CC BY
41
УДК 615.225.2: 616.018.74.008.6 - 092.4 Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
лозартаном или гидрохлоротиазидом, возможно, связано с различием точек приложения данных препаратов. Благоприятное воздействие на сосуды лозартана объясняется реализацией его механизмов действия: ослабление ремоделирования гладкомышечных клеток сосудистой стенки, уменьшение пролиферации неоинтимы [1, 2, 7]. Тиазидные диуретики, в частности гидрохлоротиазид, оказывают прямое вазодилатирую-щее действие на уровне артериол. Имеются данные, что использование тиазидных диуретиков приводит к повышению nNOS в macula densa и eNOS в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCA-солевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостеро-на и хлорида натрия [6].
Таким образом, фиксированная комбинация лозар-тана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке оказывает выраженное эндотелио-и кардиопротективное действие при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андрущишина Т. Б., Морозова Т. Е. Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на ло-зартан // Справочник поликлинического врача. - 2010. - № 4. -С. 36-39.
2. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике // Рус. мед. журн. - 2008. - № 11. -С.1567-1570.
3. Галаган М. Е., Широколова А. В., Ванин А. Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. № 1. - С. 67-70.
4. Галенко А. С., Шуленин С. Н. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // ФАРМиндекс-Практик. - 2006. - № 10. - С. 2-10.
5. Жлоба А. А. Роль АДМА в качестве эндогенного ингибитора eNOS и одного из медиаторов развития вазомоторной эндотелиальной дисфункции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6. № 3 (23). - С. 4-14.
6. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Сандомирская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. - 2002. - № 1. - С. 11-15.
7. Кляшев С. М., Столбова С. А. Эффективность комбинированного препарата «гизаар» у больных артериальной гипертонией
с сопутствующими цереброваскулярными нарушениями // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - № 4 (54). - С. 11-14.
8. Корокин М. В., Артюшкова Е. В., Покровский М. В. и др. Исследование эндотелиопротективных эффектов препарата «кар-дионат» на ADMA подобной модели дефицита оксида азота при специфической блокаде NO-синтазы // Международный журнал по иммунореабилитации. - T. 11. №1. - С. 66.
9. Лупинская З. А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7. - С. 43-56.
10. Мартынов А. И., Аветян Н. Г., Акатова Е. В. и др. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2005. - Т. 45. № 10. - С. 101-104.
11. Покровская Т. Г., Кочкаров В. И., Покровский М. В. и др. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуци-бельной NO-синтаз // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. № 3. - С. 328.
12. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. и др. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. -№ 1-2. - С. 146-150.
13. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. и др. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. № 3. - С. 327.
14. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. и др. Сравнительное изучение потенциальных эндотелийпротекторов и препарата «импаза» при моделировании дефицита оксида азота // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. -Т. 148, № 8. - С. 154-158.
15. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Рос. журн. иммунологии. - 2006. - Т. 96. - С. 60-61.
16. Романовская Г. А, Акатова Е. В., Гороховская Г. Н. и др. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции // Фарматека. - 2005. - № 9 (104). - С. 31-34.
17. Laursen J. B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin Il-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - Р. 588-593.
Поступила 02.04.11
А. В. БАБКО1, М. В. ПОКРОВСКИЙ2, Е. Г. ТЕРЕХОВА3, С. А. ЦЕПЕЛЕВА4, М. В. КОРОКИН5, А. П. ГРИГОРЕНКО2, Ю. А. ХОЩЕНКО2
ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА АРГИНАЗЫ 1.-НОРВАЛИНА И ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛОЗАРТАНА И ГИДРОХЛОРОТИАЗИДА В ОДНОЙ ТАБЛЕТКЕ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ Ь-ЫАМЕ-ИНДУЦИРОВАННОГО ДЕФИЦИТА ОКСИДА АЗОТА
кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
2кафедра фармакологии и фармацевтических дисциплин Белгородского государственного университета,
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85;
3кафедра клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
4кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
5НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. E-mail: [email protected]
Проведено исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов L-норвалина, фиксированной комбинации лозар-тана и гидрохлоротиазида в одной таблетке и сочетанного использования L-норвалина и фиксированной комбинации лозар-тана и гидрохлоротиазида в одной таблетке при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота. Полученные результаты позволили установить выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции, предотвращение повышения адренореактивности и снижения миокардиального резерва в эксперименте при сочетанном применении L-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, L-NAME, L-норвалин, фиксированная комбинация лозартана и гидрохло-ротиазида.
А. V. BABKO1, M. V. POKROVSKIY2, E. G. TEREHOVA3, S. A. TSEPELEVA4, M. V. KOROKIN5, A. P. GRIGORENKO2, J. A. HOSHCHENKO2
INFLUENCE OF COMBINED USE OF ARGINASE INHIBITOR L-NORVALINE AND THE FIXED COMBINATION OF LOSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE ON ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AT MODELING L-NAME-INDUCED DEFICIENCY OF NITRIC OXIDE
department of pharmacology of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3; department of pharmacology and pharmaceutical sciences of Belgorod state university,
Russia, 308015, Belgorod, Pobeda str., 85;
3department of clinical pharmacology of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3;
4department of pharmacology of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3;
5research Institute of Ecological medicine of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3. E-mail: [email protected]
The study endothelial and cardioprotective effects of L-norvaline, fixed combination of losartan and hydrochlorothiazide and combined use of L-norvaline and the fixed combination of losartan and hydrochlorothiazide at modeling L-NAME-induced deficiency of nitric oxide. The results obtained allowed to establish express endothelial dysfunction and prevention adrenoreactivity increase and decrease of myocardial reserve in the experiment with the combined use of L-norvaline 10 mg/kg and the fixed combination of losartan 8 mg/kg and hydrochlorothiazide 2 mg/kg.
Key words: endothelial dysfunction, L-NAME, L-norvaline, fixed combination of losartan and hydrochlorothiazide.
Введение
В развитии и прогрессировании заболеваний сосудов ключевым моментом являются регуляция ЫОБ (син-тазы оксида азота) и биодоступность субстратов или кофакторов. Местная доступность 1_-аргинина в качестве субстрата для ЫОБ может быть снижена вследствие активности аргиназы, утилизирующей 1_-аргинин для производства мочевины и орнитина и таким образом конкурирующей с ЫОБ за доступность субстрата. Различные исследования свидетельствуют о том, что индукция или активация аргиназы I или аргиназы II ведет к нарушению продукции оксида азота (N0) и, как следствие, развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [2].
Отдельное место в регуляции сосудистого тонуса и пролиферативной активности клеток медии сосудов принадлежит нейрогуморальной ренин-ангиотензино-вой системе. Главным эффектором системы является ангиотензин II (АТ II), образующийся из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Видимо, этот фермент присутствует в эндотелиальных клетках, что обеспечивает образование АТ II на поверхности эндотелия. Рецепторы к АТ II име-
ют клетки различных тканей, в т. ч. эндотелий и гладкие миоциты [1, 3, 11]. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ1 и АТ2. К числу негативных эффектов ангиотензина II, реализуемых через АТ1-рецепторы, относятся вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными [4, 12].
С другой стороны, воздействие ангиотензина II на АТ2-рецепторы вызывает вазодилатацию, натрийурез, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, а также пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных и мезан-гиальных клеток. Стимуляция АТ2-рецепторов приводит к активации кининогена, что способствует образованию брадикинина в сосудистой стенке, а следовательно, к усилению высвобождения N0, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации [13].
Одним из перспективных путей коррекции ЭД в настоящее время считают использование ингибиторов
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
аргиназы. Наименее изученным среди них является 1_-норвалин. 1_-норвалин - неспецифический ингибитор аргиназы. Он воздействует на орнитинтранскарбами-лазу, которая катализирует образование ^-цитруллина и ортофосфата из ^-орнитина (являющегося важным промежуточным продуктом на пути синтеза аргинина) и карбамоилфосфата [19, 21, 22, 23].
Исходя из вышеизложенного, существует необходимость исследования потенциальной роли и перспективности применения ингибиторов аргиназ в качестве дополнения к существующим парадигмам коррекции дефицита N0 при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Целью настоящего исследования явилось изучение эндотелио- и кардиопротективной активности совместного использования 1_-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке.
Методика исследования
Эксперименты выполнены на 50 половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 250-300 г.
Моделирование дефицита N0 осуществляли внут-рибрюшинным введением 1_-нитро-1_-аргининметилово-го эфира (1_^АМЕ) в дозе 25 мг/кг крысам в течение
7 суток. Одновременно в течение 7 дней в группах животных проводили фармакологическую коррекцию дефицита N0 введением фиксированной комбинации лозартана 8 мг/кг и гидрохлоротиазида 2 мг/кг в одной таблетке внутрижелудочно и сочетанным введением 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комби-
нации лозартана 8 мг/кг и гидрохлоротиазида 2 мг/кг в одной таблетке внутрижелудочно через 30 минут после внутрибрюшинного введения 1_^АМЕ [17].
Исследование показателей артериального давления в группах животных проводили под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) посредством катетеризации сонной артерии. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли с помощью аппаратного комплекса «Вюрас» (США) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.2.
Эндотелийзависимая (ЭЗР) и эндотелийнезависи-мая (ЭНЗР) сосудистые реакции оценивались посредством проведения функциональных сосудистых проб с внутривенным введением ацетилхолина (40 мкг/кг) [20] и нитропруссида натрия (30 мкг/кг) [5].
Для объективизации оценки коррекции эндотелиальной дисфункции, возникающей при моделировании дефицита N0 введением 1_^АМЕ, нами использован коэффициент ЭД (КЭД), характеризующий степень ЭД и отражающий соотношение площади над реакцией восстановления АД в ответ на введение нитропруссида натрия к площади над реакцией восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина [17].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных, находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка и проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:
Таблица 1
Влияние L-норвалина, фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке и сочетанного использования L-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота введением L-нитро-L-аргининметилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг
внутрибрюшинно (М±т, п=10)
Группы животных САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст Б сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ, усл. ед. Б сосудистой реакции при проведении ЭНВД с НП , усл. ед. КЭД, усл. ед.
Интактные 137,7±3,7 101,9±4,3 1268,0±74,8 1375,3±93,7 1,1±0,1
Получавшие 1_^АМЕ (25 мг/кг) 190,3±6,7* 145,0±3,9* 695,3±87,6* 3322,7±116,7* 5,4±0,6*
1_-норвалин (10 мг/кг) 180,0±4,7 144,6±5,1 1360,6±126,9** 2827,2±429,1 2,1±0,2**
1_^АМЕ (25 мг/кг) + лозар-тан (8 мг/кг) + гидрохлоро-тиазид (2 мг/кг) 124,6±3,1** 90,8±6,2** 1398,5±263,4** 1825,2±255,4** 1,4±0,1**
1_^АМЕ (25 мг/кг) + 1_-норвалин (10 мг/кг) + лозартан (8 мг/кг) + гидро-хлоротиазид (2 мг/кг) 122,8±1,8** 95,0±1,7** 1460,1±73,3** 1759,8±134,6** 1,2 ±0,1**
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными,** - р < 0,05 в сравнении с 1_^АМЕ, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, Б - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.
Таблица 2
Влияние L-норвалина, фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке и сочетанного использования L-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота введением L-нитро-L-аргининметилового эфира ^^АМЕ) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (М±т, п=10)
Группы животных ЛЖД +dp/dtmax -dp/dtmax ЧСС
Интактные 108,6±4,3 6208,1±703,2 3973,9±391,5 390,4±17,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) 167,8±5,6* 7682,9±419,9* 5576,8±216,4* 383,3±9,8
L-норвалин (10 мг/кг) 147,8±4,1** 8063,3±499,3 5209,2±322,5 371,7±5,0
L-NAME (25 мг/кг)+фиксированная комбинация лозартана (8 мг/кг) и гидрохлоротиазида (2 мг/кг) 106,1±4,1** 5642,2±596,3** 4078,7±282,4** 376,8±5,8
L-NAME (25 мг/кг^-норвалин (10 мг/кг)+ лозартан (8 мг/кг) + гидрохлоротиазид (2 мг/кг) 103,4±3,0** 5512,7±495,0** 3830,5±376,4** 373,6±5,7
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными, ** - р < 0,05 в сравнении с 1_^АМЕ, ЛЖД - левожелудочковое давление, +dp/dtmax - максимальная скорость нарастания левожелудочкового давления, dp/dtmax - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления, ЧСС - частота сердечных сокращений.
1. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1,10-5моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г) [15, 16]. При проведении данной пробы проводилась оценка максимального подъема ЛЖД в ответ на введение адреналина.
2. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек.) [15, 16]. После проведения данной пробы рассчитывался показатель исчерпания миокардиального резерва (выраженный в процентах), равный отношению прироста ЛЖД на 5-й секунде пережатия аорты к приросту ЛЖД на 25-й секунде пережатия аорты.
Статистический анализ полученных данных осуществляли в программе «Microsoft Excel». «Описательная статистика» применялась для нахождения среднего значения (M) и ошибки среднего (m). «Двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями» использовался для сравнения показателей в различных группах животных и определения достоверности различий между ними. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05.
Результаты исследования
Ежедневное в течение 7 суток внутрибрюшинное введение L-NAME в дозе 25 мг/кг привело к стойкому повышению АД до значений САД 190,3±6,7 мм рт. ст. и ДАД 145,0±3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой интактных животных, где САД - 137,7±3,7 мм рт. ст. и ДАД - 101,9±4,3 мм рт. ст.
Введение L-норвалина в дозе 10 мг/кг достоверно не снижало АД (САД 180,0±4,7 мм рт. ст., ДАД 144,6±5,1
мм рт. ст.). Введение фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/ кг в одной таблетке приводило к снижению АД у крыс, и значения САД и ДАД составляли: САД - 124,6±3,1 мм рт. ст., ДАД - 90,8±6,2 мм рт. ст. Сочетанное введение 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке также вызывало снижение АД: САД - 122,8±1,8 мм рт. ст., ДАД - 95,0±1,7 мм рт. ст.
Результаты проведения функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндо-телийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с 1_^АМЕ-индуцированной патологией на фоне лечения исследуемыми препаратами позволили установить достоверное снижение КЭД по сравнению с группой животных, не получавших лечения. Наиболее выраженное эндотелиопротектив-ное действие оказывало сочетание 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке, КЭД которой был наиболее близок к группе интактных животных (табл. 1).
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших 1_^АМЕ, на фоне введения 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг, фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гид-рохлоротиазида в дозе 2 мг/кг, а также сочетанного использования 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг с лозарта-ном в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазидом в дозе 2 мг/кг
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
оказались достоверно меньше, чем в контрольной группе (табл. 2).
Проба на адренореактивность характеризовалась выраженным приростом абсолютных значений ЛЖД. В группе животных, получавших 1_^АМЕ в дозе 25 мг/кг, максимальное повышение ЛЖД в ответ на внутривенное введение адреналина составило 247,3±4,8 мм рт. ст. Максимальное ЛЖД при проведении пробы на адренореактивность в контрольной группе животных составило 199,2±8,3 мм рт. ст. 1_-норвалин в дозе 10 мг/кг, фиксированная комбинация лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке и сочетанное введение 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг с лозартаном в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиа-зидом в дозе 2 мг/кг предотвращали повышение адре-нореактивности, вызванное 1_^АМЕ-индуцированной патологией, и снижали максимальное ЛЖД в ответ на в/в введение адреналина соответственно до 239,6±2,2, 190,4±6,2, 191,7±8,8 мм рт. ст. (табл. 3).
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением исследуемые препараты предотвращали исчерпание миокардиального резерва. Так, на 25-й секунде проведения пробы данный показатель в контрольной группе животных составил 83,6±4,6%. В группе животных, получавших 1_^АМЕ, - 66,0±4,3%. Тогда как результаты у животных, получавших 1_-норвалин, фиксированную комбинацию лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке составили соответственно 87,6±4,4% и 80,2±3,5%, а у животных с сочетанным введением 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозартана в дозе
8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке - 81,4±3,2%, что подтверждает более выраженное кардиотропное действие сочетанного применения 1_-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке (табл. 3).
Таким образом, результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили отчетливое кардиопротективное действие сочетанного использования 1_-норвалина в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозартана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида 2 мг/кг в одной таблетке, выражающееся в предотвращении увеличения адренореактивности и падения ЛЖД при проведении пробы на нагрузку сопротивлением по сравнению с животными, у которых моделировали 1_^АМЕ-индуциро-ванный дефицит N0.
Обсуждение
В настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции ЭД. Воздействия, направленные на улучшение функции эндотелия, сфокусированы на одном или более сердечно-сосудистых факторах риска, способных ее вызывать: АГ (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, БРА); гиперхолестерине-мии (статины, лПНПаферез); курении (отказ от него); окислении (антиоксидантные витамины С и Е); дефиците эстрогенов у женщин (заместительная терапия эстрогенами). Положительно на функцию эндотелия воздействуют физическая нагрузка, снижение уровня холестерина в сыворотке крови, добавление 1_-аргини-на и фолиевой кислоты [6, 9, 10, 14, 18].
Механизм действия БРА лозартана при эндотелиальной дисфункции косвенный, связанный со стимуляцией АТ2-подтипа рецепторов ангиотензина II и реализующийся вследствие брадикининзависимого пути эндотелиопротекции, в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной АГ, является повреждение в системе 1_-аргинин^0, приводящее к нарушению продукции N0, активность которой при применении только лозартана остаётся недостаточно ком-
Таблица 3
Влияние L-норвалина, фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке и сочетанного использования L-норвалина и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида в одной таблетке на функциональные возможности миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне моделирования дефицита оксида азота введением L-нитро-L-аргининметилового эфира ^^АМЕ) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (М±т, п=10)
Группа животных Адренореактивность (ЛЖД, мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва(%)
Интактные 199,2±8,3 83,6±4,6
Получавшие 1_^АМЕ (25 мг/кг) 247,3±4,8* 66,0±4,3*
1_-норвалин (10 мг/кг) 239,6±2,2** 87,6±4,4**
1_^АМЕ (25 мг/кг) + лозартан (8 мг/кг) + гидрохлоротиазид (2 мг/кг) 190,4±6,2** 80,2±3,5**
1_^АМЕ (25 мг/кг)+1_-норвалин (10 мг/кг) + лозартан (8 мг/кг) + гидрохлоротиазид (2 мг/кг) 191,7±8,8** 81,4±3,2**
28
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными,** - р < 0,05 в сравнении с 1_^АМЕ.
пенсированной [1, 3, 8]. Использование тиазидных диуретиков приводит к повышению nNOS в macula densa и eNOS в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCA-солевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона и хлорида натрия [7].
Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргинин-NO, которое связано в основном с недостаточностью eNOS, с помощью только лозартана и гидрохлоротиазида неудовлетворительны.
С целью активизации коррекции эндотелиальной дисфункции нами предложено добавление к препаратам с доказанной эндотелиотропной активностью ингибитора аргиназы L-норвалина, механизм действия которого связан с угнетением активности аргиназы и, следовательно, снижением гидролиза донатора NO - L-аргинина [22].
Таким образом, сочетанное применение L-норвали-на в дозе 10 мг/кг и фиксированной комбинации лозар-тана в дозе 8 мг/кг и гидрохлоротиазида в дозе 2 мг/кг в одной таблетке показывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-ин-дуцированного дефицита оксида азота.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андрущишина Т. Б., Морозова Т. Е. Кардиопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на лозар-тан // Справочник поликлинического врача. - 2010. - № 4. - С. 36-39.
2. Бабушкина А. В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. мед. часопис. - 2009. - № 6 (74). - С. 43-48.
3. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике // Рус. мед. журн. - 2008. - № 11. -С. 1567-1570.
4. Верткин А. Л., Алдонина Е. В., Звягинцева Е. И. и др. Место блокаторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // Рус. мед. журн. - 2009. - № 8. -С. 589-594.
5. Галаган М. Е., Широколова А. В., Ванин А. Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. № 1. - С. 67-70.
6. Галенко А. С., Шуленин С. Н. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // ФАРМиндекс-Практик. - 2006. - № 10. - С. 2-10.
7. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Сандомирская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. - 2002. - № 1. - С. 11-15.
8. Кляшев С. М., Столбова С. А. Эффективность комбинированного препарата «гизаар» у больных артериальной гипертонией с сопутствующими цереброваскулярными нарушениями // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - № 4 (54). - С. 11-14.
9. Корж А. Н. Фармакотерапевтические подходы к восстановлению эндотелиальной функции // Международный медицинский
10. Корокин М. В., Носов А. М., Покровский М. В. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств фу-ростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea и 17р-эстрадиола // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 9. - С. 137-140.
11. Лупинская З. А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7. - С. 43-56.
12. Небиеридзе Д. В. Новости в лечении артериальной гипертонии в свете последних европейских рекомендаций // Рус. мед. журн. - 2007. - № 15. - С. 1476-1480.
13. Перепеч Н. Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши» // Consilium medicum. - 2007. -№ 5. - С. 36-44.
14. Покровская Т. Г., Кочкаров В. И., Покровский М. В. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуци-бельной NO-синтаз // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. № 3. - С. 328.
15. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. и др. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. -№ 1-2. - С. 146-150.
16. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г. и др. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. № 3. - С. 327.
17. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Рос. журн. иммунологии. -2006. - Т. 96. - С. 60-61.
18. Покровский М. В., Покровская Т. Г., Гуреев В. В. и др. Фармакологическая коррекция L-аргинином «ADMA-ENOS-ассоцииро-ванных мишеней» при экспериментальной преэклампсии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - № 1. - С. 85-92.
19. Huynh N. N., Harris E. E., Chin-Dusting J. F. P., Andrews K. L. The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries // British journal of pharmacology. - 2009. -№ 156. - P. 84-93.
20. Laursen J. B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - Р. 588-593.
21. Morris Jr. S. M. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases // British journal of pharmacology. -2009. - № 157. - P. 922-930.
22. Pokrovskiy M. V., Korokin M. V., Tsepeleva S. A. et al. Arginase inhibitor in the pharmacological correction of endothelial dysfunction // International journal of hypertension. - 2011.
23. Shi D., Morizono H., Aoyagi M. et al. Crystal structure of human ornithine transcarbamylase complexed with carbamoyl phosphate and L-norvaline at 1.9 A resolution // Proteins. - 2000. - № 39 (4). - P. 271-277.
Поступила 12.05.11
журнал. - 2003. - № 4. - С. 123-127.
Е. Н. БЕРЕЗИКОВА1, С. Н. ШИЛОВ1, А. В. ЕФРЕМОВ1, А. Т. ТЕПЛЯКОВ2, М. Г. ПУСТОВЕТОВА1, И. Д. САФРОНОВ1, Ю. Ю. ТОРИМ2
РОЛЬ ЦИТОКИНОВОЙ АГРЕССИИ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
кафедра патологической физиологии и клинической патофизиологии Новосибирского государственного медицинского университета,
Россия, 630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52;
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011 УДК 612.176.2
