1 75±5** 310±10 97±1 84±3
ССС 31±2 87±2 35±2 80±4 74±3 * *
ЧССхССС 10654±636 80±3 47±5** 10832±575 74±4 51±4**
Удых зз±з* 123±8 88±7 25±2 116±4 89±5
Упр \7±\ 125±4* 147±5** 16±1 131±4 146±5**
Лактат 3,6±0,9* 59±5* 30±7** 2,2±0,5 204±37 55±15**
Пируват 1,1±0,4* 52±8* 50±7 0,6±0,1 64±8 194±115
■ р<0,05 между НУ и ВУ ** - р<0,05 между исходным уровнем и воздействием
Таблица 2
Влияние мексидола на функционально-метаболические параметры изолированного миокарда
Параметры НУ (п=12) ВУ (п=12)
Исходные значения (абсол.) Мексидол Исходные значения (абсол.) Мексидол
5 мин 10 мин 5 мин 10 мин
в % к исходному в % к исходному
ЧСС 285±13 88±6 88±6,3 280±18 111±4 100±2
ССС 25±3 106±4 113±3 28±3 92±5 91±3
ЧССхССС 7170±918 90±3 87±6 7834±1138 95±4 105±2
Удых 27±2 108±5 115±4 31±2 107±2 112±3
Упр 13,5±1,3 100±5 106±1 12±0,6 100±4 103±1
Лактат 1,4±0,2 - 49±14* 1,7±0,2 - 130±13*
Пируват 0,3±0,06 - 56±14* 0,4±0,1 - 48±6*
*- р<0,05
случаев отмечено подавление образования лактата и пирувата, т.е. ингибирование гликолиза. В 30% случаев этому процессу предшествовала кратковременная стимуляция гликолиза, которая затем, к 5 минуте, сменялась его подавлением. У ВУ же, наоборот, в 65% случаев наблюдалась первичная кратковременная, но достоверная активация гликолиза, за которой следовало его подавление. Лишь в 35% случаев первая фаза отсутствовала, и ингибирование процесса развивалось сразу, на фоне увеличения выхода пирувата (табл.1). Следовательно, в конечном итоге, имело место подавление гликолиза, причем более выраженное в миокарде НУ крыс.
Эти данные указывают на несомненную связь функции медленных кальциевых каналов не только с сократительной активностью миокарда, но и с его окислительным метаболизмом. Даже частичное подавление функции этих каналов нифедипином приводит к трансформации как аэробного, так и анаэробного окислительного метаболизма.
Мексидол, в исследованной дозе, значимо не влиял на функциональные параметры нормоксического миокарда. Одновременно мексидол подавлял гликолиз в миокарде НУ и стимулировал его в сердцах ВУ крыс (табл.2).
При моделирования гипоксии происходило падение основных функциональных параметров изолированного сердца: для ЧСС - 17-23%, для ССС - около 30%, для ЧССхССС - около 40%, для \/дых -16-23% (табл.3). Достоверных различий в изменении этих параметров в 2-х группах животных не отмечено. Г50 стимулировала образова-
ние лактата, причем в миокарде ВУ примерно в 2 раза больше, чем в миокарде НУ, что свидетельствовало об усилении гликолиза. Несмотря на это, содержание АТФ к 15 минуте гипоксии понижалось на 30-35%, а КФ на 4550% (табл.7). Это отличается от ранее полученных данных, согласно которым такой порядок изменения макроэргов при Г50 отмечается только в миокарде НУ; в миокарде же ВУ он был менее существенным [4,5]. Это может быть связано с сезонностью, т.к. основной банк данных был получен нами весной (16 наблюдений), в период, когда резко меняется гормональный статус животных и увеличивается их резистентность к гипоксии. В 8 экспериментах, проведенных нами в зимний период, отмечены четкие различия между реакцией миокарда ВУ и НУ крыс на Г50, как и описано в литературе.
Типичным для Г50 является небольшое (22-24%) увеличение \/пр, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию миокарда на снижение \/дых (табл.3).
В постгипоксический период начиналось восстановление исследуемых функционально-метаболических параметров миокарда, которое, однако, не было полным даже через 20 минут (табл.2). Отмечена тенденция к более быстрой их нормализации в миокарде ВУ сравнительно с НУ Снижение интенсивности гликолиза в первые 20 минут постгипоксического периода наблюдалось только в миокарде ВУ. К этому времени начиналось и восстановление содержания макроэргов (табл.7).
Если за 5 минут перед гипоксическим воздействием в перфузат вводили нифедипин, степень повреждения миокарда возрастала. В частности, происходило усиление
нарушений ЧСС и ССС сравнительно с одной Г50. В силу этого, механическая работа сердца (ЧССхССС) угнеталась, сравнительно с одной гипоксией, дополнительно на 60% как в миокарде ВУ так и в миокарде НУ (табл.4). Происходило достоверное увеличение \/дых. Также увеличивалась \/пр, хотя и не так выраженно, как при одной Г50.
Содержание лактата в миокарде НУ под влиянием НФ увеличивалось в 1,7 раз сравнительно с действием одной Г50 (табл.4). Однако при этом происходило резкое увеличение пирувата, не характерное для гипоксии, что могло отражать снижение его утилизации. В миокарде ВУ, наоборот, НФ приводил к уменьшению образования лактата и пирувата. В обоих случаях снижение содержания макроэргов было гораздо более сильным, чем при
одной Г50, причем в миокарде ВУ больше, нежели в миокарде НУ (табл.7).
Мексидол, введенный в перфузат за 10 минут до моделирования Г50, оказывал выраженное антигипокси-ческое действие, преимущественно выраженное в изолированных сердцах НУ крыс. Он усиливал образование лактата и способствовал накоплению пирувата (табл.5). При этом потери макроэргов были не столь значительны, как только при одной Г50 (табл.7). Все это вело к меньшему падению функциональных параметров деятельности миокарда относительно только Г50 (табл. 5).
Однако, если перед Г50, дополнительно к мексидо-лу, был добавлен нифедипин, защитное действие мекси-дола не только не проявлялось, но усугублялись харак-
Таблица 3
Влияние гипоксии и последующего постгипоксического восстановления на функционально-метаболические параметры
изолированного миокарда крыс
Парамет- Исходные значения Гипоксия Восстановление
ры. (абсолютные) (в % к исходному) (в % к исходному)
НУ (п=14) ВУ (п=12) НУ ВУ НУ ВУ
ЧСС 252±14 264±11 77±4** 83±3** 82±3 91±8
ССС 18±2 18±2 71±3** 71±3** 83±4 83 ±7
ЧССхССС 4487±416 4460±393 59±4** 61±3** 63±5 72 ±4
Удых 23±3 27±2 84±3** 77±4** юз±з*** 89±3
Упр 15±1 16±1 122±3** 124±3** 96±3** 99±2**
Лактат 5,4±1 5,5±1 293±59*** 574±137** 305±17 217±121
Пируват 0,3±0* 0,5±0,1 47±6*** 144±Ю** 27±21*** О**
* - р<0,05 (между НУ и ВУ) ** - р<0,05 (между фоном и опытом)
Таблица 4
Действие предварительного введения нифедипина (НФ) на функционально-метаболические параметры изолированного
миокарда крыс при Гх
Параметры НУ
До воздействия НФ НФ+Г50 НФ+Г50 относительно Г50
(абсолют.) (% к исходному) %
ЧСС 326±12 75±5** 55±8** 72 **
ССС 32±3 77_1_3** 42±7** 59**
ЧССхССС 10546±1076 47±6** 24±5** 40**
Удых 32±5* 88±7 151±13** 279***
Упр 16±2 147±5** 104±8 85
Лактат 1,5±0,5* 30±7*** 505±283*** 272***
Пируват 0,4±0,1 230±50*** 330±187*** 702***
Параметры ВУ
До воздействия НФ НФ+Г50 НФ+Г50 относительно Г50
(абсолют.) (% к исходному) %
ЧСС 317±19 84±3 49-1-9* * 59**
ССС 37±2 74_|_з** 48±4** 67**
ЧССхССС 11527±804 51±4** 23±4** 38**
Удых 24±4 89±5 165±11** 214**
Упр 16±1 146±5** 112±5 90
Лактат 0,7±0,1 55±15** 289±84** 50**
Пируват 0,3±0,12 107±52 25±12** 27**
* - р<0,05 (между НУ и ВУ) ** - р<0,05 (между фоном и опытом)
Действие предварительного введения мексидола на функционально-метаболические параметры изолированного миокарда
крыс при Гх
НУ ВУ
Параметры Исходные Г50 на фоне мексидола Исходные Г50 на фоне мексидола
абсолютные в % к Г50 абсолютные в % к Г50
значения 5 мин 15 мин значения 5 мин 15 мин
чсс 227±15 108 111 263±13 109 103
ссс 26±6 111 136* 20±3 91 107
ЧССхССС 5957±106 121* 149* 5129±910 96 110
Удых 25±2 125* 134* 20±2 105 100
Упр 9±0,9 123* 126* 12,4±0,6 95 92
Лактат 1,5±0,5 - 179* 3,0±0,5 - 117
Пируват 0,36±0,06 - 249* 0,38±0,11 - 196*
* - р<0,05
Таблица 6 Действие предварительного введения мексидола (М) и последующего введения нифедипина (НФ) на функционально-метаболические параметры изолированного миокарда крыс при Гх
НУ (п=4) ВУ (п=4)
Параметры Исходные Г50 на фоне Изменения Исходные Г5о на Изменения
значения М+НФ ОТНОС. Г50 значения фоне М+НФ ОТНОС. Г50
абсолютные в % от исх. % абсолютные в % от исх. %
ЧСС 296±13 35±13 * 45 316±18 40±14** 48
ссс 20±2* 49±12* ** 69* 25±2 26±12** 35
ЧССхССС 6010±873* 26±3* * 44* 8157±Ю36 14±3** 23
Удых 23±2* 65±11* * 77 зз±з 55±7** 71
Упр 14±1 98±7 80 13±1 83±9* * 67
Лактат 1,4±0,3* 376±164*** 128 2,0±0,4 747±557** 130
Пируват 2,0±0* 44±17* * 93* 0,5±0,1 57±6** 39
* - р<0,05 (между НУ и ВУ) ** - р<0,05 (между исходным и опытом)
Таблица 7
Содержание АТФ и КФ в ткани изолированного миокарда крыс
Условия опыта НУ
АТФ КФ
Абсол. значен. в % к исходи. в % к г50 Абсолютные значения в % к исходи. В % К Г50
Фон (исх.) 9,9±0,3 100 - 19,4±0,8 100 -
г50 7,1±0,3 72* 100 8,9±0,5 54* 100
Восстан. 8,7±1,3 88 123* 12,5±1,6 76* 140*
НФ+Г50 4,9±0,9 49* 69* 5,2±1,7 32* 36*
М+Г50 8,2±0,5 83 115 10,2±0,6 53* 115
М+НФ+Г50 4,7±0,1 47* 66* 6,7±0,2 34* 75*
Условия Опыта ВУ
АТФ КФ
Абсол. значен. в% к исходи. в % к г50 Абсолютные значения в % к исходи. в % К Г50
Фон (исх.) 11,7±0,3 100 - 18,5±0,3 100 -
г50 7,7±0,5 66* 100 9,0±0,5 49* 100
Восстан. 7,8±0,3 67* 101 10,0±0,4 54* 111
НФ+Г50 3,9±0,4 33* 42* 3,3±0,3 18* 37*
М+Г50 8,8±0,7 75* 115 7,7±0,5 41* 100
М+НФ+Г50 6,4±0,2 55* 83 7,2±0,3 39* 80*
*- р<0,05
терные для гипоксии нарушения ЧСС, ССС, ЧССхССС, особенно сильно в сердцах ВУ (табл.6). Усиление Vдых, характерное для действия мексидола либо нифедипина в условиях гипоксии, сменялось его подавлением при сочетании этих лекарств перед моделированием Г50 (табл.6). Содержание макроэргов в изолированных сердцах также падало, сравнительно с таковым при гипоксии, хотя это снижение и было меньше, чем при моделировании гипоксии в присутствии одного нифедипина (табл.7).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нифедипин в исследованной дозе усугублял гипокси-ческие нарушения. Это проявлялось в изолированных миокардах всех типов животных. По-видимому, кальций, поступающий по медленным каналам извне, необходим для поддержания деятельности клеток изолированного миокарда при моделировании гипоксии средней тяжести.
Мексидол в исследованной дозе оказывал четкий антигипоксический эффект. Причем это действие было более выражено в изолированных сердцах НУ крыс. Это связано, по-видимому, с активацией более устойчивого к действию гипоксии сукцинатоксидазного пути энергообразования. В миокардах же ВУ этот путь изначально превалирует [6], что и объясняет более слабое действие мексидола у этого пула животных.
Сочетание мексидола и нифедипина привело к резкому уменьшению антигипоксического действия мексидола, особенно выраженному в миокардах ВУ крыс. Следует отметить, что при этом снизилось прогипоксическое влияние нифедипина, особенно выраженно в миокардах ВУ животных. На основании вышеизложенного, следует сделать вывод о нецелесообразности комбинации мексидола и нифедипина при патологических процессах, сопровождающихся гипоксией средней степени тяжести. По-видимому, кальций, поступающий по медленным каналам в клетки миокарда, необходим для реализации антигипоксического действия мексидола.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Блаттнер Р., Классен Х., Денерт Х. Эксперименты на гладких мышцах. -М.: Мир, 1984. -C. 32-47.
2. Гендвилене В.М., Нарушкявичус Э.В. Влияние гипоксии и фенигидина на длительность потенциала действия и силу сокращений миокарда лягушки // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1981.- N 4.- C. 403.
3. Дудченко А.М., Сеилханов С.К. Об одновременном измерении в одной кювете спектрофотометрическим методом АДФ, АМФ и пирувата в кислых экстрактах тканей // Рац. предл. - 1990.-N 94.- НИИ фармакологии РАМН.
4. Корнеев А.А. Исследование некоторых кислородзависимых процессов на изолированном сокращающемся сердце при гипоксии: Автореф. дис.... канд. биол. наук.- М, 1985.- 17 с.
5. Сеилханов С.К. Адренергическая регуляция энергетического обмена и устойчивости к гипоксическому воздействию изолированного сокращающегося сердца крысы: Автореф. дис.... канд. мед. наук.- М.,1991. - 24 с.
6. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты - новый класс фармакологических веществ // Итоги науки и техники. - М, 1991.Т. 27.- С. 5-26.
7. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатпроизводного 3-оксипиридина мексидола //Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1993.- Т. 65.- N 3.- C. 259-260.
8. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антиги-поксические эффекты некоторых производных 3-оксипи-ридина на изолированный миокард крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1993.- Т. 65.- N 4.- C.366-368.
9. Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. Роль индивидуальной резистентности к гипоксическому фактору при поиске антигипоксантов и оценке эффективности их действия
// Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М, 1989. - С. 160-164.
10. Bergmeyer H.U. Methods of Enzymatic Analysis.- New York: Academ. Press.- 1965.- 894 с.
11. Fleskenstein A. Specific pharmacology of calcium in myocardium, cardiac pacemakers and vascular smooth muscle //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1977.- Vol. 17.-N 2.-P. 149166.
12. Neely J.R., Rovetto M.J. Techigues for perfused isolated rat heart//Methods of Enzymology (Ed.-J.G/Hardman).- New York, -1975.- Vol. 39.- P. 43-60.
13. Roy F., Pruneau D. Comparison of effects of nifedipine, diltiazem and verapamil on the mechanical activity of rabbit papillary muscles inoluced by barium chloride // Pharmacol.-1986.- N 2.- P. 69-75.
14. Watts J.A. Protection of ischemic hearts by Ca antagonists // J. Mol. and Cell. Cardiol.-1986.- Vol. 18.- Suppl. N 4. - P. 7175.
С.В. Соловьёв, Е.Ю. Шаламова, Е.В. Хорошилова Ханты-Мансийский государственный медицинский институт, Л.В. Прояева
Курганский государственный университет
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ СТУДЕНТОК 2-ГО КУРСА ХМГМИ В УСЛОВИЯХ ЭКЗАМЕНАЦИОННОГО СТРЕССА
Аннотация: Исследовали функциональное состояние сердечно-сосудистой системы студенток 2-го курса ХМГМИ в условиях относительной эмоциональной стабильности (межсессионный период); накануне сдачи экзамена; в день сдачи экзамена перед взятием экзаменационного билета и после ответа на билет. Определяли ЧСС, систолическое и диастоличес-кое артериальное давление, среднее, пульсовое АД, коэффициент выносливости, показатель двойного произведения, вегетативный индекс Кердо. В ходе исследования выявили существенные сдвиги ряда исследованных показателей функционирования сердечно-сосудистой системы студенток, говорящие о негативных изменениях, вызванных экзаменационным стрессом.
Ключевые слова: экзамен, стресс, студентки, эмоциональное напряжение, сердечно-сосудистая система.
ВВЕДЕНИЕ
Главным индикатором онтогенеза является здоровье. Состояние здоровья учащейся молодежи формируется в конкретных социально-экономических условиях жизни, в том числе на состояние здоровья студентов оказывает влияние само обучение в вузе, так как это период, насыщенный стрессами.
Состояние психического напряжения учащихся высшей школы может быть вызвано рядом причин, среди которых одно из первых мест занимает экзаменационный стресс.
Экзамен как психотравмирующий фактор учитывается даже в клинической психиатрии при определении характера психогении и классификации неврозов. Многочисленные исследования последних лет доказывают, что экзаменационный стресс оказывает негативное влияние на нервную, сердечно-сосудистую и иммунную системы студентов и может даже вызывать нарушения генетического аппарата, повышая вероятность возникновения онкологических заболеваний [14,15].
