CC BY
25Оригинальные исследования
Влияние состояния функции щитовидной железы на уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида у пациентов с артериальной гипертензией и тиреотоксикозом
Н.О. Савчук, Т.А. Кожанова, А.А. Гагарина, Е.А. Савчук, А.В. Ушаков
The influence of thyroid function status on NT-proBNP serum level in patients with arterial hypertension and thyrotoxicosis
N.O. Savchuk, T.A. Kozhanova, A.A. Gagarina, E.A. Savchuk, A.V. Ushakov
ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского, г. Симферополь
Ключевые слова: гипертиреоз, артериальная гипертензия, мозговой натрийуретический пептид, сердечная недостаточность
Резюме
Влияние состояния функции щитовидной железы на уровень ^концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида у пациентов с артериальной гипертензией и тиреотоксикозом
Н.О. Савчук, Т.А. Кожанова, А.А. Гагарина, Е.А. Савчук, А.В. Ушаков
Традиционным считается мнение, что мозговой натрийуретический пептид секретируется в желудочках сердца в ответ на их растяжение, однако существуют сообщения о наличии и других триггеров его синтеза.
Цель исследования: сравнительная оценка уровней NT■proBNP у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в сочетании гиперфункцией щитовидной железы на стадии гипертиреоза и после достижения эутиреоидного статуса.
Материал и методы. Обследовано 39 пациентов с АГ в состоянии тиреотоксикоза. Исследовали функциональный класс (ФК) сердечной недостаточности (СН), структурно-функциональные параметры сердца, уровень NT■proBNP в сыворотке крови до начала терапии и после достижения эутиреоза.
Результаты. У пациентов с тиреотоксикозом и АГ регистрировалось повышение уровня NT-proBNP (393,06 ± 120,51 пг/мл). Достижение состояния эутиреоза на фоне медикаментозной терапии тиреотоксикоза ассоциировалось с достоверным (Р<0,05) снижением уровня NT■proBNP
Савчук Никита Олегович, аспирант кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского. Email: savchukNO@gmaiI.com.
Савчук Елена Александровна, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского.
Гагарина Алина Анатольевна, доцент кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского.
Кожанова Татьяна Александровна, доцент кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского.
Ушаков Алексей Витальевич, заведующий кафедрой внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского.
-Крымский терапевтический журнал-
(81,65 ± 7,87 пг/мл). При повторном обследовании после достижения эутиреоза достоверной динамики структурно-функциональных показателей сердца выявлено не было. ФК СН на момент включения в исследование составил, в среднем, 1,71 ± 0,08. После достижения стойкого эутиреоидного статуса он достоверно снизился и составил, в среднем, 1,25 ± 0,07. При этом, после достижения эутиреоза появились отсутствовавшие при наличии гипертиреоза прямые корреляции уровня NT-proBNP с размерами полостей сердца, а также с ФК СН (r=0,40; Р < 0,05).
Выводы. Наличие тиреотоксикоза у пациентов с АГ ассоциировалось с повышением уровня NT-proBNP в крови при отсутствии систолической дисфункции левого желудочка. Достижение эутиреоза после медикаментозной тиростатической терапии ассоциировалось с существенным снижением уровня NT-proBNP в сыворотке крови. Таким образом, измерение уровня NT-proBNP с целью диагностики, дифференциальной диагностики СН у таких пациентов следует проводить только после достижения эутиреоза. Также представляется целесообразным определение тиреоидного статуса у всех пациентов с высокими значениями NT-proBNP в сыворотке крови. Ключевые слова: гипертиреоз, артериальная гипертензия, мозговой натрийуретический пептид, сердечная недостаточность
Abstract
The influence of thyroid function status on NT-proBNP serum level in patients with arterial hypertension and thyrotoxicosis
N.O. Savchuk, T.A. Kozhanova, A.A. Gagarina, E.A. Savchuk, A.V Ushakov
It has been known, that the brain natriuretic peptide is secreted by heart ventricles in response to their stretching, but in several reports it has been observed, that another triggers for it can exist. Objective: to evaluate serum NT-proBNP levels in patients with arterial hypertension (AH) in combination with thyrotoxicosis before and after the treatment of thyroid dysfunction.
Materials and methods. 39 AH patients in a state of thyrotoxicosis were examined. Heart failure (HF) NYHA functional class (FC), structural and functional heart parameters, serum NT-proBNP level were measured before the start of therapy and after euthyroidism has been reached. Results. An increased NT-proBNP level was observed (393.06 ± 120.51 pg/ml) In AH patients with thyrotoxicosis. After euthyroidism has been reached a significant (P <0.05) NT-proBNP levels decrease was revealed (81.65 ± 7.87pg/ml). No significant dynamics in structural and functional echocardiographic parameters were revealed. Baseline mean HF FC (1.71 ± 0.08) improved significantly (1.25 ± 0.07, P<0.05) upon the achievement of euthyroidism.
Conclusions. Thyroid hormone levels elevation is associated with increased serum NT-proBNP levels. Thyrotoxicosis therapy leads to a significant reduction of NT-proBNP level regardless to the dynamic of structural and functional heart parameters. NT-proBNP level assessment in hyperthyroidism patients should be performed only after stable euthyroidism has been achieved. There with the routine evaluation of thyroid status in all patients with elevated serum NT-proBNP seems to be expedient. Key words: hyperthyroidism, arterial hypertension, brain natriuretic peptide, heart failure.
Мозговой натрийуретический пептид относится к семейству натрийуретических пептидов, которые уравновешивают действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Он вырабатывается в кардиомиоцитах желудочков сердца. Триггером его синтеза является растяжение миокарда желудочков вследствие перегрузки давлением или объёмом [5]. Этот пептид является достаточно нестабильным соединением, поэтому в клинической практике используется измерение Ы-концевого фрагмента его предшественника - ЫТ-ргоВЫР - в сыворотке крови. Этот маркер может использоваться для выявления доклинических стадий сердечной недостаточности (СН), или для дифференциальной диагностики кардиального и некардиального генеза таких состояний, как отёчный синдром или одышка [7]. ЫТ-ргоВЫР был исследован и при некоторых некардиальных заболе-
ваниях, таких как ревматические болезни, легочная патология [3, 4].
Одним из ведущих синдромом в клинике гипертиреоза может быть СН. Гиперкинетический тип гемодинамики, имеющий место у большинства нелеченых пациентов с манифестным тиреотоксикозом, также может ассоциироваться с развитием СН, которая теоретически может вызывать повышение секреции ЫТ-ргоВЫР. Существует довольно ограниченное количество исследований, посвященных влиянию дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) на уровень ЫТ-ргоВЫР. При этом, следует отметить, что в данной области есть спорные вопросы [6, 9].
Цель исследования
Целью настоящего исследования была сравнительная оценка уровней ЫТ-ргоВЫР у пациентов с
артериальной гипертензией (АГ) в сочетании гиперфункцией ЩЖ на стадии гипертиреоза и после достижения эутиреоидного статуса.
Материал и методы
В исследование было включено 39 пациентов с АГ и гипертиреозом (6 мужчин и 33 женщины возрастом от 37 до 59 лет; средний возраст составил 50,15 ± 1,11 года). Все пациенты на момент первичного исследования находились в состоянии тиреотоксикоза, требующего первичного назначения или коррекции тиреостатической терапии. Диагноз тиреотоксикоза устанавливался на основании комплексного клинико-лабораторного обследования в соответствии с Российскими клиническими рекомендация по диагностике и лечению тиреотоксикоза [2]. Продолжительность анамнеза тиреотоксикоза составляла от 14 до 23 месяцев, в среднем - 18,5 ± 0,5 месяца. Все пациенты страдали АГ 1-й или 2-й степени, 1-й или 2-й стадии. Продолжительность АГ составляла от 4 до 7 лет, в среднем - 5,5 ± 3,5 года. Диагноз АГ устанавливали в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ [1]. Диагноз АГ у всех пациентов был установлен до дебюта дисфункции ЩЖ, что подтверждает эссенциальный характер ги-пертензии. Вторичный генез АГ исключался стандартными методами, в соответствии с указанными Рекомендациями [1]. Критериями исключения для исследования являлись: субклиническая форма тиреотоксикоза на момент первичного обследования; дебют АГ после развития дисфункции ЩЖ; вторичная АГ; АГ 3-й степени; АГ 3-й стадии; неконтролируемая АГ; хронический алкоголизм и наркомания; воспалительные заболевания на момент обследования (за исключением основной нозологии); сахарный диабет; беременность; ишемическая болезнь сердца; сосудистые заболевания головного мозга (геморрагический и ишемический инсульт); хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность.
Терапия тиреотоксикоза проводилась в соответствии с вышеуказанными Рекомендациями [2]. Причинами тиреотоксикоза являлись: диффузный токсический зоб (80%), узловой токсический зоб (15%), аутоиммунный тиреоидит (5%). У всех пациентов для достижения эутиреоза использовали ти-амазол в индивидуальной дозе 20-40 мг 2 р/д. Все пациенты также получали пропранолол в суточных дозах 80-160 мг и стандартную антигипертензив-ную терапию. На момент включения в исследование и на протяжении всего периода наблюдения у
Табл. 1
Уровень гормонов ЩЖ у исследуемъ/х до и после лечения.
Табл. 2
Динамика структурнъх и функциональных параметров сердца у обследованных больных по данным эхокардиографии.
Тиреотоксикоз Эутиреоз Значение P
Аорта, см 2,97 ± 0,04 2,96 ± 0,05 н/д
ЛП, см 3,97 ± 0,09 3,87 ± 0,07 н/д
КДР ЛЖ, см 5,35 ± 0,07 5,28 ± 0,07 н/д
КСР, см 3,33 ± 0,08 3,22 ± 0,08 н/д
МЖП, см 0,92 ± 0,02 0,90 ± 0,02 н/д
ЗСЛЖ, см 0,84 ± 0,02 0,83 ± 0,02 н/д
ФВ, % 64,66 ± 0,85 63,59 ± 0,72 н/д
ПЖ, см 2,23 ± 0,05 2,16 ± 0,07 н/д
Е/А 1,23 ± 0,08 1,23 ± 0,08 н/д
Е, м/с 0,78 ± 0,04 0,76 ± 0,04 н/д
A, м/с 0,57 ± 0,01 0,56 ± 0,01 н/д
IVRT, мс 90,32 ± 3,00 87,56 ± 2,87 н/д
Гипертиреоз Эутиреоз Значение P
ТТГ 0,03 ± 0,01 1,26 ± 0,11 <0,0001
Т4 свободный 58,89 ± 13,25 18,86 ± 2,42 <0,0001
всех пациентов артериальное давление находилось в пределах нормальных показателей по данным офисных измерений.
Первичное обследование проводилось в день госпитализации пациента в отделении эндокринологии до назначения или коррекции тиреостати-ческой терапии. Повторное обследование проводилось в амбулаторном порядке через 6-8 месяцев, после достижения стойкого эутиреоза. Состояние эутиреоза констатировалось при устойчивой (по результатам более чем 2 анализов промежутком в 4 недели) нормализации уровня свободного тироксина в крови. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ), Т4, измеряли в день госпитализации до начала терапии, далее каждые 2 недели вплоть до достижения состояния эутиреоза. Уровень NT-proBNP в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением набора реагентов «NT-proBNP ИФА-БЕСТ» (ВЕКТОР-БЕСТ, Россия).
Всем пациентам выполнялась эхокардиография на аппарате PhilipsHD 4000. Определялись следующие структурно-функциональные параметры сердца: размер левого предсердия (ЛП), диаметр устья аорты, конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), конечно-систолический размер ЛЖ, толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, размер правого желудочка (ПЖ). Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по показателям трансмитрального кровотока с помощью допплер-ЭхоКГ: времени изоволюмического расслабления (IVRT), максимальной скорости раннего ди-астолического потока E, скорости потока, обусловленного систолой предсердий А, и их соотношению (E/A).
До начала любых процедур все субъекты были ознакомлены с протоколом исследования. От каждого
было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании и на обработку медицинских данных. Протокол исследования соответствовал стандартам надлежащей клинической практики, принципам Хельсинской Декларации, был одобрен комитетом по биоэтике при ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского».
Анализ данных выполнялся с помощью пакетов программ SPSS 6.0 и Microsoft Excel для Windows. Распределение количественных показателей определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Все количественные переменные представлены как среднее арифметическое ± ошибка среднего (M ± m). Все переменные не имели нормального распределения, соответственно, использовались методы непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий количественных признаков были использован критерий Манна-Уитни, для категориальных переменных - биноминальный точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязи между показателями нами применялся коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными различия и корреляции считались при P<0,05.
Результаты и обсуждение
Динамика уровня исследованных гормонов в группах обследованных пациентов представлена в таблице 1. Уровень Т4 свободного в крови пациентов существенно снизился, а уровень ТТГ достоверно повысился после тиреостатической терапии по сравнению с исходными показателями.
При повторном обследовании после достижения эутиреоза достоверных различий по структурно-функциональным показателям сердца не выявлено. Достоверных различий показателей трансмитрального кровотока у исследуемых после достижения эутиреоза по сравнению с исходными выявлено также не было. У всех пациентов до и после терапии наблюдалась нормальная ФВ ЛЖ. Данные представлены в таблице 2.
Что касается функционального класса (ФК) СН, то в момент включения в исследование он составил в среднем 1,71 ± 0,08. На момент первичного обследования он имел обратную взаимосвязь с уровнем ТТГ (r=-0,72; P<0,05). После достижения стойкого эутиреоидного статуса он достоверно снизился и составил, в среднем, 1,25± 0,07.
Достоверной динамики показателей артериального давления также выявлено не было, что, вероятно, обусловлено адекватной антигипертензивной терапией, которую получали все пациенты как на момент включения в исследование, так и на протяжении всего периода наблюдения.
У большинства пациентов было зафиксировано достоверное (P<0,05) снижение уровня NT-proBNP после достижения эутиреоза: при первичном обследовании его уровень, в среднем, составил 393,06±120,51 пг/мл, тогда как после достижения
эутиреоза - 81,65±7,87 пг/мл. Нами были выделены пациенты с дилатацией полости ЛЖ. Доля таких лиц составила 42,9% как исходно, так и после достижения эутиреоза. У 64% исследуемых с дила-тацией ЛЖ после достижения эутиреоза уровень ЫТ-ргоВЫР превышал норму, тогда как у оставшейся части (в состоянии эутиреоза без дилатации полости ЛЖ) только у 23% уровень пептида был высоким (Р=0,01). Таким образом, у пациентов в состоянии эутиреоза с дилатацией ЛЖ достоверно чаще регистрировалось повышение уровня ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови.
При проведении корреляционного анализа было установлено, что у пациентов в состоянии гиперти-реоза уровень ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови коррелировал с уровнями ТТГ и Т4 в крови (г=-0,49 и г=0,42, соответственно; все Р<0,05). Значимых корреляций уровня ЫТ-ргоВЫР со структурно-функциональными показателями сердца у больных в состоянии тиреотоксикоза выявлено не было. При этом, после достижения эутиреоза уровень ЫТ-ргоВЫР коррелировал с размерами полостей сердца: с ЛП (г=0,47; Р<0,05), с КДР ЛЖ (г=0,44; Р<0,05); ПЖ (г=0,37; Р<0,05) а также с ФК СН (г=0,40; Р<0,05).
Таким образом, у пациентов с АГ в состоянии тиреотоксикоза наблюдается повышение уровня ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови, а тиреостатическая терапия приводит к существенному его снижению, что подтверждает данные о том, что тиреоидные гормоны могут обладать прямым стимулирующим действием на синтез и высвобождение ЫТ-ргоВЫР [8]. У пациентов в состоянии тиреотоксикоза регистрировались корреляционные взаимосвязи между уровнем Т4 и ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови, при достижении эутиреоза таких связей выявлено не было. Этот факт позволяет предположить, что только повышенный уровень гормонов ЩЖ может стимулировать синтез ЫТ-ргоВЫР. Наличие корреляционных взаимосвязей между размерами полостей сердца и уровнем ЫТ-ргоВЫРв крови после достижения эутиреоза свидетельствует о том, что в этом состоянии ведущую роль в стимуляции выработки ЫТ-ргоВЫР играет традиционный триггер -растяжение кардиомиоцитов желудочков. При этом, уровень ЫТ-ргоВЫР после достижения эутиреоза, в отличие от состояния гипертиреоза, отражает тяжесть СН, прямо коррелируя с ее ФК. Также в настоящем исследовании было показано, что у пациентов с АГ в сочетании с тиреотоксикозом при достижении эутиреоза в течение 6-8 месяцев не происходит достоверных изменений структурных и функциональных параметров сердца.
Выводы
Наличие тиреотоксикоза у пациентов с АГ ассоциируется с повышением уровня ЫТ-ргоВЫР в крови при отсутствии систолической дисфункции ЛЖ, что может приводить и гипердиагностике СН у таких пациентов. Достижение эутиреоза после медика-
ментознои тиреостатическои терапии ассоциируется с существенным снижением уровня NT-proBNP в сыворотке крови. Таким образом, измерение уровня NT-proBNP с целью диагностики, дифференциальной диагностики СН у таких пациентов следует проводить только после достижения эутиреоза. Также представляется целесообразным определение ти-реоидного статуса у всех пациентов с высокими значениями NT-proBNP в сыворотке крови.
6. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in different thyroid function states / M. Schultz [et al.] // Clinical Endocrinology. — 2004. - Vol.. 60. - № 1. - P. 54-59.
7. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure / A.S. Maisel [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347. - № 3. - P. 161-167.
8. Stimulation of brain natriuretic peptide release from the heart by thyroid hormone / M. Kohno [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. — 1993. - Vol. 42. - № 8. - P. 1059-1064.
9. The effect of thyroid dysfunction on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations / A.M. Manuchehri [et al.] // Annals of Clinical Biochemistry. - 2006. - Vol. 43. - № 3. - P. 184-188.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И.Е. Чазова [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - Т. 3. - С. 5—26.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению токсического зоба / Е.А. Трошина [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 60. - № 6. - С. 3-5.
3. B-type natriuretic peptide (BNP) levels in female systemic lupus erythematosus patients: what is the clinical significance? / O. Karadag [et al.] // ClinicalRheumatology. — 2007. — Vol. 26. — B-type natriuretic peptide (BNP) levels in female systemic lupus erythematosus patients. - № 10. - P. 1701-1704.
4. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / N.M. Hawkins [et al.] // BMC Pulmonary Medicine. - 2017. - Vol. 17. - B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease.
5. Expression of brain natriuretic peptide gene in human heart. Production in the ventricle / K Hosoda [et al.] // Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). -1991. - Vol. 17. - № 6 Pt 2. - P. 1152-1155.
