CC BY
49
УДК 616.12-008.331.1+616.12-008:615.22
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕОСЛОЖНЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Э.А. Сорокина, ЛЮ. Королева, В.П. Носов,
ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Сорокина Элина Александровна - e-mail: [email protected]
Оценивалось влияние терапии в течение 1 года препаратами амлодипин (А), бисопролол (Б) и периндоприл (П) на параметры суточного мониторирования артериального давления (АД), эходоплеркардиографии, показатели уровня NT-proBNP. Обследовано 90 пациентов (44 мужчины и 46 женщин), в возрасте от 52 до 59 лет, средний возраст составлял 55 [54; 56] лет. У 98,8% обследованных больных артериальной гипертензией (АГ) определялись лабораторные признаки наличия ХСН. А, Б, и П обладают достоверным антигипертензивным эффектом. Среди анализированных трех препаратов максимальным нормализующим влиянием на уровень NT-proBNP у больных неосложненной АГ обладал П, а минимальным - А.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность,
амлодипин, бисопролол, периндоприл.
The Parameters of arterial blood pressure, of the echocardiography, indicators of NT-proBNP level before and after one year treatment with amlodipine, bisoprolol and perindopril were estimated. During the research we studied the patients (90 persons (44 men and 46 women) 55[54;56] years old) with uncomplicated arterial hypertension and heart failure. Amlodipine, bisoprolol and perindopril showed good antihypertensive effect. Perindopril more than bisoprolol and amlodipin attains the significant influence on the NT-proBNP level.
Key words: arterial hypertension, heart failure, amlodipine, bisoprolol, perindopril.
Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает одно из ведущих проблем здравоохранения в связи с неуклонным ростом распространенности и увеличением социально-экономических затрат, обусловленных ранней инвалидизацией больных, снижением продолжительности жизни [1, 2, 3]. Так, по результатам Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН (2003) распространенность данной патологии составила от 2,3 до 11,7% населения. При этом артериальная гипертензия (АГ) занимает одно из ведущих мест среди причин формирования ХСН: от 53% в странах Европы (Euro Heart Survey HF Study, 2001) до 78-88% в России (ЭПОХА-ХСН, 2003), наблюдаясь в большей степени у женщин (59%), с более высоким уровнем смертности у мужчин (пятилетняя выживаемость составляет 24% против 31% у женщин) [4]. Ведущей формой ХСН у больных АГ является диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) при сохраненной сократительной спо-
собности сердца. К ранним маркерам формирования ХСН, вне зависимости от ее причины и патофизиологического типа, относится семейство натрийуретических пептидов -физиологических антагонистов ангиотензина II, включая мозговой натрийуретический пептид (BNP) (натрийуретиче-ский пептид В-типа) и его аминоконцевой фрагмент NT-рrоBNP, вырабатываемый миокардом желудочков сердца в ответ на растяжение их стенок и увеличение конечнодиастолического давления в ЛЖ [5]. Ранее было показано, что повышение уровня BNP и NT^roBNP может служить надежным маркером диастолической сердечной недостаточности в условиях АГ [6]. Отмечено, что увеличение содержания BNP в крови сопровождает ДД ЛЖ на фоне формирования и прогрессирования его гипертрофии [7], в особенности по концентрическому типу [8]. Повышению NT-proBNP отводится роль независимого предиктора смертности как в целом в популяции [9], так и у больных АГ без клиники ХСН, в частности [10].
До настоящего времени остается малоизученным и противоречивым вопрос о взаимосвязи повышения NT-proBNP с нарушением диастолической функции ЛЖ и доклиническими проявлениями ХСН у больных эссенциальной АГ, а также о влиянии длительной терапии различными классами антигипертензивных препаратов на его уровень. Большинство работ, касающихся воздействия основных классов антигипертензивных препаратов на биохимические маркеры ХСН, ограничиваются либо 2 неделями монотерапии [11], 6 месяцами комбинированной терапии [12], монотерапией нифедипином замедленного высвобождения в течение 1 года или периндоприлом применительно к натрийуретическому пептиду А типа [13]. Исключением являлся анализ долгосрочного воздействия атенолола, с одной стороны, и лозартана (LIFE) [14] или амлодипина (ASCOT-BPLA) [15] - с другой, на натрийуретические пептиды, включая NT-proBNP, у больных АГ.
Цель исследования: оценить антигипертензивный эффект амлодипина (А), бисопролола (Б) и периндоприла (П) и их влияние на параметры диастолической функции ЛЖ и уровень NT^ro-BNP плазмы крови в условиях доклинической ХСН у больных с неосложненной артериальной гипертензией 1-2-й степени.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базах ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница имени Н.А. Семашко» и ГБУЗ НО «Клинический диагностический центр». Всего обследовано 90 больных АГ с I ФК ХСН (44 мужчины и 46 женщин), в возрасте от 52 до 59 лет, средний возраст составил 55 [54; 56] лет. Длительность АГ насчитывала 4,2 [3,9; 4,7] лет. Диагноз АГ был поставлен согласно рекомендациям ВНОК (2010) [16]. Функциональный класс ХСН ставился на основании Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2010) [2]. Критериями включения в исследование были: возраст пациентов от 45 до 56 лет; наличие неосложненной эссенциальной АГ 1-2-й степени; наличие синусового ритма; отсутствие постоянного приема любой группы антигипертензивных препаратов.
Критериями исключения были: ХСН II-IV ФК; систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ<50%); гемодинамически значимое поражение клапанного аппарата сердца (митральная и/ или трикуспидальная регургитация III-IV степени и т.д.); АГ 3-й степени; сопутствующая ИБС; нарушения ритма; нарушение мозгового кровообращения; заболевания сосудов нижних конечностей или патология опорно-двигательного аппарата, которая не позволяла выполнить тест 6-минутной ходьбы; сахарный диабет; гипотиреоз и тиреотоксикоз; ожирение II-III степени; анемия; хронические бронхолегочные заболевания; болезни печени; болезни почек; онкологические заболевания; обострение хронических воспалительных заболеваний.
Все обследованные были разделены на три группы. Группа
I включала 30 человек (15 мужчин и 15 женщин), которые на фоне стандартной диеты получали однократно утром А (Норваск, фармацевтическая группа Pfizer, 5 мг/сутки). Группа II состояла из 30 человек (12 мужчин и 18 женщин) и получала Б (Конкор, фармацевтическая группа Nycomed,
5 мг/сутки). Группа III включала 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин), получающих П (Престариум А, фармацевтическая группа Servier, 5 мг/сутки). На 30-е сутки при недоста-
точном снижении АД добавлялся индапамид (Арифон, фармацевтическая группа Servier, 2,5 мг/сутки). Характеристика пациентов всех групп представлена в таблице 1.
На начальном этапе исследования проводилось общеклиническое обследование пациентов, включающее: сбор жалоб, анамнеза заболевания, исследование объективного статуса, антропометрических данных (расчет ИМТ, кг/м2), измерение АД по общепринятой методике [16]; стандартные лабораторные и инструментальные методики (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови на содержание глюкозы, мочевины, креатинина, билирубина, транса-миназ; ЭКГ и т. д.). По результатам общеклинического обследования пациенты анализировались на предмет соответствия критериям отбора. При условии отсутствия критериев исключения из исследования все пациенты подвергались специальному обследованию.
Для объективизации и более точного определения ФК ХСН нами использовались шкала оценки клинического состояния - ШОКС в модификации В.Ю. Мареева (2000) и тест с определением дистанции 6-минутной ходьбы [17].
Всем больным проводилось суточное мониторирование артериального давления с помощью портативного автоматического монитора «BPLab», ООО «Петр Телегин» (г. Н. Новгород, Россия). Измерения АД проводились в автоматическом режиме с интервалом 15 минут в дневные и 30 минут в ночные часы. В течение всего периода мониторирования (22-24 часа) обследуемые заполняли дневник, в котором отражали уровни физической и эмоциональной активности, продолжительность и качество ночного сна, курение, изменения самочувствия. Исследование считалось проведенным, если число успешных измерений составило не менее 85% из всех измерений АД в течение суток.
Также всем больным была выполнена эходоплерокардио-графия (Эхо-ДКГ) трансмитрального и транстрикуспидаль-ного диастолических потоков на аппарате «AL0KA-SSD-4000 ProSound» (Япония) ультразвуковым датчиком 3,5 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных ЭхоКГ позициях с определением толщины стенок ЛЖ в диастолу: толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖд) и межжелудочковой перегородки (ТМЖПд) в мм. Диастолическая функция левого желудочка анализировалась при исследовании трансмитрального потока с определением следующих показателей: Е
- максимальная скорость раннего диастолического наполнения; A - максимальная скорость позднего диастолического наполнения; Е/А - их соотношение; DTе - время замедления раннего диастолического наполнения; IVRT - время изо-волюметрического расслабления. Наличие диастолической дисфункции определяли в соответствии с критериями, предложенными European Study Group on Diastolic Heart Failure (1998) [18].
Всем пациентам было проведено исследование уровня NT-proBNP в плазме крови (тест-система «ELECSYS® NT-proBNP», F. Hoffman-La Roche Ltd., Швейцария) (до лечения и через 12 месяцев терапии). Согласно рекомендации производителя, за нормальный уровень NТ-проBNP принимались значения, не превышающие 125 пг/мл у мужчин и 150 пг/мл у женщин.
Все группы пациентов были сопоставимы по исходному уровню САД и ДАД, возрасту, длительности АГ, баллам шкалы ШОКС, результатами теста 6-минутной ходьбы.
Распределение пациентов с эссенциальной АГ по степени повышения АД достоверно не различалось между группами и представлено в таблице 2.
ТАБЛИЦА 1.
Характеристика пациентов, включенных в исследование (Ме[25р;75р])
Показатель Группа I (амлодипин), n=30 Группа II (бисопролол), n=30 Группа III (периндоприл), n=30 P 1-3 P2-3 Р 1-2
Возраст, годы 55 [54;5б] 54[54;55] 54[53;5б] 0,17 0,79 0,07
Пол: мужчины/ женщины, человек (%) 15/15 Dec-18 17/13 0,б 0,99 0,99
(50/50) (40/б0) (57/43)
ИМТ, кг/м2 25,5[25;2б] 2б[25;30] 29[28;30] 0,0001 0,12 0,0001
Длительность АГ, годы 4,4[3,8;5,1] 4,4[4,0;4,8] 4,3[4,3;4,7] 0,31 0,19 0,39
САД, мм рт. ст. 154,5[154;157] 155[154;158] 155,5[153;159] 0,99 0,99 0,б1
ДАД, мм рт. ст. 95[92;9б] 94[93;95] 95[92;95] 0,0б 0,3 0,08
ЧСС, уд./мин. б8[бб;70] 80[78;80] б8[бб;70] 0,002 0,001 0,001
ШОКС, баллы 0[0;1] 0[0;1] 0[0;1] 0,31 0,б4 0,81
Результаты теста 6-мин ходьбы, м 510,5[498;554] 500,5[487;513] 545[524;547] 0,0б 0,0б 0,12
ТАБЛИЦА 2.
Распределение пациентов с эссенциальной АГ по степени повышения АД в исследуемых группах
Степени АГ Группа I (амлодипин), n=30 человек (%) Группа II (бисопролол), n=30 человек (%) Группа III (периндоприл) n=30 человек(%)
Степень 1 30 (100) 28 (93) 24 (80)
Степень 2 0 2 (7) 6 (20)
Степень 3 - - -
Примечание: р>0,05 во всех случаях.
Продолжительность терапии у всех пациентов составила 12 месяцев. По окончании курса лечения всем больным проводились те же лабораторные и инструментальные исследования, что и в начале периода наблюдения.
Статистический анализ производился с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Характер распределения результатов оценивался критериями Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде М+SD, где М - среднее, SD - стандартное отклонение, или медианы и 25-го и 75-го процентилей (Ме [25р;75р]). При обработке параметрических данных использовались парный и непарный t-критерии Стьюдента, а непараметрических - критерии Вилкоксона, Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. За величину уровня статистической значимости было принято р<0,05.
Результаты и их обсуждение
У 6 обследованных (6,6%) (1 пациент (1,1%) в группе I,
2 пациента (2,2%) в группе II и 3 пациента (3,3%) в группе III) отмечалась одышка при физической нагрузке, что соответствует 1 баллу ШОКС и, как следствие, I ФК ХСН.
По данным ЭхоДКГ у 100% пациентов всех групп наблюдалась ДД ЛЖ 1-го типа. Гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) определялась в 73,3% случаев (66 человек) (21 пациент в группе I, 22 пациента в группе II и 23 пациента
- в III группе; 23,3%, 24,4% и 25,6% соответственно). В 98,8% случаев (89 человек - 29 (32,2%) обследованных в группе I, 30 (33,3%) человек в группе II и 30 человек (33,3%) в группе III) наблюдалось статистически значимое повышение уровня NT-proBNP крови вне зависимости от пола, что совпадает с данными. А.У. Костоевой (2009) [18].
На фоне регулярной терапии в течение 1 года целевой уровень АД был достигнут у 80 пациентов (89%) - 26 больных
(86%), получающих А (средняя доза А составила 5 мг/ сутки), 28 пациентов (93%), получающих Б (средняя доза Б
составила 4,78 мг/сутки), и 26 человек (86%), получающих П (средняя доза П составила 5 мг/сутки).
На фоне лечения отмечалась полная ликвидация одышки как клинического проявления ХСН. Динамика показателей изменения среднесуточного АД, ЭхоДКГ, 1\1Т-ргоВ1\1Р на фоне 1 года антигипертензивной терапии представлена в таблице 3.
ТАБЛИЦА 3.
Динамика показателей изменения среднесуточного АД, ЭхоДКГ, ЫТ-ргоВЫР на до лечения и через 12 месяцев терапии (Ме[25р;75р])
Показатель Группа I (амлодипин) n=30 человек Р Группа II (бисопролол) n=30 человек р Группа II (периндоприл) n=30 человек Р
До после до после до После
САД24, мм рт. ст. 154,5 [154;157] 123,5 [120;125] 02 о ,0 о 155,5 [154;158] 124,5 [122;128] 02 о ,0 о 155,5 [153;159] 124 [120;125] о о ,0 0
ДАД24, мм рт. ст. 95 [92;9б] 79 [77;81] 02 о ,0 о 94 [93;95] 80 [79;82] 02 о ,0 о 95 [92;95] 79 [77;81] о о ,0 0,
ЧСС, уд./мин. б8 [бб;70] б8 [бб;70] СО 0, 80 [78;80] б4 [б3;бб] 02 о ,0 0, б8 [бб;70] б8 [бб;70] СО 0,
E/A, усл. ед. ,82 $ <?; °g [0, 82 2 9' [0, 0 о ,0 о 0,б1 [0,5б;0,б8] 0,б1 [0,75;0,8б] 02 о ,0 о 0,б9 [0,б7;0,72] 1,03 [1,0;1,04] о о ,0 0
DTe, с 0,211 [0,203;0,215] 0,209 [0,201;0,215] 0 о ,0 о 0,215 [0,211;0,219] 0,214 [0,209;0,217] 02 о ,0 о 0,211 [0,209;0,213] 0,204 [0,202;0,20б] о о ,0 0,
IVRT, с 0,102 [0,099;0,102] 0,098 [0,095;0,098] 0 о ,0 0, 0,101 [0,101;0,102] 0,097 [0,097;0,098] 02 о ,0 0, 0,101 [0,101;0,102] 0,097 [0,097;0,098] о о ,0 0,
ТМЖПд, мм 12 [11;12] 11 [11;12] •о 0 о ,0 о 12 [11;13] 11 [10;12] 0 о ,0 о 12 [12;12] 11 [11;11] о о ,0 0
NT-proBNP, пг/мл 153,1 [12б,2;1б0,9] 149,7 [124;157] о 0, 158,9 [154,4;1б4,9] 124,3 [123,9;131,5] 02 о ,0 о 150,б [14б,1;154,1] 103,3 [101,3;109,7] 01 0 о ,0 о
Анализ данных свидетельствует, что все представленные группы антигипертензивных препаратов в равной мере достоверно снижают уровень среднесуточного АД (р=0,0002). При этом терапия Б сопровождается статистически значимым уменьшением ЧСС (р=0,0002). У всех групп пациентов отмечается уменьшение частоты ДД 1-го типа, вне зависимости от используемого препарата (р=0,78). При этом, в случае приема П отмечается большая частота нормализации диастолической функции ЛЖ (Е/А восстанавливается до нормальных значений у 23 (76%) пациентов (р=0,0002)). Регрессия гипертрофии МЖП отмечается преимущественно в случае применения А (13 больных) и П (23 пациента). Снижение секреции ЫТ-ргоВЫР наблюдается при регулярном лечении всеми вышеуказанными антигипер-тензивными препаратами. При этом снижение его уровня до целевых значений произошло у 8 пациентов (26%) -
6 женщин и 2 мужчины, получающих А, у 17 обследуемых (55%) - 4 мужчины и 13 женщин, получающих Б, и в максимальной степени - у 28 человек (93%) - 17 мужчин и 11 женщин соответственно в группе П (р=0,02). Таким образом, ИАПФ подтвердили наиболее мощное нормализующее влияние на уровень секреции ЫТ-ргоВЫР в условиях АГ, что ранее было показано в работах А.С. Галявича (2006) и Э.Р. Валиуллиной (2007) на примере краткосрочной терапии спираприлом [26].
Выводы
У 98,8% обследованных пациентов определялись лабораторные признаки наличия доклинической ХСН. Длительная
регулярная терапия А, Б и П, обладая достоверным антиги-пертензивным и кардиопротективным эффектом, показала различное по своей выраженности нормализующее влияние на уровень секреции NT-proBNP у больных неосложненной АГ 1-2-й степени, максимальное у ингибитора АПФ П и минимальное у блокатора медленных кальциевых каналов III поколения А. Указанные данные свидетельствуют о благоприятном профилактическом влиянии длительной антиги-пертензивной терапии на возникновение и прогрессирование ХСН у пациентов с неосложненной АГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность. 2006. T 7. №
1. С. 112-115.
2. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т.11. № 1 (57). С. 64-102.
3. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009. V.119. P.e391-e479.
4. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации -последние 10 лет. Что дальше? Сердце. 2007. 6 (3). С. 1-6.
5. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева И.С. Мозговой натрийуретиче-ский пептид - современный биомаркер хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 2008. Т. 48. № 6. С. 62-69.
6. Костоева А.У., Мазур Н.А., Масенко В.П. и др. N-концевой промозговой натрийуретический пептид и поражение сердца у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 2009. Т. 49. № 12. С. 33-38.
7. Di Stasio E., Russo A., Mettimano M. et al. NT-proBNP: a marker of preclinical cardiacdamage in arterial hypertension. Clin. Chim. Acta. 2011.V. 412. № 11-12. P.1106-1111.
8. Костоева А.У. N-терминальный промозговой натрийуретический пептид и поражение сердца у больных гипертонической болезнью: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.01.05. М., 2009. 20 с.
9. McKie P.M., Rodeheffer R.J., Cataliotti A., Martin F.L., Urban L.H. et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide: biomarkers for mortality in a large community-based cohort free of heart failure. Hypertension. 2006. V. 47. P. 874-880.
10. Garcia S., Akbar M.S., Ali S.S.et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide predicts mortality in patients with left ventricular hypertrophy. Int J Cardiol. 2010. V.143(3). P. 349-352.
11. Галявич А. С., Валиуллина Э.Р. N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид у больных гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивных средств. Российский кардиологический журнал. 2006. №
5. С. 76-81.
12. Амирбегишвили И.М. Структурно-функциональное состояние миокарда и мозговой натрийуретический пептид у больных артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06. М., 2008. 24 с.
13. Phillips R., Ardelijan M., Shimabukuro S. et al. Normalisation of left ventricular mass and associated changes in neurohormones and atrial natriuretic peptide after 1 year of sustained nifedipine therapy for severe hypertension. JACC. 1991. V. 17. Р. 1595-1602.
14. Olsen M.H., Wachtell K., Tuxen C., Fossum E., Bang L.E. et al. Opposite effects of losartan and atenolol on natriuretic peptides in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a LIFE substudy. J. Hypertens. 2005. V. 23. P. 1083-1090.
15. Uusimaa P., Peuhkurinen S., Ylitalo A. et.al.; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Natriuretic peptides and collagen biomarkers in patients with medical treatment for hypertension. Acta Cardiol. 2011. V. 66(1). P. 21 - 27.
16. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (Р М ОА Г), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Ди агности ка и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010. № 3. 34 с.
17. Ingle L., Rigby A.S., Carroll S., Butterly R., King R.F. et al. Prognostic value of the 6 min walk test and self-perceived symptom severity in older patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 2007. 28 (5). P. 560-568.
18. European Study Group on Diastolic Heart Failure. European study group on diastolic heart failure working group report: how to diagnose diastolic heart failure. Eur. Heart J. 1998. 19. P. 990-1003.
