CC BY
58
© КАМЫШНИКОВА Л.А., ЕФРЕМОВА О.А., 2017 УДК 616.12-008.46-036.12-092
Камышникова Л.А., Ефремова О.А.
ВЛИЯНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ И ДИСФУНКЦИЮ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА
ФГАОУ ВО ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», 308015, Белгород
Цель. Обобщение современных данных о влиянии сопутствующих заболеваний на ремоделирование и дисфункцию сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохранной фракцией выброса (ФВ). В задачи исследования входил анализ патогенеза ХСН с сохранной ФВ.
Материал и методы. Анализировалась вся русско- и англоязычная литература, представленная в поисковых системах.
Результаты. Анализ научной литературы показал, что увеличение системного сосудистого воспаления, дисфункция эндотелия и окислительного стресса приводят к снижению биодоступности оксида азота, что приводит к повышенной жёсткости левого желудочка и неблагоприятному ремоделированию сердца при ХСН с сохранной ФВ. Сопутствующие заболевания, такие как избыточная масса тела/ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь лёгких, анемия и хроническая почечная дисфункция приводят к коронарному ре-моделированию через микрососудистое эндотелиальное воспаление. Негативный вклад также вносят демографические факторы, такие как пожилой возраст и женский пол. В настоящем обзоре обосновывается важное участие сопутствующих заболеваний в патофизиологии ХСН с сохранной ФВ.
Заключение. Обобщая анализ источников литературы, посвящённой патогенезу ХСН с коморбидной патологией, сделаны выводы, что, кроме диастолической дисфункции левого желудочка, имеются и другие патофизиологческие механизмы: нарушение резервной функции, нарушение желудочко-артериальной взаимосвязи, энергетический дефицит миокарда, лёгочная гипертензия, хронотропный дисбаланс, воспаление, окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция. При ХСН с сохранной ФВ сопутствующие заболевания способствуют системному воспалению, которое вызывает оксидативный стресс в коронарном микрососудистом эндотелии. Это уменьшает биодоступность оксида азота в миокарде и приводит к снижению активности протеинкиназы G в кардиомиоцитах, которые, следовательно, становятся жёсткими и гипертрофированными. Кроме того, с увеличением возраста и в постменопаузальном периоде гормональные изменения могут привести к дополнительным структурным и функциональным изменениям.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; сопутствующие заболевания; коморбидность; смертность; эндотелиальная дисфункция; обзор.
Для цитирования: Камышникова Л.А., Ефремова О.А. Влияние сопутствующих заболеваний на ремоделирование и дисфункцию сердца при хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса. Клин. мед. 2017; 95 (12): 1070-1076. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1070-1076
Для корреспонденции: Камышникова Людмила Александровна — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии; e-mail: [email protected]
Kamyshnikova L.A., Efremova O.A.
IMPACT OF COMORBIDITIES ON MYOCARDIAL REMODELING AND DYSFUNCTION IN HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION
Belgorod State National Research University, 308015, Belgorod, Russia
Aim. The generalization of the modern data on the influence of comorbidities on cardiac remodeling and heart dysfunction in chronic heart failure (CHF) with preserved ejection fraction (EF). The objectives of the study included the analysis of the pathogenesis of CHF with preserved ejection fraction.
Material and methods. Analyzed all Russian and English literature, submitted to the search engines.
Results. Analysis of scientific literature showed that the increase in systemic vascular inflammation, endothelial dysfunction and oxidative stress lead to reduced bioavailability of nitric oxide , which leads to increased stiffness of the left ventricle and adverse remodeling of the heart in CHF with preserved ejection fraction. Comorbidities such as overweight /obesity, diabetes, hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, anaemia and chronic renal dysfunction leads to coronary remodeling in microvascular endothelial inflammation. The negative contribution is also made by demographic factors such as older age and female gender. In the present review substantiates the crucial role of comorbidities in the pathophysiology of CHF with preserved ejection fraction.
Conclusion. Summarizing the analysis of literature sources, devoted to the pathogenesis of CHF with comorbidity, the findings that, in addition to diastolic dysfunction of the left ventricle, there are other patofiziologiia mechanisms: the violation of backup functions, the violation of jeludochno-blood relationship, the energy deficit of the myocardium, pulmonary hypertension, chronotropic imbalance, inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. With CHF with preserved ejection fraction comorbidities contribute to systemic inflammation which causes oxidative stress in the coronary microvascular endothelium. This reduces the bioavailability of nitric oxide in the myocardium and leads to reduced activity ofprotein kinase G in cardiomyocytes, which therefore become stiff and hypertrophied. In addition, with increasing age and postmenopausal hormonal changes may lead to additional structural and functional changes.
K e y w o r d s: congestive heart failure; concomitant diseases; comorbidity; mortality; endothelial dysfunction; review.
For citation: Kamyshnikova L. A., Efremova O. A. Impact of comorbidities on myocardial remodeling and dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Klin. med. 2017; 95 (12): 1070—1076. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1070-1076
For correspondence: Lyudmila A. Kamyshnikova - MD, PhD, Associate professor, Department of Faculty Therapy; e-mail: [email protected]
Клиническая медицина. 2017; 95(12) 1071 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1070-1076_
Обзоры и лекции
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship. Information about authors :
Kamyshnikova L.A., http://orcid.org/0000-0002-6129-0625 Efremova O.A., http://orcid.org/0000-0002-6395-1626
Received 23.12.16 Accepted 17.01.17
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохранной фракцией выброса (ФВ) (>45%) в настоящее время составляет более 50% от общего числа пациентов с ХСН, и её распространённость по сравнению с ХСН с пониженной ФВ — систолической ХСН — повышается ежегодно примерно на 1% [1]. Современная фармакотерапия при ХСН с сохранной ФВ не улучшает исход, что объясняется неполным пониманием патофизиологии этого состояния [2, 3]. Кроме того, диастоли-ческая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) не является единственной особенностью при ХСН с сохранной ФВ. В последние годы найдены другие механизмы, вносящие свой вклад в развитие дисфункции ЛЖ, такие как жёсткость сосудов, нарушение системного сосудорасширяющего резерва, хронотропная некомпетентность синусового узла [4] и лёгочная гипертензия [5]. Многочисленные исследования, проведённые в последнее время, показали, что пациенты с ХСН с сохранной ФВ, как правило, старше, чаще женского пола и у них отмечаются высокая распространённость некардиологических сопутствующих заболеваний, таких как избыточная масса тела/ожирение, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), хроническая обструктив-ная болезнь легких (ХОБЛ), анемия и хроническая болезнь почек [6]. Системное воспаление и дисфункция эндотелия являются важными объединяющими чертами этих сопутствующих заболеваний [7]. В последнее время предложена новая парадигма ХСН с сохранной ФВ, которая предполагает, что сопутствующие заболевания приводят к дисфункции миокарда и ремоделиро-ванию сердца через коронарное микрососудистое воспаление эндотелия [8].
Цель настоящей статьи — обобщение современных данных о влиянии сопутствующих заболеваний на ре-моделирование и дисфункцию сердца при ХСН с сохранной ФВ.
В задачи исследования входили анализ патогенеза ХСН с сохранной ФВ, выделение и обобщение общих механизмов формирования ХСН при коморбидной патологии.
Материал и методы
Анализировали всю русско- и англоязычную литературу, представленную в поисковой системе Академия Google, научных электронных библиотеках eLibrary.ru, «КиберЛенинка» и Medline на тему: «ХСН и коморбид-ная патология», «ХСН и сопутствующая патология».
Результаты и обсуждение
Анализ патогенеза хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса. Анализ
научной литературы показывает, что диастолическая дисфункция представляет собой замедленную релаксацию ЛЖ и повышение диастолической жёсткости сердца, что повышает диастолическое давление и наполнение, ведёт к ухудшению работы сердца как в покое, так и во время нагрузок [9]. Диастолическая дисфункция при ХСН с сохранной ФВ изучалась в крупномасштабных исследованиях при лечении антагонистами альдосте-рона (ТОРСАТ) [10] и ирбесартаном (1-Р^е^е) [11]; в указанных исследованиях продемонстрировано структурное ремоделирование сердца у многих пациентов с ХСН с сохранной ФВ, включая концентрическое ре-моделирование и гипертрофию ЛЖ (59—77%), а также дилатацию левого предсердия — ЛП (59—66%). На микроскопическом уровне выявлено увеличение диаметра кардиомиоцитов и изменение внеклеточного матрикса. При ХСН с сохранной ФВ выявлены как качественные, так и количественные изменения внеклеточного матрикса (увеличение отложения интерстициального коллагена, более высокая экспрессия коллагена типа 1 и коллагена с мостиками), которые способствуют увеличению массы миокарда и диастолической жёсткости. В дополнение к фиброзу миокарда формируется ещё и повышенная жёсткость кардиомиоцитов, которая определяется упругостью гигантского саркомерного белка тайтина (коннектина), функционирующего в качестве двунаправленной пружины и ответственного за раннее диастолическое наполнение и позднее диастолическое растяжение [12]. Жёсткость кардиомиоцита на основе тайтина — результат динамических изменений в экспрессии его изоформ — жёсткой ШВ и ШВА, которые зависят от статуса фосфорилирования [12]. В экспериментальных работах на крысах с моделированием диа-столической дисфункции миокарда обнаружено уменьшение содержания изоформ тайтина — КТ (в 2—3 раза), ШВА и №В (в 1,5—2 раза) [13]. Полученные данные о повышении экспрессии протеазы кальпаина и внутриклеточной концентрации Са2+ в кардиомио-цитах крыс объясняют обнаруженные деструктивные изменения тайтина. Исследования миокарда при ХСН и аортальном стенозе продемонстрировали значительно большую жёсткость кардиомиоцитов при ХСН с сохранной ФВ, чем при систолической ХСН у больных с аортальным стенозом [14]. Показано, что уровень мозгового натрийуретического пептида при ХСН с сохранной ФВ ниже, чем при систолической ХСН. Уменьшение миокардиальной биодоступности оксида азота (N0) предложено в качестве основы снижения чувствительности миокарда к сигналам цГМФ-протеинкиназы G (ПКG) при ХСН с сохранной ФВ
[14]. Установлено, что увеличение нитрозактивного/ окислительного стресса при этом было результатом высокой распространённости при ХСН с сохранной ФВ сопутствующих заболеваний, таких как АГ, ожирение и СД, которые, как известно, вызывают воспалительные реакции. Недавние результаты показывают важную роль эндотелиальной дисфункции [4] и воспаления [15] в патофизиологии ХСН с сохранной ФВ.
Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушениям вазомоторной реакции, пролиферации клеток, лейко-цитарно-эндотелиального взаимодействия, адгезии/агрегации тромбоцитов и повышению проницаемости сосудов, которые участвуют в сосудистом воспалении [16].
В исследовании с эндомиокардиальной биопсией у пациентов с ХСН с сохранной ФВ по сравнению с контрольной группой увеличивалось количество воспалительных клеток, выделяющих трансформирующий фактор роста, который индуцирует преобразование фибробластов в миофибробласты; увеличивалось производство коллагена и снизилась экспрессия матрикс-ных металлопротеиназ (ММП), в частности ММП-1. Количество воспалительных клеток и содержание мио-кардиального коллагена коррелировало с диастоличе-ской дисфункцией ЛЖ [15]. При ХСН с сохранной ФВ повышались уровень циркулирующих биомаркёров воспаления — интерлейкинов (ИЛ) 6, 8, хемоаттрак-тантного протеина-1 (MCP-1). Изменялся метаболизм коллагена (аминотерминальный пропептид коллагена типа 3, карбокситерминальный телопептид коллагена типа 1) и обмен внеклеточного матрикса (ММП-2 и ММП-9). Кроме того, соотношение ММП-9 и тканевого ингибитора ММП-1 коррелировало с высоким индексом объёма ЛП, который отражает хроническую диастолическую дисфункцию ЛЖ [17]. В исследовании Health ABC авторы сообщили, что воспалительные биомаркёры, такие как ИЛ-6 и фактор некроза опухоли а (ФНОа), при ХСН с сохранной ФВ тесно связаны у пожилых больных, но не у больных с систолической ХСН. Сывороточный уровень ИЛ-16 был повышен при ХСН с сохранной ФВ по сравнению с систолической ХСН и группой контроля и связан с диастолической дисфункцией ЛЖ [18]. Увеличение сердечной продукции ИЛ-16 у трансгенных мышей с индуцированным кардиальным фиброзом миокарда ЛЖ сопровождалось повышением макрофагальной инфильтрации [18]. В последнее время обнаружено, что галектин-3, лектины, связывающие Р-галактозиды, отражают воспалительные и фиброзные процессы и являются предикторами уровня смертности от всех причин при госпитализаций по поводу ХСН [19].
По новой теории при ХСН с сохранной ФВ предположено, что сопутствующие заболевания способствуют высокой диастолической жёсткости через индуцирование системного воспаления и окислительного стресса, который влияет на коронарную микрососудистую дисфункцию эндотелия и понижает регуляцию миокарда через NO—цГМФ—nKG. Эта цепь событий приводит
к увеличению жёсткости кардиомиоцитов через гипо-фосфорилирование тайтина, ведёт к гипертрофии миокарда и повышению интерстициального фиброза [8]. Преимущественно некардиологические сопутствующие заболевания при ХСН с сохранной ФВ имеют общие черты системного воспаления и окислительного стресса и, следовательно, могут быть причастны к дисфункции и ремоделированию миокарда.
Выделение и обобщение общих механизмов формирования хронической сердечной недостаточности при коморбидной патологии. Как синдром ХСН осложняет многие некардиологические заболевания и повышает частоту госпитализаций таких пациентов. Наиболее важными из заболеваний, которые приводят к ХСН, являются ожирение, СД, ХОБЛ, анемия и хронические заболевания почек [20]. В последнее время коморбидной патологии уделяется много внимания в научных исследованиях, так же как и особенностям течения заболеваний у больных пожилого возраста. Эти исследования подтверждают, что некардиологические заболевания могут неблагоприятно влиять на функцию миокарда и ремоделирование миокарда и, вероятно, играют определённую роль в патофизиологии ХСН с сохранной ФВ.
Уменьшение объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду при ХОБЛ является независимым предиктором снижения ФВ. ХОБЛ является как преморбидным фоном при ХСН с сохранной ФВ. Одним из существенных факторов, которые обусловливают ремоделирова-ние сердца при ХОБЛ, является низкоактивное системное воспаление при этом заболевании. В крупном попу-ляционном исследовании более тяжёлая стадия ХОБЛ была линейно связана с нарушением диастолической функции ЛЖ [21].
Хроническая болезнь почек имеется примерно у 30—40% пациентов с ХСН и является важным прогностическим фактором смерти [22, 23]. ХСН и хроническая почечная недостаточность часто сосуществуют и могут быть связаны с общими факторами риска, такими как АГ, СД и атеросклероз, а также с общими патогенетическими механизмами, такими как нейро-гуморальная активация воспаления и окислительный стресс [24].
Распространённость АГ при ХСН с сохранной ФВ составляет около 60—88% [25]. Риск развития ХСН с поправкой на возраст и другие факторы риска у мужчин с АГ примерно в 2 раза и у женщин с АГ в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением [26]. В исследовании van V. Deursen и соавт. [27] с участием европейских пациентов показано, что АГ является независимым предиктором диастоличе-ской дисфункции. Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АГ включают гипертрофию ЛЖ, фиброз миокарда и повышение жёсткости артерий. Повышение жёсткости артерий увеличивает постнагрузку на миокард, приводящую к нарушению релаксации ЛЖ, повышению давления наполнения ЛЖ, повышенному по-
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1070-1076
Обзоры и лекции
треблению кислорода. У больных АГ маркёры фиброза связаны с бессимптомной диастолической дисфункцией и миокардиальным обменом коллагена, который был выше у пациентов с более тяжёлой диастолической дисфункцией [28].
АГ воспринимается как фактор, способный вызвать ХСН с сохранной ФВ через избыток постнагрузки на миокард и гипертрофию ЛЖ [8]. В испытании валсар-тана при диастолической дисфункции ЛЖ (VALIDD) только 3% больных АГ имели значительную гипертрофию ЛЖ. Показано, что воспаление, окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция принимают важное участие в патогенезе АГ [29]. Эндотелиальная дисфункция у больных АГ связана с повышением уровня в плазме крови ФНОа, ИЛ-6, фактора межклеточной адгезии 1, сосудистой молекулы клеточной адгезии 1, Е-селектина, С-реактивного белка и фактора Вилле-бранда, которые являются маркёрами эндотелиальной активации. Маркёры воспаления (альбумин в моче, C-реактивный белок, ФНОа, трансформирующий фактор роста) при ХСН с сохранной ФВ были независимо связаны с бессимптомной диастолической дисфункцией. В другом исследовании обнаружены высокие показатели циркулирующих ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8 и хе-моаттрактантного протеина-1 у 275 пациентов со стабильной АГ при ХСН с сохранной ФВ или без неё [17]. При солечувствительной АГ высокое потребление соли приводило к системному окислительному стрессу [30], возможно из-за почечной продукции провоспалитель-ных цитокинов.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является одним из основных активаторов NADPH-оксидазы и производства реактивной формы кислорода (ROS); при этом все больше доказательств того, что она является общим звеном в патогенезе ожирения, инсулино-резистентности, хронической болезни почек и АГ [31].
При ХСН с сохранной ФВ отмечена высокая распро -странённость ожирения и СД 2-го типа [32]. Метаболические факторы риска были проспективно идентифицированы в качестве предшественников развития ХСН [32] и независимо друг от друга были связаны с ранним развитием диастолической дисфункции ЛЖ [33]. Часто группирование метаболических факторов риска вызывает синергическое неблагоприятное воздействие на структуру и функцию миокарда [34]. Кроме того, ожирение, СД 2-го типа и инсулинорезистент-ность могут оказывать прямое отрицательное воздействие на структуру и функцию миокарда независимо от других заболеваний, таких как АГ или ишемическая болезнь сердца; изменения миокарда в таких случаях воспринимаются как диабетическая [35] или инсули-норезистентная [36] кардиомиопатия ожирения. Неблагоприятные структурные и функциональные изменения миокарда, вызванные ожирением, СД 2-го типа и инсулинорезистентностью, включают гипертрофию миокарда и фиброз [37], уменьшение энергетического резерва миокарда [38], нарушение релаксации миокар-
да [33] и увеличение диастолической жёсткости ЛЖ [39]. Метаболические факторы риска тесно связаны с миокардиальным и системным воспалением, окислительным стрессом и дисфункцией эндотелия [35, 36], что способствует дисфункции миокарда, ремоделиро-ванию и приводит к понижению передачи сигналов Ш—цГМФ—ПШ [40].
Ожирение становится эпидемией нашего времени и является независимым фактором риска развития ССЗ [41]. Это патологическое состояние удваивает риск развития ХСН [42] и СД 2-го типа. При ХСН с сохранной ФВ ожирение повышает смертность, это следует из и-образной зависимости между индексом массы тела и смертностью [43]. Ожирение вызывает неблагоприятные структурные и функциональные изменения в сердце. В крупномасштабном исследовании при магнитно-резонансной томографии сердца показано, что ожирение связано с концентрическим ремо-делированием ЛЖ, увеличением соотношения массы ЛЖ и объёмом ЛЖ при сохранной ФВ [44] и дилата-цией ЛП [31]. Избыточная масса тела и ожирение также связаны с диастолической дисфункцией ЛЖ независимо от массы миокарда ЛЖ и сопутствующих факторов риска [33]. Проведённые исследования показали, что замедление релаксации миокарда явилось результатом миокардиально-митохондриальной дисфункции, вызванной ожирением, липотоксичностью, разобщением окислительного фосфорилирования и нарушением обмена кальция в кардиомиоцитах. По сравнению с пациентами с нормальной массой тела пациенты с ожирением имели нарушение энергетики миокарда (отношение креатинфосфат/АТФ) и нарушение скорости наполнения ЛЖ в фазе диастолы, ухудшающееся после инотропного стресса [38]. Коронарный кровоток, измеренный при позитронно-эмиссионной томографии, был значительно уменьшен у тучных женщин в постменопаузе, это отрицательно коррелировало с отношением окружность талии/ окружность бёдер. Эндотелиальная дисфункция при ожирении вызвана активацией про-воспалительных цитокинов и повышением окислительного стресса [45]. Увеличение липидных отложений в адипоцитах приводило к образованию провоспа-лительных цитокинов и адипокинов, включая ФНОа, ИЛ-6, лептин и резистин, что в свою очередь приводило к увеличению числа моноцитов и стимуляции диф-ференцировки моноцитов в макрофаги. Адипонектин является наиболее распространённым адипокином, секретирующимся адипоцитами. Он влияет на регуляцию чувствительности к инсулину и энергетический метаболизм [46]. Снижение уровня адипонектина в плазме наблюдается у пациентов с ожирением, СД 2-го типа, АГ и метаболическим синдромом и в значительной степени связано с низким уровнем хронического воспаления. Адипонектин также стимулирует эндоте-лиальную выработку N0 и обладает противовоспалительными свойствами. Примерно 30% людей, страдающих ожирением, не имеют инсулинорезистентности
и сердечно-сосудистых заболеваний, которые наблюдаются при ожирении [47]. У пациентов с нормальным индексом массы тела отложение висцерального жира связано с нарушением систолической и диастолической функций, увеличением содержания миокардиальных маркёров фиброза, нарушением чувствительности к инсулину и провоспалительной активации [48]. Кроме того, повышение уровня инсулина при инсулинорези-стентности может иметь важное значение для тайти-новой основы жёсткости кардиомиоцитов, поскольку инсулин стимулирует сдвиг в сторону повышенной экспрессии жёсткого тайтина К2В-изоформы [32].
Распространённость СД, особенно СД 2-го типа, неуклонно растёт. СД является важным фактором риска развития ХСН [36]. Диастолическая дисфункции ЛЖ является первым показателем вовлечённости миокарда при СД. При ХСН с сохранной ФВ СД 2-го типа у больных распространён в пределах от 26 до 45% [1, 6]. Около 75% хорошо контролируемых больных СД 2-го типа без АГ и ишемической болезни сердца имели диасто-лическую дисфункцию ЛЖ при тканевой допплеров-ской эхокардиографии [49, 50]. В другом исследовании с помощью эндомиокардиальной биопсии сравнивали пациентов при ХСН с сохранной ФВ СД и без СД. Первые имели более высокую диастолическую жёсткость и более гипертрофированные и жёсткие кардиомио-циты [39]. СД вызывает диастолическую дисфункцию ЛЖ через несколько механизмов. При СД изменяется внеклеточный матрикс миокарда в результате усиленного интерстициального и периваскулярного фиброза, повышенной экспрессии коллагена типа 1 и ухудшения регуляции ММП, разрушающих коллаген. Эти патологические механизмы опосредованы гипергликемией, окислительным стрессом и повышенным уровнем аль-достерона и ангиотензина II. В дополнение к фиброзу отложение конечных продуктов гликирования в миокарде также повышает диастолическую жёсткость при СД [37]. Продукты гликирования модифицируют белки или липиды, которые становятся неэнзиматически гликозилированными и окисленными после контакта с альдозой сахаров с созданием почти необратимых мостиков. Формирование и накопление продуктов гли-кирования усиливает гипергликемию, окислительный стресс, АГ и является независимым предиктором госпитализаций и сердечной смертности [37]. Увеличенное отложение продуктов гликирования также выявлено в микрососудах миокарда больных СД и ХСН с сохранной ФВ [39]. Миокардиальное отложение продуктов гликирования увеличивало диастолическую жёсткость ЛЖ за счёт прямых и косвенных механизмов, в том числе формируя коллагеновые сшивки, стимулируя производство коллагена и активируя рецепторы к продуктам гликирования. Кроме того, продукты гликирования увеличивают окислительный стресс и высвобождение провоспалительных цитокинов, что приводит к дисфункции эндотелия и уменьшению биодоступности N0 [37].
СД ухудшает релаксацию миокарда в фазе диастолы через нарушение обмена кальция в кардиомиоцитах. При СД индуцируется эндотелиальная дисфункция, уменьшается биодоступность NO и нарушается вазо-дилатационный ответ за счёт усиления системного воспаления и окислительного стресса [35]. Гипергликемия вызывает окислительный стресс с помощью различных механизмов, которые включают автоокисление глюкозы, образование продуктов гликирования, активацию полиолового пути и повышение уровня свободных жирных кислот и лептина.
Заключение
Патофизиология хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса левого желудочка остаётся не до конца ясной. Кроме диастоличе-ской дисфункции левого желудочка, имеются другие механизмы: нарушение резервной функции сердца, энергетический дефицит миокарда, лёгочная гипертен-зия, воспаление, окислительный стресс и эндотелиаль-ная дисфункция. Кроме того, при хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса часто диагностируется множество сопутствующих заболеваний, которые сами по себе оказывают негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему. В настоящее время отмечают важную накопительную роль некардиальных сопутствующих заболеваний, ведущих к дисфункции миокарда и ремоделированию. Сопутствующие заболевания способствуют системному воспалению, которое вызывает оксидативный стресс в коронарном микрососудистом эндотелии. Это уменьшает биодоступность оксида азота в миокарде и приводит к снижению активности протеинкиназы G в кардиомио-цитах. Кроме того, с увеличением возраста и в постме-нопаузальном периоде гормональные изменения могут привести к дополнительным структурным и функциональным изменениям в сердечно-сосудистой системе.
Таким образом, обобщая современные данные о влиянии сопутствующих заболеваний на ремоделиро-вание и дисфункцию сердца при хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса, можно выделить общие патофизиологические механизмы формирования хронической сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
2. Камышникова Л.А., Ефремова О.А. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью в динамике лечения спиронолактоном. Клиническая медицина. 2012; 90(5): 25—8. 9. Ефремова О.А., Камышникова Л.А. Диастолическая дисфункция при хронической сердечной недостаточности — основные диагностические параметры и критерии тяжести. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2009; 59(7): 9—13.
Клиническая медицина. 2017; 95(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1070-1076
Обзоры и лекции
23. Свиридова М.С., Ефремова О.А., Камышникова Л.А. Распространенность хронической болезни почек I—III стадий в Белгородской области. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2013; 21[4(147)]: 182—6.
49. Ефремова О.А., Камышникова Л.А. Динамические изменения структурных показателей у больных хронической сердечной недостаточностью в зависимости от фракции выброса по результатам годичного наблюдения и лечения. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2010; 16(11): 97—104.
50. Лычев В.Г., Клестер Е.Б., Плинокосова Л.А. Аритмия у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая медицина. 2014; 92(3): 38—42.
REFERENCES
1. Steinberg B.A., Zhao X., Heidenreich P. A., Peterson E.D., Bhatt D.L., Cannon C.P. et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation. 2012; 126(1): 65—75. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.080770.
2. Kamyshnikova L.A., Efremova O.A. Structural and functional changes in myocardium of patients with chronic heart failure treated with spironolactone. Klinicheskaya meditsina. 2012; 90(5): 25—8. (in Russian)
3. Komajda M., Lam C.S. Heart failure with preserved ejection fraction: a clinical dilemma. Eur. Heart J. 2014; 35(16): 1022—32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu067.
4. Borlaug B.A., Olson T.P., Lam C.S., Flood K.S., Lerman A., Johnson B.D. et al. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56(11): 845—54. doi: 10.1016/j.jacc.2010.03.077.
5. Lam C.S., Roger V.L., Rodeheffer R.J., Borlaug B.A., Enders F.T., Redfield M.M. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J. Am. Coll. Car-diol. 2009; 53(13): 1119—26. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.051.
6. Lam C.S., Donal E., Kraigher-Krainer E., Vasan R.S. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2011; 13(1): 18—28. doi: 10.1093/eurjhf/hfq121.
7. van der Wal H.H., Grote Beverborg N., van Veldhuisen D.J., Voors A.A., van der Meer P. Pharmacotherapy for co-morbidities in chronic heart failure: a focus on hematinic deficiencies, diabetes mellitus and hyperkalemia. Expert Opin. Pharmacother. 2016; 17(11): 1527—38.
8. Paulus W.J., Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62(4): 263—71. doi: 10.1016/j. jacc.2013.02.092.
9. Efremova O.A., Kamyshnikova L.A. Up-to-date methods in treatment of chronic cardiac insufficiency. Nauchnye vedomosti Belgoro-dskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsi-ya. 2009; 59(7): 9—13. (in Russian)
10. Pitt B., Pfeffer M.A., Assmann S.F., Boineau R., Anand I.S., Clag-gett B. et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2014; 370(15): 1383—92. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.
11. Massie B.M., Carson P.E., McMurray J.J., Komajda M., McKel-vie R., Zile M.R. et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2008; 359(23): 2456— 67. doi: 10.1056/NEJMoa0805450.
12. Linke W.A., Hamdani N. Gigantic business: titin properties and function through thick and thin. Circ. Res. 2014; 114(6): 1052—68. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301286.
13. Hidalgo C., Hudson B., Bogomolovas J., Zhu Y., Anderson B., Greaser M. et al. PKC phosphorylation of titin's PEVK element. A novel and conserved pathway for modulating myocardial stiffness. Circ. Res. 2009; 105(7): 631—8. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.109.198465.
14. van Heerebeek L., Hamdani N., Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F., Begieneman M.P.V., Bronzwaer J.G.F. et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2012; 126(7): 830—9. doi: 10.1161/CIRCULA-TIONAHA.111.076075.
15. Westermann D., Lindner D., Kasner M., Zietsch C., Savvatis K., Escher F. et al. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejec-
tion fraction. Circ. Heart Fail. 2011; 4(1): 44—52. doi: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.109.931451.
16. Savoia C., Schiffrin E.L. Vascular inflammation in hypertension and diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Clin. Sci. (Lond). 2007; 112(7): 375—84.
17. Collier P., Watson C.J., Voon V., Phelan D., Jan A., Mak G. et al. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? Eur. J. Heart Fail. 2011; 13(10): 1087—95. doi: 10.1093/eurjhfhfr079.
18. Tamaki S., Mano T., Sakata Y., Ohtani T., Takeda Y., Kamimura D. et al. Interleukin-16 promotes cardiac fibrosis and myocardial stiffening in heart failure with preserved ejection fraction. PLoS One. 2013; 8(7): e68893. doi: 10.1371/journal.pone.0068893.
19. van der Velde A.R., Gullestad L., Ueland T., Aukrust P., Guo Y., Adourian A. et al. Prognostic value of changes in galectin-3 levels over time in patients with heart failure: data from CORONA and COACH. Circ. Heart Fail. 2013; 6(2): 219—26. doi: 10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.112.000129.
20. Campbell R.T., Jhund P.S., Castagno D., Hawkins N.M., Petrie M.C., McMurray J.J. What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIG-PEF, CHARM-preserved, and I-PRESERVE? J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60(23): 2349—56. doi: 10.1016/j.jacc.2012.04.064.
21. Barr R.G., Bluemke D.A., Ahmed F.S., Carr J.J., Enright P.L., Hoffman E.A. et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N. Engl. J. Med. 2010; 362(3): 217— 27. doi: 10.1056/ NEJMoa0808836.
22. Hillege H.L., Nitsch D., Pfeffer M.A., Swedberg K., McMurray J.J., Yusuf S. et al. Candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) investigators. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure. Circulation. 2006; 113(5): 671—8.
23. Sviridova M.S., Efremova O.A., Kamyshnikova L.A. The prevalence of chronic kidney disease stage I-III in the Belgorod region. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2013; 21[4(147)]: 182—6. (in Russian)
24. Colombo P.C., Ganda A., Lin J., Onat D., Harxhi A., Iyasere J.E. et al. Inflammatory activation: cardiac, renal, and cardio-renal interactions in patients with the cardiorenal syndrome. Heart Fail. Rev. 2012; 17(2): 177—90. doi: 10.1007/s10741-011-9261-3.
25. McMurray J.J., Carson P.E., Komajda M., McKelvie R., Zile M.R., Ptaszynska A. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial. Eur. J. Heart Fail. 2008; 10(2): 149—56. doi: 10.1016/j.ej-heart.2007.12.010.
26. Levy D., Larson M.G., Vasan R.S., Kannel W.B., Ho K.K. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996; 275(20): 1557—62.
27. van Deursen V.M., Urso R., Laroche C., Damman K., Dahlström U., Tavazzi L. et al. Co-morbidities in patients with heart failure: an analysis of the European Heart Failure Pilot Survey. Eur. J. Heart Fail. 2014. 16(1): 103—14.
28. Müller-Brunotte R., Kahan T., López B., Edner M., González A., Diez J. et al. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA). J. Hypertens. 2007; 25(9): 1958—66.
29. Cohen R.A., Tong X. Vascular oxidative stress: the common link in hypertensive and diabetic vascular disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010; 55(4): 308—16.
30. Hummel S.L., Seymour E.M., Brook R.D., Kolias T.J., Sheth S.S., Rosenblum H.R. et al. Low-sodium dietary approaches to stop hypertension diet reduces blood pressure, arterial stiffness, and oxidative stress in hypertensive heart failure with preserved ejection fraction. Hypertension. 2012; 60(5): 1200—6. doi: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.112.202705.
31. Stritzke J., Markus M.R., Duderstadt S., Lieb W., Luchner A., Döring A. et al. The aging process of the heart: obesity is the main risk factor for left atrial enlargement during aging. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(21): 1982—9. doi: 10.1016/j.jacc.2009.07.034.
32. Ingelsson E., Sundström J., Ärnlöv J., Zethelius B., Lind L. Insulin resistance and risk of congestive heart failure. JAMA. 2005; 294(3): 334—41.
33. Russo C., Jin Z., Homma S., Rundek T., Elkind M.S., Sacco R.L. et al. Effect of obesity and overweight on left ventricular diastolic
function. A community-based study in an elderly cohort. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57(12): 1368—74. doi: 10.1016/jjacc.2010.10.042.
34. Neeland I.J., Turer A.T., Ayers C.R., Powell-Wiley T.M., Vega G.L., Farzaneh-Far R. et al. Dysfunctional adiposity and the risk of prediabetes and type 2 diabetes in obese adults. JAMA. 2012; 308(11): 1150—9.
35. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F. Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment. Heart Fail. Rev. 2012; 17(3): 325—44. doi: 10.1007/ s10741-011-9257-z.
36. Witteles R.M., Fowler M.B. Insulin-resistant cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(2): 93—102. doi: 10.1016/j. jacc.2007.10.021.
37. Goldin A., Beckman J.A., Schmidt A.M., Creager M.A. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation. 2006; 114(6): 597—605.
38. Rider O.J., Francis J.M., Ali M.K., Holloway C., Pegg T., Robson M.D. et al. Effects of catecholamine stress on diastolic function and myocardial energetics in obesity. Circulation. 2012; 125(12): 1511— 9. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.111.069518.
39. van Heerebeek L., Hamdani N., Handoko M.L., Falcao-Pires I., Musters R.J., Kupreishvili K. et al. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: Importance of fibrosis, advanced glycation endproducts, and myocyte resting tension. Circulation. 2008; 117(1): 43—51.
40. Rizzo N.O., Maloney E., Pham M., Luttrell I., Wessells H., Tateya S. et al. Reduced NO-cGMP signaling contributes to vascular inflammation and insulin resistance induced by high-fat feeding. Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(4): 758—65. doi: 10.1161/ ATVBAHA.109.199893.
41. Whitlock G., Lewington S., Sherliker P., Clarke R., Emberson J., Halsey J. et al. Body-mass index and cause specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009; 373(9669): 1083—96. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60318-4.
42. Murphy N.F., MacIntyre K., Stewart S., Hart C.L., Hole D., McMur-ray J.J. Long-term cardiovascular consequences of obesity: 20-year followup of more than 15 000 middle-aged men and women (the Renfrew- Paisley study). Eur. Heart J. 2006; 27(1): 96—106.
Reviews and lectures
43. Haass M., Kitzman D.W., Anand I.S., Miller A., Zile M.R., Massie B.M. et al. Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (I-PRESERVE) trial. Circ. Heart Fail. 2012; 4(3): 324—31. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.959890.
44. Kardassis D., Bech-Hanssen O., Schonander M., Sjostrom L., Kara-son K. The influence of body composition, fat distribution, and sustained weight loss on left ventricular mass and geometry in obesity. Obesity (Silver Spring). 2012; 20(3): 605—11. doi: 10.1038/ oby.2011.101.
45. Schindler T.H., Cardenas J., Prior J.O., Facta A.D., Kreissl M.C., Zhang X.L. et al. Relationship between increasing body weight, insulin resistance, inflammation, adipocytokine leptin, and coronary circulatory function. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(6): 1188—95.
46. Kim J., Montagnani M., Kon Koh K., Quon M.J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological pathways. Circulation. 2006; 113(15): 1888—904.
47. Reaven G.M. Insulin resistance: the link between obesity and cardiovascular disease. Med. Clin. North Am. 2011; 95(5): 875—92. doi: 10.1016/j.mcna.2011.06.002.
48. Kosmala W., Jedrzejuk D., Derzhko R., Przewlocka-Kosmala M., Mysiak A., Bednarek-Tupikowska G. Left ventricular function impairment in patients with normal-weight obesity: contribution of abdominal fat deposition, profibrotic state, reduced insulin sensitivity, and proinflammatory activation. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2012; 5(3): 349—56. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.111.969956.
49. Efremova O.A., Kamyshnikova L.A. Dynamic changes of structural indicators at sick of chronic warm insufficiency depending on fraction of emission by results of year supervision and treatment. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo univer-siteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2010; 16(11): 97—104. (in Russian)
50. Lychev V.G., Klester E.B., Plinokosova L.A. Arrhythmia in patients with chronic heart insufficiency and type 2 diabetes mellitus. Klin-icheskaya meditsina. 2014; 92(3): 38—42. (in Russian)
Поступила 23.12.16 Принята в печать 17.01.17
