CC BY
0ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ И СПОРТИВНАЯ МЕДИЦИНА, ЛЕЧЕБНАЯ ФИЗКУЛЬТУРА, КУРОРТОЛОГИЯ И ФИЗИОТЕРАПИЯ
Влияние системной озонотерапии в дополнение к медикаментозному лечению на показатели мелатонина и психический статус у пациентов с постковидным астеническим синдромом
Солдатенко Александр Александрович,
врач-психиатр, Медицинский центр «Авиценна» E-mail: alex.psycho.na@mail.ru
Гуменюк Леся Николаевна,
профессор, доктор медицинских наук, Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» E-mail: lesya_gymenyuk@mail.ru
Бобрик Юрий Валерьевич,
профессор, доктор медицинских наук, Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» E-mail: yura.bobrik@mail.ru
Цель исследования - оценка влияния применения системной озонотерапии в дополнение к медикаментозному лечению на показатели мелатонина и параметры психического статуса у пациентов с постковидным астеническим синдром (ПКАС), а также изучение взаимосвязи между ними с целью определения возможности использования мелатонина в качестве маркера эффективности проводимого лечения.В исследовании приняли участие 140 пациентов (средний возраст 34,2 [32,3;36,2] лет) с ПКАС, которые были распределены на 2 группы: основная группа (70 пациентов), которые дополнительно к медикаментозному лечению получали системную озонотерапию; группа сравнения (70 пациентов), которые получали исключительно медикаментозное лечение. Эффективность терапии анализировали по уровню в моче 6-СОМТ и шкалам MFI-20, MoCa, ISI, HARS и CGI-S. Через 30 дней терапии получены статистически значимые различия между сравниваемыми группами по показателям 6-СОМТ(р=0,002); оценкам шкалам MFI-20 (р=0,001), MoCa (р=0,046), ISI (р<0,001), HARS (р=0,001) и CGI-S (р=0,001). В выполненном нами исследовании добавление системной озонотерапии к медикаментозному лечению у пациентов с ПКАС позволило добиться нормализации уровня 6-СОМТ и полной редукции клинических проявлений ПКАС почти в 95%. Таким образом, применение системной озоноте-рапии может рассматриваться в качестве одной из эффективных и патогенетически обоснованных стратегий комплексного лечения пациентов с ПКАС в амбулаторных условиях.
Ключевые слова: постковидный астенический синдром, си
стемная озонотерапия, мелатонин 6-сульфатоксимелатонин.
е CJ S
СМ о см
Z
140
Введение
Постковидный астенический синдром (ПКАС), в структуре клинических проявлений которого ведущее место занимают хроническая усталость, когнитивная дисфункция, нарушения сна и тревога [1], остается предметом активного изучения.
По совокупности данных мировой статистики, 40-70% пациентов вне зависимости от возраста, в том числе перенесших COVID-19 в легкой форме или бессимптомно, страдают ПКАС [2,3], который тесно сопряжен со значительным снижением повседневного функционирования в 64%, профессионального и социального - в 70% [4] и качества жизни в 92,4% [5]; при этом 20% пациентов не могут вернуться к работе через год после острой фазы инфекции [6].Подобная статистика отражает серьезную социальную значимость ПКАС.
Доказано, что ПКАС имеет мультифакторный характер, патофизиология которого сложна и изучена не до конца изучена. В свете современных знаний одним из основных звеньев патологического процесса при ПКАС является оксидантный стресс, в развитии которого существенную роль может играть снижение активности антиоксидантной защиты. Речь прежде всего идет о нарушении выработки мелатонина [93]. Доказано, что мелатонин действует не только как нейтрализатор свободных радикалов, но также инициирует каскад молекул с высокой антиоксидантной активностью. Модулируя циркадианные ритмы и являясь антиоксидан-том, мелатонин, в том числе обладает противовоспалительными, антиапоптическими и регенерирующими свойствами [7]. Кроме того, нарушение выработки мелатонина сопряжено с развитием когнитивных нарушений, расстройств сна и патологических эмоциональных реакций [8], в том числе при СОУ-Ю-19 [9,10]. В клинических исследованиях на группе пациентов с СОУЮ-19 было продемонстрировано позитивное действие дотации экзогенного мелатонина на сон и психическое здоровье [9,10]. В связи с этим некоторые исследователи указывают, что комбинация мелатонина и препаратов других фармакологических групп может иметь потенциальную клиническую эффективность у пациентов с ПКАС
[11], однако ее применение ограничено ввиду потенциального риска развития нежелательных явлений
[12] и недостаточной изученностью долгосрочных эндокринных эффектов введения мелатонина [13]. Это диктует необходимость поиска и внедрения эффективного и более безопасного способа повы-
шения экзогенного мелатонина. Поэтому особую актуальность приобретает применение методов физиотерапии, в частности системной озонотерапии. В научной литературе не найдено прямых указаний о влиянии системной озонотерапии на уровень мелатонина. Однако, учитывая, что системная озоно-терапия способствует снижению системного воспаления [7], мы предположили, что косвенно она может оказывать влияние на процессы, связанные с выработкой мелатонина, например, через регуляцию циркадных ритмов.
Косвенно проанализировать уровень мелатонина в крови позволяет определение концентрации его метаболита 6-сульфатоксимелатонина в моче [14].
Цель исследования - оценка влияния применения системной озонотерапии в дополнение к медикаментозному лечению на показатели мелатонина и параметры психического статуса у пациентов с постковидным астеническим синдром, а также изучение взаимосвязи между ними с целью определения возможности использования мелатонина в качестве маркеров эффективности проводимого лечения.
Материалы и методы
На базе ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница № 7» г. Симферополь в период с 2021 по 2023 гг. было выполнено обследование и лечение 140 амбулаторных пациентов (женщины - 77 и мужчины - 63) в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 34,2 [32,3;36,2] лет) с астеническим синдромом в рамках состояния, отвечающего критериям рубрики и 09.9 Состояние после COVID-19 неуточненное по МКБ-10.
Критерии включения пациентов в исследование: возраст 18-45 лет, индекс массы тела 18,524,9 кг/м2, наличие перенесенной и серологически подтвержденной инфекции COVID-19 в анамнезе;
развитие или усугубление симптомов астенического синдрома (хронической усталости, когнитивной дисфункции, нарушений сна, тревоги) после COVID-19, сохраняющихся в течение 3-12 месяцев и не связанных с другими заболеваниями (кроме перенесенной коронавирусной инфекции); итоговая оценка по шкале MFI-20 > 30 баллов, шкале MoCa < 26 баллов, индексу ISI > 8 баллов, шкале ESS > 11 баллов и шкале HARS > 8 баллов; отсутствие противопоказаний к проведению системной озонотерапии; письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: индекс массы тела ниже 18,5 или выше 25 кг/м2; психические расстройства и использование психотропных препаратов в анамнезе; расстройства, связанные с употреблением алкоголя или другими психоактивными веществами в анамнезе; наличие неврологических очаговых симптомов (по результатам неврологического обследования); структурные изменения головного мозга (по данным магнитно-резонансной томографии); повышенное внутричерепное давление; хронические системные, инфекционные, воспалительные заболевания; предыдущие курсы фармакотерапии, психотерапии или реабилитации по поводу постковидных когнитивных нарушений; курение; отказ от участия в исследовании.
Пациенты с ПКАС были распределены на две группы: основную группу составили 70 пациентов (43 женщины и 27 мужчин, средний возраст - 34,3 [32,5;36,3] лет), которые дополнительно к медикаментозному лечению получали системную озоноте-рапию: группу сравнения - 70 пациентов (44 женщины и 26 мужчин, средний возраст - 33,7 [31,9;35,9] лет), которые получали исключительно медикаментозное лечение. Характеристики пациентов с ПКАС отображены в табл. 1. Сравниваемые группы были паритетны по всем показателям.
Таблица 1. Характеристика пациентов с постковидным астеническим синдромом
Показатель Основная группа Группа сравнения Р1-2 Е
(п=1400) (п=70) Д
Средний возраст, лет, медиана [25%;75%] 34,3 [32,5;36,3] 33,7 [31,9;35,9] 0,781 J= s
Женщины/мужчины 43(61,4)/ 27 (38,6) 44(62,9)/26(37,1) 0,771 > С
Индекс массы тела, кг/м2 медиана [25%;75%] 20,3 [18,3;22,6] 21,0 [18,6;22,7] 0,874 о J= S
Легкое течение ^Ю-19, п (%) 43 (61,4) 44 (62,9) 0,884 о Л о
Среднетяжелое течение COVID-19, п (%) 20 (28,5) 20 (28,5) 1,000 —1 S
Тяжелое течение COVID-19, п (%) 7 (10,0) 6 (8,6) 0,075 в S
Срок появления симптомов ПКАС после острой COVID-19 4,9 [3,0; 5,7] 4,4 [3,3;5,1] 0,893 л о сз
(месяцы), Медиана [25%; 75%] о в
1Ш-20 СИБ, медиана [25%;75%] 81,9 [77,7;84,9] 81,3 [78,1,83,9] 0,801 S
МоСа СИБ, медиана [25%;75%] 24,2[24,0; 25,7] 24,1[24,0; 25,4] 0,881 ■о 5
СИБ, медиана [25%;75%] 18,2 [16,3;19,2] 17,7 [16,0;18,8] 0,867 О) 1э
HARS СИБ, медиана [25%;75%] 21,3 [19,2;22,9] 20,9 [18,7;22,7] 0,891 £ CD
CGI-S выраженное расстройство (п, %) 41 (58,6) 39 (55,7) 0,072 s о о
CGI-S умеренно выраженное расстройство (п,%) 29(41,4) 31(44,3) 0,070 е о
Примечание. СИБ - средние итоговые баллы. 03 О) X s SO
В качестве модели моно-медикаментозного лечения пациентам обеих групп был рекомендован препарат брейнмакс по предложенной производителем схеме 2000 мг внутрь по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 30 дней. Выбор препарата был обусловлен имеющимися официально утвержденными показаниями к применению при П^^ сопровождающегося повышенной утомляемостью, нарушениями сна, эмоциональной лабильностью и когнитивной дисфункцией, а также установленной эффективностью при ПКAC [1S]. Все пациенты согласились самостоятельно приобрести назначенный препарат. Пациентам основной группы с 1-го дня назначения медикаментозного лечения дополнительно проводили системную озонотерапию в виде внутривенного введения 200 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, каждый день, курсом 10 процедур, причем первые 3 процедуры с концентрацией озона 2,0 мг/л, с последующим повышением концентрации озона до 3,0-4,0 мг/л. Все пациенты основной группы и группы сравнения успешно завершили исследование.
В порядке контроля обследовано S0 практически здоровых добровольцев не привитых и не переносивших COVID-19. В эту группу вошли лица обоих полов 18-4S лет, индексом массы тела 18,S-24,9 кг/ м2, итоговой оценкой по шкале MFI-20 < 30 баллов, шкале MoCa > 26 баллов, индексу ISI < 8 баллов и шкале HARS < 8 баллов. Критерии невключения в КГ были идентичны группе пациентов с П^О Группа контроля была паритетна по полу - 32 женщины и 18 мужчин, возрасту - 33,9 [32,3;36,6] лет и индексу массы тела - 19,3 [18,8;23,4] кг/м2) с группой пациентов с П^^
Всем пациентам проводили оценку психического статуса с помощью следующих методик: Cубъ-ективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment», MoCa), Индекса тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index, ISI), Шкалы тревоги Гамильтона (The Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS), Шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), а именно подшкалы
CGI-S «Общее улучшение» (до лечения и через 30 дней лечения). Кроме того, проводили регистрацию любых возможных нежелательных явлений (НЯ).
Всем здоровым добровольцам группы контроля однократно и пациентам с ПКАС в динамике (до лечения и через 30 дней лечения) проводили исследование мочи для оценки уровня 6-сульфатоксимела-тонина (6-СОМТ) с помощью твердофазного имму-ноферментного метода с использованием тестовых систем Elisa (Buhlmann; Швейцария).
Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения STATISTICA 8.0 (StatSoft, Inc., США). Количественные данные представлены в виде медианы (Me) с интерквартильным диапазоном [25-й; 75-й перцентили (%)], тогда как качественные данные выражены в долях и абсолютных числах. Для сравнения количественных данных применяли U-критерий Манна-Уитни, а для анализа качественных данных использовался х2 (хи-ква-драт) тест. Корреляции исследовались с помощью критерия Спирмена. Статистическая значимость различий считалась при уровне p<0,05.
Результаты
Оценка показателей метаболита мелатонина 6-COMT в суточной моче показал, что пациенты с ПКАС исходно имели более низкие показатели изученного параметра относительно здоровых добровольцев (14,8[13,0;17,4] против 31,1 [20,4;46,8] мкг/24ч, р=0,007). При корреляционном анализе была определена статистически значимая обратная корреляция уровня 6-COMT с выраженностью всех клинических симптомов ПКАС: астении по данным шкалы MFI-20 (r= -67,2; р=0,001), инсомнии по данным индекса ISI (r= -82,3; р=0,001), тревоги по данным шкалы HARS (r= -85,0; р=0,002), а также прямая корреляция с когнитивными нарушениями по шкале MoCa (r=88,4; р<0,001). Эти данные позволяют рассматривать динамику изменения 6-COMT в качестве маркера эффективности проводимого лечения.
Динамика показателей в моче 6-COMT при лечении пациентов с ПКАС отображена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика показателей в моче 6-CОMTпри лечении пациентов с ПКАС (Медиана [25%;75%])
Показатель Основная группа(n=70) Группа сравнения (n=70) А3-5/ р2-4
До лечения После лечения До лечения После лечения
6-C0MT, мкг/24ч 14,6 [12,8;17,2] 28,8 [19,3;44,4] 14,9 [13,2;17,5] 20,3 [19,1;22,6] 41,8%/0,002
А21+97,3%, р21<0,001 А4-з +36,2%, р4-3=0,066
е
CJ
Примечание. А - усредненная разность изменений
На основании полученных данных можно сделать вывод, что по завершении терапии (на 30-й день) в основной группе значение 6-СМТ статистически значимо возросло - с 14,6 [12,8;17,2] до 28,8 [19,3;44,4] мкг/24ч (р=0,001) и достигло показателей контроля. В группе сравнения изменения были минимальными и статистически не значимыми (р>0,05). Средняя разность изменений между ос-
новной группой и группой сравнения по показателю 6-СМТ составила 41,8% (р=0,002). В доступной нам литературе мы не нашли объяснение этому феномену. В то же время известно, что системная озоно-терапия ингибирует транскрипционную активность внутриклеточного сигнального пути ядерного фактора «каппа-би» NF-kB, в результате чего угнетается выделение ряда воспалительных медиаторов,
которые участвуют в воспалительном ответе, таких как IL-1ß, IL-6, TNF-a [18]. Наряду с этим интенсивно подавляется активность ядерного фактора, родственного эритроидному фактору 2 (Nrf2) [43], что проявляется повышением активности антиокси-дантных ферментов (супероксиддисмутазы, глута-тионпероксидазы, каталазы) [44, 45], участвующих в подавлении воспаления путем влияния на экспрессию цитокинов [46]. Кроме того, системная озо-нотерапия ингибирует сигнальный путь p38MAPK и ERK1/ERK2, тем самым уменьшая продукцию TNF-a и IL-1ß моноцитами [47]. С позиции этих данных можно предположить, что снижение выраженности системного воспаления может быть одним из возможных механизмов, посредством которого системная озонотерапия способствует повышению выработки мелатонина у пациентов с ПКАС.
В итоге динамика всех показателей психического статуса была статистически значимой (p<0,05) и более выраженной в основной группе. Средняя разность изменений между основной группой и группой сравнения по средним итоговым баллам MFI-20 составила 36,7% (р=0,001), MoCa - 10,9% (р=0,046), ISI - 50,5% (р<0,001), HARS - 45,8% (р=0,001). В основной группе число пациентов с «отсутствием заболевания» по данным подшка-лы CGI-S составило 66 (94,2%), в группе сравнения - 44 (62,9%) (р=0,001).
Важно, что за весь период наблюдения в основной группе не было зафиксировано НЯ, в то время как в группе сравнения у 14 (20,0%) пациентов наблюдались диспепсические явления (тошнота, боли в желудке) и у 18 (25,7%) - головные боли.
Заключение
В выполненном нами исследовании добавление системной озонотерапии к фармакологическому лечению у пациентов с ПКАС позволило добиться нормализации уровня метаболита мелатонина и полной редукции клинических проявлений ПКАС почти в 95%. Таким образом, применение системной озонотерапии может рассматриваться в качестве одной из эффективных и патогенетически обоснованных стратегий комплексного лечения пациентов с ПКАС в амбулаторных условиях, а динамику изменений 6-CMT в моче - в качестве в качестве достоверного маркера эффективности проводимого лечения.
Литература
1. Buttery, S. Patient symptoms and experience following COVID-19: results from a UK-wide survey / S. Buttery, K.E.J. Philip, P. Williams, et al. // BMJ Open Resp Res. - 2021. - Vol. 8. - P. e001075.
2. Chen, C. GlobalPrevalence of Post COVID-19 Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review / C. Chen, S.R. Haupert, L. Zimmermann, et al. //J. Infect. Dis. - 2022. - Vol. 226. - P. 1593-1607.
3. Seang, S. Long COVID-19 symptoms: Clinical characteristics andrecovery rate among non-se-
vere outpatients over a six-month follow-up / S. Seang, O. Itani, G. Monsel, et al. // Infect. Dis. Now. - 2022. - Vol. 52. - P. 165-169.
4. Boutou, A.K. Long COVID-19 pulmonary sequelae and management considerations / A.K. Boutou, A. Asimakos, E. Kortianou, et al. // J. Personal. Med. - 2021. - Vol. 11. - № 9. - P. 838.
5. Vélez-Santamaría, R. Functionality, physical activity, fatigue and quality of life in patients with acute COVID-19 and Long COVID infection / R. Vélez-Santamaría, J. Fernández-Solana, F. Méndez-López, et al. // Sci Rep. - 2023. - Vol. 13. - № 1. -P. 19907.
6. Rooney, S. Systematic Review of Changes and Recovery in Physical Function and Fitness after Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus Infection: Implications for COV-ID-19 Rehabilitation / S. Rooney, A. Webster, L. Paul // Phys. Ther. - 2020. - Vol. 100. -P. 1717-1729.
7. Souissi, A. Can melatonin reduce the severity of post-COVID-19 syndrome? / A. Souissi, I. Dergaa, M. Romdhani, et al. // EXCLI J. - 2023. - Vol. 22. -P.173-187.
8. Laudon, M. Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders / M. Laudon, A. Frydman-Marom // Int J Mol Sci. -2014. - Vol. 15. - P. 15924-15950.
9. Lee, R.U. Sleep, circadian health and melatonin for mitigating COVID-19 and optimizing vaccine efficacy / R.U. Lee, G.L. Glickman // Front Neuros-ci. - 2021. - Vol. 15. - P. 711605.
10. Wichniak, A. Melatonin as a potential adjuvant treatment for COVID-19 beyond sleep disorders / A. Wichniak, A. Kania, M. Sieminski, W.J. Cu-bata // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 16. -P. 8623.
11. Cardinali, D.P. Possible Application of Melatonin in Long COVID / D.P. Cardinali, G.M. Brown, S.R. Pandi-Perumal // Biomolecules. - 2022. -Vol. 12. - № 11. - P. 1646.
12. Andersen, L.P. The safety of melatonin in humans / L.P. Andersen, I. Gogenur, J. Rosenberg, R.J. Reiter // Clin Drug Invest. - 2016. - Vol. 36. -P.169-175.
13. Minich, D.M. Is melatonin the "next vitamin D"? A review of emerging science, clinical uses, safety, and dietary supplements / Minich DM, Henning M, Darley C, et al // Nutrients. - 2022. - Vol. 14. -№ 19. - P. 3934.
14. Genario, R. Melatonin supplementation in the management of obesity and obesityassociated disorders: A review of physiological mechanisms and clinical applications / R. Genario, J. Cipolla-Neto, A.A. Bueno, H.O. Santos // Pharmacol Res. - 2021. - Vol. 163. - P. 105254.
15. Танашян, М.М. Структура постковидного астенического синдрома. Перспективы коррекции / М.М. Танашян, П.И. Кузнецова, А.А. Раскура-жев, К.Я. Заславская // Терапевтическии архив. - 2023. - T. 95. - № 5. - C. 418-424.
сз о
о Л
о
о
сз
о e
THE IMPACT OF SYSTEMIC OZONE THERAPY IN ADDITION TO PHARMACOLOGICAL TREATMENT ON MELATONIN LEVELS AND PSYCHOLOGICAL STATUS IN PATIENTS WITH POST-COVID ASTHENIC SYNDROME
Soldatenko A.A., Gumenyuk L.N., Bobrik Yu.V.
Avicenna Medical Center, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S.I. Georgievsky, Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky
The aim of the study was to assess the impact of adding systemic ozone therapy to pharmacological treatment on melatonin levels and mental status parameters in patients with post-COVID asthenic syndrome (PCAS), and to explore the relationship between these factors to determine the potential of using melatonin as a marker of treatment effectiveness. The study involved 140 patients (mean age 34.2 [32.3;36.2] years) with PCAS, who were divided into two groups: the main group (70 patients) received systemic ozone therapy in addition to pharmacological treatment, while the comparison group (70 patients) received only pharmacological treatment. The effectiveness of the therapy was analyzed based on urinary 6-COMT levels and the MFI-20, MoCA, ISI, HARS, and CGI-S scales. After 30 days of therapy, statistically significant differences were observed between the groups for 6-COMT levels (p=0.002), and the MFI-20 (p=0.001), MoCA (p=0.046), ISI (p<0.001), HARS (p=0.001), and CGI-S (p=0.001) scales. In our study, adding systemic ozone therapy to pharmacological treatment in patients with PCAS led to normalization of 6-COMT levels and nearly a 95% reduction in clinical manifestations of PCAS. Thus, systemic ozone therapy can be considered one of the effective and pathogenetically justified strategies for the comprehensive treatment of patients with PCAS in outpatient settings.
Keywords: post-Covid asthenic syndrome, systemic ozone therapy, melatonin, 6-sulfatoxymelatonin.
References
1. Buttery, S. Patient symptoms and experience following COV-ID-19: results from a UK-wide survey / S. Buttery, K.E.J. Philip, P. Williams, et al. // BMJ Open Resp Res. - 2021. - Vol. 8. - P. e001075.
2. Chen, C. GlobalPrevalence of Post COVID-19 Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review / C. Chen, S.R. Haupert, L. Zimmermann, et al. //J. Infect. Dis. - 2022. -Vol. 226. - P. 1593-1607.
3. Seang, S. Long COVID-19 symptoms: Clinical characteristics andrecovery rate among non-severe outpatients over a six-
month follow-up / S. Seang, O. Itani, G. Monsel, et al. // Infect. Dis. Now. - 2022. - Vol. 52. - P. 165-169.
4. Boutou, A.K. Long COVID-19 pulmonary sequelae and management considerations / A.K. Boutou, A. Asimakos, E. Kor-tianou, et al. // J. Personal. Med. - 2021. - Vol. 11. - № 9. -P. 838.
5. Vélez-Santamaría, R. Functionality, physical activity, fatigue and quality of life in patients with acute COVID-19 and Long COVID infection / R. Vélez-Santamaría, J. Fernández-Solana,
F. Méndez-López, et al. // Sci Rep. - 2023. - Vol. 13. - № 1. -P. 19907.
6. Rooney, S. Systematic Review of Changes and Recovery in Physical Function and Fitness after Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus Infection: Implications for COV-ID-19 Rehabilitation / S. Rooney, A. Webster, L. Paul // Phys. Ther. - 2020. - Vol. 100. - P. 1717-1729.
7. Souissi, A. Can melatonin reduce the severity of post-COVID-19 syndrome? / A. Souissi, I. Dergaa, M. Romdhani, et al. // EXCLI J. - 2023. - Vol. 22. - P. 173-187.
8. Laudon, M. Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders / M. Laudon, A. Frydman-Marom // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol. 15. - P. 15924-15950.
9. Lee, R.U. Sleep, circadian health and melatonin for mitigating COVID-19 and optimizing vaccine efficacy / R.U. Lee,
G.L. Glickman // Front Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - P. 711605.
10. Wichniak, A. Melatonin as a potential adjuvant treatment for COVID-19 beyond sleep disorders / A. Wichniak, A. Kania, M. Sieminski, W.J. Cubata // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. -№ 16. - P. 8623.
11. Cardinali, D.P. Possible Application of Melatonin in Long COVID / D.P. Cardinali, G.M. Brown, S.R. Pandi-Perumal // Biomol-ecules. - 2022. - Vol. 12. - № 11. - P. 1646.
12. Andersen, L.P. The safety of melatonin in humans / L.P. Andersen, I. Gögenur, J. Rosenberg, R.J. Reiter // Clin Drug Invest. -2016. - Vol. 36. - P. 169-175.
13. Minich, D.M. Is melatonin the "next vitamin D"? A review of emerging science, clinical uses, safety, and dietary supplements / Minich DM, Henning M, Darley C, et al // Nutrients. -2022. - Vol. 14. - № 19. - P. 3934.
14. Genario, R. Melatonin supplementation in the management of obesity and obesityassociated disorders: A review of physiological mechanisms and clinical applications / R. Genario, J. Cipolla-Neto, A.A. Bueno, H.O. Santos // Pharmacol Res. -2021. - Vol. 163. - P. 105254.
15. Tanashjan, M.M. Struktura postkovidnogo astenicheskogo sindroma. Perspektivy korrekcii / M.M. Tanashjan, P.I. Kuzneco-va, A.A. Raskurazhev, K. Ja. Zaslavskaja // Terapevticheskij ar-hiv. - 2023. - T. 95. - № 5. - C. 418-424.
e
u
