CC BY
101
10.21518/2079-701X-2018-18-24-29
Р.В. АХАПКИН, А.И. ФЕДОРОВА, А.З. ФАЙЗУЛЛОЕВ, К.Э. ЕМЕЛИН
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва
ВЛИЯНИЕ СЕРТРАЛИНА
НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С УНИПОЛЯРНЫМИ ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ
Когнитивные нарушения при депрессивных расстройствах стали актуальным предметом исследования в последние годы. При этом вопрос влияния психофармакологических препаратов на когнитивное функционирование пациентов с депрессиями также сохраняет свою значимость. В статье представлены результаты проспективного исследования влияния сер-тралина на когнитивные функции у больных с непсихотическими униполярными депрессивными расстройствами. В исследование были включены 36 пациентов, получавших монотерапию сертралином не менее 12 недель. Динамика депрессивной симптоматики оценивалась по шкалам MADRS и HAM-D. Изучение когнитивных функций включало тестирование памяти (память на лица), внимания (корректурная проба с кольцами Ландольта), скорости реакции (простая сенсо-моторная реакция), психомоторных (теппинг-тест) и исполнительных функций (тест частичного выбора, тест Струпа, стресс-тест, реакция на движущийся объект, функциональная подвижность нервных процессов) с помощью аппаратно-программного психодиагностического комплекса «Мультипсихометр-05».
Когнитивный профиль изученных больных характеризовался преимущественно нарушениями исполнительных и психомоторных функций. Показатель психомоторной активности достоверно коррелировал с тяжестью депрессивной симптоматики. Применение сертралина способствовало значительной редукции депрессивной симптоматики, а также улучшению практически всех исследуемых параметров когнитивного профиля, включая память, внимание, скорость реакции, психомоторные и исполнительские функции.
Ключевые слова: когнитивные функции, депрессивные расстройства, антидепрессанты, сертралин. R.V. AKHAPKIN, A.I. FEDOROVA, A.Z. FAIZULLOEV, K.E. EMELIN
Serbsky Federal Medical Research Centre of Psychiatry and Narcology of the Ministry of the Ministry of Health of Russia, Moscow EFFECTS OF SERTRALINE ON COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH UNIPOLAR DEPRESSIVE DISORDERS Cognitive disfunction in depressive disorders have become a relevant aim of research in recent years. At the same time, the question of the influence of psychopharmacological drugs on the cognitive functioning of patients with depression also retains its significance. The article presents the results of a prospective study of the effect of sertraline on cognitive functions in patients with nonpsychotic unipolar depressive disorders. The study included 36 patients who received sertraline monotherapy for at least 12 weeks. The dynamics of depressive symptoms was assessed by the MADRS and HAM-D scales. The study of cognitive functions included memory testing (memory for faces), attention (Landolt rings), reaction time (sensorimotor reaction), psychomotor (tapping test) and executive functions (Stroop test, stress test, reaction to a moving object) with the help of the computer psychodiagnostic complex «Multipsychometer-05». The cognitive profile of the studied patients was characterized mainly by deficit of executive and psychomotor functions. The index of psychomotor activity significantly correlated with the severity of depressive symptoms. The use of sertraline contributed significantly to the reduction of depressive symptoms, as well as to the improvement of almost all the studied parameters of the cognitive profile, including memory, attention, reaction rate, psychomotor and performance functions. Keywords: cognitive functions, depressive disorders, antidepressants, sertraline.
Униполярные депрессивные расстройства (УДР) относятся к наиболее распространенным не только в психиатрической, но и в общемедицинской практике психическим нарушениям, при которых имеющиеся когнитивные нарушения часто оказываются недооцененными [1-3]. Наряду с собственно аффективными симптомами, у 25-50% пациентов с депрессивными расстройствами обнаруживаются рассеянность, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти. Более того, причиной субъективных жалоб зачастую выступают объективные нарушения в показателях исполнительных функций, скорости обработки информации, внимания, оперативной памяти как во время депрессии, так и после достижения ремиссии [4, 5]. Предварительные данные свидетельствуют о том, что когнитивная дисфунк-
ция является важным предиктором функциональных нарушений (например, работоспособности) у лиц с депрессивными расстройствами [6]. Кроме того, улучшение когнитивных функций положительно повлияет на функциональное восстановление после перенесенной депрессии, что делает их важной мишенью для психофармакотерапии [7].
Вместе с тем влияние антидепрессивной терапии на когнитивные показатели остается предметом дискуссии. Например, рандомизированное плацебо-контролируе-мое исследование применения селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетина не выявило значимых различий когнитивных показателей в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо [8]. Другое сравнительное исследование терапии больных
с депрессией сертралином показало, что применение антидепрессанта уменьшало психомоторное замедление и оказывало выраженное положительное влияние на исполнительные функции [9]. Также существует исследование, в котором, несмотря на доказательства улучшения когнитивного функционирования после курсового применения дулоксетина и эсциталопрама, уровень некоторых когнитивных показателей все же оставался сниженным [10]. Вероятно, у разных антидепрессантов даже со сходным механизмом действия могут быть свои особенности влияния на когнитивное функционирование в процессе терапии пациентов с депрессией. В то же время расхождения результатов исследований во многом определяются их методологическими различиями, касающимися критериев отбора и числа включенных пациентов, периодов и кратности оценки динамики состояния, наборов, используемых для тестирования методик и условий их проведения. Таким образом, получение новых дополнительных данных о влиянии антидепрессантов на когнитивные функции больных с УДР способствует уточнению клинико-фармакологических свойств препаратов, оптимизации дифференцированных подходов к их персонализированному применению и выявлению предикторов терапевтической динамики, а также расширению представлений о патогенезе депрессивных расстройств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Результаты настоящего анализа являются частью исследовательской программы по изучению когнитивных нарушений при депрессивных расстройствах, реализуемой в Отделе пограничной психиатрии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.В. Сербского» Минздрава России на базе ГБУЗ «ПКБ им. Ю.В. Каннабиха ДЗМ» в период с 2012 по 2017 г. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.В. Сербского» Минздрава России. В исследование включались взрослые, трудоспособные (18-60 лет) пациенты обоего пола, находившиеся на амбулаторном, полустационарном или стационарном лечении, с первичным или рекуррентным депрессивными эпизодами без психотических симптомов или дистимией (определяемыми на основании критериев МКБ-10), давшие подписанное информированное согласие и имевшие оценку по шкале депрессии MADRS не менее 15 баллов. Критериями невключения/исключения больных из исследования являлись: наличие психотической симптоматики и признаков биполярного аффективного расстройства, а также расстройств шизофренического спектра; присутствие психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; наличие острых и обострения хронических неврологических и соматических заболеваний; наличие инвалидности, беременности и лактации.
Наряду с клинико-психопатологическим обследованием, применялась психометрическая оценка выраженности депрессивной симптоматики с использованием шкалы депрессии Мантгомери - Асберг (MADRS) [11] и 17-пунктной шкалы депрессии Гамильтона (НАМ^) [12].
Изучение когнитивных функций пациентов включало тестирование памяти (память на лица), внимания (корректурная проба с кольцами Ландольта), скорости реакции (простая сенсомоторная реакция), психомоторных (теппинг-тест) и исполнительных функций (тест частичного выбора, тест Струпа, стресс-тест, реакция на движущийся объект, функциональная подвижность нервных процессов). Психодиагностика проводилась с помощью аппаратно-программного психодиагностического комплекса «Мультипсихометр-05». Абсолютные величины показателей тестов стандартизировались программой «Мультипсихометр-05» относительно средних величин, полученных при тестировании нескольких сотен здоровых лиц (контроль), и выражались в виде баллов от 1 до 10. Средняя величина составляла 5,5 ± 1,0 балла. Значение показателя от 4,5 до 3,5 балла соответствовало уровню «ниже среднего», от 3,5 до 2,5 балла - «низкому» уровню, а меньше 2,5 балла - «очень низкому» уровню. Аналогичным образом величины от 6,6 до 7,5 балла соответствовали уровню показателя «выше среднего», от 7,5 до 8,5 балла - «высокому» и свыше 8,5 балла - «очень высокому» уровню [13].
Математико-статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel и MedCaLc. Для установления значимости различий между средними величинами в группе до и в процессе терапии использовался дисперсионный анализ повторных измерений ANOVA. Степень связи между показателями определялась по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Уровнем статистической значимости считалась вероятность случайного различия между величинами менее 5% (p<0,05).
По своему дизайну исследование являлось проспективным обсервационным. После проведения фонового обследования в исследовании продолжали участие пациенты, которым назначалась монотерапия антидепрессантами группы СИОЗС.
Динамическая оценка состояния больных, включая клинико-психопатологическое обследование, определение показателей психометрических шкал и психодиагностику, проводилась на 4-й и 12-й неделе.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящий анализ вошли 36 пациентов, включенных в исследование в соответствии с критериями включения/ невключения, которые после фонового обследования получали монотерапию сертралином не менее 12 недель. Изученная выборка больных состояла из 10 мужчин (27,8%) и 26 женщин (72,2%). Средний возраст исследуемых больных составил 28,4 ± 8,4 года. Большинство пациентов имели высшее образование или являлись студентами высших учебных заведений (86,1%). В браке состояли 36,1% больных. На момент обращения профессионально были заняты 52,8% пациентов. В исследуемую выборку вошло 20 пациентов с первичным депрессивным эпизодом, что составило 54,1% от общего числа больных, 12 -с диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства
(32,4%) и 4 пациента (13,5%) с дистимией, в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Средняя длительность заболевания у пациентов с первичным депрессивным эпизодом составила 3,9 ± 3,3 месяца, в группе больных с дистимией - 42,3 ± 15 месяцев. Синдромаль-ная оценка депрессии позволила выделить тоскливый (8,1% больных), тревожный (43,2% больных), астениче-
ский (13,5%), апатический (10,8%), истерический (18,9%) и ипохондрический (5,4%) типы. Средний общий показатель по шкале MADRS в изучаемой выборке составил 25,7 ± 4,4 балла (95% ДИ 24,2-27,2), НАМ^ - 18,6 ± 3,6 балла (95% ДИ 17,3-19,8).
Анализ фоновых когнитивных показателей в изучаемой выборке показал, что для пациентов с УДР был
таблица.
Динамика средних стандартизированных показателей когнитивных функций у пациентов
с удр до и после 12-недельного курса терапии сертралином
Функция
показатели тестов
12 недель
Память Кратковременная память (память на лица) Продуктивность 4,78 6,26 +1,48 <0,01#
Эффективность го ОО 4 6,11 +1,28 <0,01#
Латентность решения 5,78 5,11 -0,67 >0,05
Стабильность 5,22 5,49 +0,27 >0,05
Внимание Кольца Ландольта Эффективность 5,58 6,6 +1,02 <0,01#
Латентное время 5,81 4,49 -1,32 <0,01#
Стабильность 5,08 6,54 +1,46 <0,01#
Скорость реакции Сенсомоторная реакция Латентное время 5,85 4,97 -0,88 <0,01#
Стабильность 5,68 6 +0,32 >0,05
Выносливость 5,94 5,33 -0,61 >0,05
Психомоторные функции Теппинг-тест Частота 4,20* 5 +0,80 >0,05
Лабильность 5,26 5,74 +0,48 >0,05
Скважность 5,83 5,83 0,00 >0,05
Стабильность 8,97 9,89 +0,92 >0,05
Исполнительные функции Тест Струпа Поленезависимость 4,69 5,79 +1,10 <0,01#
Эффективность 4,69 6,73 +2,04 <0,01#
Функциональная подвижность нервных процессов Динамичность 5,58 7,17 +1,59 0,03#
Пропускная способность 3,75* 5,09 +1,34 <0,01#
Предельная скорость переработки информации 4,61 6,29 +1,68 0,04#
Импульсивность 7,36 6,74 -0,62 0,03#
Реакция на движущийся объект Точность 5,44 6,09 +0,65 >0,05
Стабильность 4,67 5,64 +0,97 >0,05
Тренд по возбуждению 3,67* 3,91* +0,24 >0,05
Тест частичного выбора Динамичность 5,05 6,97 +1,92 <0,01#
Постоянство 4,85 7,4 +2,55 <0,01#
Импульсивность 2,85* 3,71* +0,86 >0,05
Стресс-тест Стрессоустойчивость 4,71 6,12 +1,41 <0,01#
Точность 4,52 5,73 +1,21 >0,05
Сложность 3,06* 4,39* +1,33 <0,01#
Фон
в среднем характерен «низкий» и «ниже среднего» уровень регуляторных (исполнительных) функций и стрес-соустойчивости. Выявлены недостаточная предельная скорость переработки информации, выраженное снижение «пропускной способности» и «импульсивности» при определении функциональной подвижности нервных процессов (ФПНП), «тренда по возбуждению» в РДО, «импульсивности» в тесте на динамичность нервной системы, «частоты касания» и точности в теппинг-тесте, показателя «сложности» при помощи методики «стресс-тест». «Импульсивность» в тесте на динамичность нервной системы соответствовала «низкому» уровню. Кроме того, многие показатели были близки к нижней границе средних в популяции. К таковым относились «поленезависимость» и «эффективность» при выполнении исследуемыми теста Струпа, а также «продуктивность» и «эффективность» в тесте на кратковременную память (табл.).
рисунок. Динамика показателей шкал MADRS и HAM-D в процессе терапии сертралином (95% Ди, средние, минимальные и максимальные значения)
Оценка связи между выраженностью депрессивной симптоматики и уровнем когнитивного функционирования показала, что для абсолютного большинства показателей психодиагностических тестов, примененных в исследовании, не было выявлено статистически значимых корреляций с общими баллами психометрических шкал депрессии. Исключение составил параметр «стабильности» психомоторного теппинг-теста, имевший достоверную обратную связь с общим баллом шкалы MADRS (коэффициент ранговой корреляции Спирмена = -0,364, 95% ДИ от -0,619 до -0,041, p = 0,029).
Терапия сертралином в целом позволила достичь существенной редукции депрессивной симптоматики по оценкам обеих шкал (редукция среднего балла шкалы MADRS составила 79,1%, редукция среднего балла HAM-D - 81,4%). Критерием эффективности проводимой антидепрессивной терапии являлся терапевтический ответ (респонс), оцениваемый как 50%-ная редукция исходного показателя шкалы оценки выраженности депрессии (рис.).
Доля респондеров за 12 недель терапии сертралином составила по оценкам шкалы MADRS 91,7%, а по шкале HAM-D - 94,4%.
Анализ влияния проведенного лечения на когнитивные функции, основанный на сравнении средних исходных и итоговых величин, показал, что сертралин оказывал положительное действие на уровень когнитивного функционирования.
Несмотря на то что показатели кратковременной памяти, внимания и скорости реакции в изучаемой группе больных исходно не были ниже средних значений, применение сертралина позволило существенно улучшить большинство из них. В частности, статистически значимо возросли «продуктивность» и «эффективность» запоминания лиц. Показатели «эффективности» и «стабильности» внимания достоверно увеличились до уровня «выше среднего», а скорость выполнения задания возросла за счет уменьшения латентного времени. Также значительно сократилось латентное время сенсомоторной реакции (табл.).
Применение сертралина у исследуемых пациентов оказало в целом положительное влияние на их психомоторную активность, оцениваемую с помощью теппинг-теста. В частности, исходно сниженный параметр «частоты» повысился до средних значений. Однако отмечаемые улучшения не достигли уровня статистической значимости.
Динамика показателей исполнительных функций характеризовалась статистически значимым повышением величин «поленезависимости» и «эффективности» в тесте Струпа, улучшением всех параметров функциональной подвижности нервных процессов, увеличением уровня «динамичности» и «постоянства» в методике частичного выбора, ростом «стрессоустойчивости» в стресс-тесте. В тесте РДО отмечалось улучшение всех показателей, однако оно не достигло уровня достоверности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Усредненный когнитивный профиль изученных пациентов с УДР характеризовался преимущественно нарушениями исполнительных и психомоторных функций, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях [3, 14]. Из всех показателей психодиагностических тестов только параметр психомоторной активности достоверно коррелировал с тяжестью депрессивной симптоматики. Весьма вероятно, что связь между выраженностью депрессии и уровнем когнитивного функционирования существует, однако в относительно небольшой исследуемой группе пациентов вариабельность индивидуальных когнитивных показателей была существенно большей, чем вариабельность общих баллов шкал депрессии, и для достоверного выявления корреляций требуется увеличение размера выборки.
Применение антидепрессанта из группы СИОЗС сертралина способствовало не только значительной редукции депрессивной симптоматики, но и улучшению практически всех исследуемых параметров когнитивного профиля, включая память, внимание, скорость реакции, психомоторные и исполнительские функции. ф
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: МИА, 2003, 432 с. /Smulevich AB. Depression in patients with somatic and mental diseases. M: MIA, 2003, 432 p.
2. Краснов В.Н. и др. Взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при депрессиях (обзор литературы). Доктор.Ру, 2013, 5(83): 1-6. /Krasnov VN, et al. The relationship between cognitive and emotional disorders in depression (literature review). Doctor.ru, 2013, 5 (83): 1-6
3. McIntyre R.S. et al. Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions. Depress Anxiety, 2013, 30(6): 515-527.
4. Шмуклер А.Б. Когнитивные нарушения в структуре депрессивного синдрома. Социальная и клиническая психиатрия, 2016, 26(1): 72-76. / Shmukler AB. Cognitive impairment in the depressive syndrome pattern. Sotsialnaya
i Klinicheskaya Psikhiatria, 2016, 26 (1): 72-76.
5. Porter RJ., Bourke C., Gallagher P. Neuropsychological impairment in major depression: its nature, origin and clinical significance. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 2007, 41(2): 115-128.
6. Buist-Bouwman M.A. et al. Mediators of the association between depression and role functioning. Acta Psychiatr Scand. 2008, 118(6): 451-458.
7. Greer T.L., Kurian B.T., Trivedi M.H. Defining and measuring functional recovery from depression. CNSDrugs. 2010, 24: 267-284.
8. Ferguson J.M., Wesnes K.A., Schwartz G.E. Rebox-etine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol. 2003, 8(1): 9-14.
9. Constant E.L. et al. Effects of sertraline on depressive symptoms and attentional and executive functions in major depression. Depress Anxiety. 2005, 21(2): 78-89.
10. Herrera-Guzman I., Gudayol-Ferre E., Herrera-Abarca J.E., Herrera-Guzman D., Montelongo-Pedraza P., Padros Blazquez F. et al. Major De-
pressive Disorder in recovery and neuropsychological functioning: effects of selective serotonin reuptake inhibitor and dual inhibitor depression treatments on residual cognitive deficits in patients with Major Depressive Disorder in recovery. J Affect Disord, 2010, 123: 341-350.
11. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry, 1979, 134: 382-389.
12. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1960, 23: 56-62.
13. Аппаратно-программный психодиагностический комплекс Мультипсихометр-05. Методическое руководство, часть 1, 2007. / Multipsychometer-05 hardware and software psychodiagnostic complex. Methodical manual, part 1, 2007
14. Gualtieri C.T., Johnson L.G., Benedict K.B. Neurocognition in depression: patients on and off medication versus healthy comparison subjects. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2006, 18(2): 217-225.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Ахапкин Роман Витальевич - к.м.н., руководитель отделения новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
Файзуллоев Асириддин Зубайдуллоевич - к.м.н., старший научный сотрудник отделения новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
Федорова Анастасия Игоревна - аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
Емелин Климентий Эрнесович - аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
