Влияние сахарного диабета на экзокринную деятельность поджелудочной железы. Часть 1. Морфофункциональные изменения экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете

Можейко Л.А.

УДК 616.379-008.69: 616.37-008.6

влияние сахарного диабета на экзокринную деятельность

поджелудочной железы часть 1. морфофункциональные изменения экзокринной части

поджелудочной железы при сахарном диабете

Можейко Л.А. (mozhejko-hist@yandex.ru) УО «Гродненский государственный медицинский университет", Гродно, Беларусь

Цель обзора - обобщить и проанализировать современные литературные сведения о функциональных и морфологических изменениях экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете 1 и 2 типа, а также обсудить возможные факторы риска, связанные с их появлением.

Ключевые слова: сахарный диабет, функциональные изменения, морфологические изменения, экзокринная часть поджелудочной железы.

Изучению сахарного диабета (СД), заболеваемость которым, согласно последним данным, достигла 382 млн чел. [36], посвящено огромное количество исследований во всем мире. Сахарный диабет занимает лидирующее положение не только по распространенности, но и по развитию осложнений. В патологический процесс вовлекаются многие внутренние органы и системы организма. Меняются также взаимоотношения между эндокринной и экзокринной частями железы [7, 8, 20, 29]. Впервые сообщение об изменении внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы при сахарном диабете появилось в 1943 г. [53]. На протяжении многих лет основным методом прямой функциональной диагностики поджелудочной железы был разработанный в 1960 г. секретин-панкреозиминовый тест. Однако необходимость зондирования пациента, длительность процедуры, возможность возникновения побочных реакций, связанных с внутривенным введением препаратов, их высокая стоимость ограничивали количество исследований, что затрудняло интерпретацию полученных данных. Появление непрямого функционального теста, основанного на определении фекальной эластазы-1, а также использование сонографии, компьютерной томографии, ангиографии, радиону-клидного сканирования и других методов исследования значительно расширило возможности изучения поджелудочной железы. Согласно современным литературным данным, частота развития патологии экзокринной системы поджелудочной железы у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, т. е. СД 1 типа, связанного с аутоиммунным повреждением В-клеток, повлекшим абсолютный дефицит инсулина, составляет более 50% и 30-50% - у пациентов с инсулин-независимым диабетом, т. е. СД 2 типа, обусловленного инсулинорезистентностью тканей организма и возникновением относительного дефицита инсулина [40, 45]. Несмотря на это, многие практические врачи недооценивают клиническое значение развивающейся экзокринной панкреатической недостаточности при сахарном диабете. Вызывает особую тревогу высокая частота экзокринной недостаточности в детском возрасте, где абсолютно превалирующей нозологической единицей является СД 1 типа [13]. Вышеизложенное подтверждает необходимость самого пристального внимания к этой проблеме.

Функциональные изменения поджелудочной железы при сахарном диабете. Экзокринная функция поджелудочной железы оценивается по количественному и качественному составу поджелудочного сока, являющегося продуктом ацинарной

секреции ферментов (амилазы, липазы, трипсина и др.) и протоковой секреции (бикарбонаты). Их нарушение определяется как экзокринная панкреатическая недостаточность (ЭПН). Согласно современным представлениям, ЭПН у пациентов с сахарным диабетом имеет важное клиническое значение, поскольку может приводить к неблагоприятным клиническим последствиям, существенно ухудшающим качество жизни и осложняющим течение болезни [23, 42].

Для обследования экзокринной функции поджелудочной железы применяются как прямые, так и непрямые методы. Прямые методы основаны на непосредственном определении ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, непрямые - на оценке степени расщепления этими ферментами субстратов желудочно-кишечного тракта [14]. Более информативными и специфичными являются прямые методы обследования [16]. Прямые функциональные тесты с холецистокининовой и се-кретиновой стимуляцией стали применяться с 60-х годов прошлого столетия. Анализ результатов этих исследований показал, что экзокринная панкреатическая недостаточность у пациентов с СД отмечается в среднем в 52,4% случаев [39]. Причём разброс данных достаточно велик (18-100%) как при СД 1 типа, так и СД 2 типа [17, 25, 64]. В большинстве работ сообщалось о более частом обнаружении ЭПН при инсулинзависимом сахарном диабете [26, 31]. Ни в одном случае корреляции между степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы и продолжительностью СД не выявлено. Большой разброс данных о частоте развития ЭПН у пациентов с СД 1 и 2 типов частично связывается с ограниченным количеством обследованных пациентов, так как применение секретин-панкреозиминового теста из-за инвазивности и сложности возможно в основном в специализированных центрах.

Непрямые методы обследования экзокринной функции поджелудочной железы более доступны. Широкое распространение в клинике получило определение а-амилазы в крови и моче и определение активности липазы в сыворотке крови. Определение трипсина и других панкреатических протеаз имеет ограниченное диагностическое значение, так как в крови находится несколько протеолитических ферментов, способных подвергать гидролизу синтетические субстраты, используемые для определения трипсина, а сыворотка, кроме того, содержит значительное количество ингибитора трипсина. По данным масштабного изучения активности панкреатических ферментов в сыворотке крови у 307 паци-

ентов с инсулинзависимым сахарным диабетом и 207 здоровых лиц в качестве контроля отмечено уменьшение их уровня более чем в 25% случаев у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом против 2% у контрольных [14]. Обследование пациентов с СД 1 и 2 типов, которым производили оценку продукции липазы поджелудочной железой с помощью 13С-триглицеридного дыхательного теста, также выявило снижение показателей, причем у пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести заболевания снижение результатов дыхательного теста было значительным во всех случаях [2, 16].

В 90-е годы в клиническую практику вошел новый метод непрямого определения наличия ЭПН - иммуноферментное определение активности фекального химотрипсина и эластазы-1. Тест доказал свою высокую специфичность и чувствительность [44]. Результаты этого теста позволяют не только подтвердить или исключить наличие экзокринной недостаточности поджелудочной железы, но и установить степень поражения последней. К преимуществам данного способа диагностики следует отнести также независимость результатов теста от характера питания и проводимой заместительной терапии [1]. Кроме того, определение эластазы-1 в диагностике экзокринной панкреатической недостаточности при СД позволяет косвенно оценить резидуальную секрецию В-клеток и метаболический контроль, а также продолжительность болезни [46, 51]. Поскольку определение фекальной эластазы-1 (ФЭ-1) является неинвазивным, достаточно простым, хорошо воспроизводимым, стандартизированным и чувствительным методом, последний используется как современный универсальный критерий, рассматриваемый в качестве «золотого стандарта» диагностики экзокринной панкреатической недостаточности [1, 32].

В многочисленных исследованиях, проведенных в специализированных центрах и клиниках Европы, Америки и др. с помощью определения ФЭ-1 и фекального химотрипсина, получены данные, подтверждающие наличие ЭПН у значительного количества пациентов с СД. Согласно результатам P. Hardt и Н. Kloer, опубликованным в 2000 г. [38], ЭПН у пациентов с СД 1 типа выявлена в 74,1% случаев, в том числе выраженная - в 43,6% случаев, а у пациентов с СД 2 типа, соответственно, в 36,4 и 19,5% случаев. В более поздних работах, обследовав 1021 пациента с СД в мультицентре Германии, P. Hardt с коллегами [40] подтвердили более высокую частоту ЭПН при СД 1 типа (51% из 323 случаев), чем при СД 2 типа (35% из 697 случаев), а также выявили различия между пациентами, получавшими и не получавшими инсулин. Кроме того, установлена некоторая связь снижения уровня ФЭ-1 с продолжительностью болезни, возрастом и индексом массы тела. Однако эта зависимость подтверждается не всеми авторами. По сообщениям одних исследователей, сниженные показатели фекальной эластазы чаще обнаруживаются при длительности диабетического анамнеза более 10 лет [5, 6]. Другие отмечают, что зависимости между продолжительностью СД и ЭПН нет [25]. Разноречивы сведения и о степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при сахарном диабете. Обследовав 436 пациентов с сахарным диабетом, S. Carraway с коллегами [19] установили ЭПН разной степени у 59% пациентов с СД 1 и 2 типов, из них выраженную экзокринную недостаточность - в 40 и 43% случаев, соответственно. Опыт

изучения ЭПН при разной патологии, основанный на определении уровня ФЭ-1 более чем у 6000 пациентов в Украине за период с 2002 по 2014 гг. [11] свидетельствует о том, что ЭПН разной степени отмечается в среднем у 54,3% пациентов с СД, из них у 57,1% пациентов с СД 1 типа и 53,3% пациентов с СД 2 типа. Таким образом, достоверной разницы между частотой выявления ЭПН у пациентов с СД 1 и 2 типов не выявлено, однако у пациентов с СД 2 типа достоверно чаще встречалась легкая степень ЭПН, а с СД 1 типа - тяжелая степень ЭПН.

В недавно опубликованном метаанализе результатов одиннадцати масштабных исследований экзо-кринной панкреатической недостаточности при сахарном диабете, проведенных у 2891 пациента с 2000 по 2013 г. [30], частота ЭПН при СД 1 типа отмечена в 37,7% случаев, а при СД 2 типа - в 26,2% случаев. Количество пациентов с тяжелой, умеренной и легкой степенью ЭПН распределилось почти одинаково. Однако следует отметить значительную гетерогенность данных. Колебания частоты ЭПН составили 5-57%. Так, M. Vujasinovic с коллегами (Словения) [47] нашли, что только 5,4% из 150 пациентов с сахарным диабетом имели низкий уровень ФЭ-1, указывающий на ЭПН в умеренной (2,7%) и тяжелой (2,7%) форме. Обследовались пациенты в возрасте 59,0±12 лет с длительностью заболевания 15,0±9,0 лет, включая 50 пациентов с СД 1 типа, 50 пациентов с СД 2 типа, леченых инсулином, и 50 пациентов с СД 2 типа, не леченых инсулином. Так как низкие значения частоты ЭПН в упомянутом метаанализе встречались намного реже, чем высокие, среднестатистическая частота экзокринной недостаточности составила 31,6% случаев.

Частота развития патологии экзокринной части поджелудочной железы у детей с сахарным диабетом также дискутабельна. Известно, что около 90% детей и подростков заболевают СД 1 типа, остальные 10% - СД 2-го типа и другими вариантами болезни [12, 27]. S. Canaway с соавт. [18] отмечают, что экзокринная панкреатическая недостаточность у пациентов с СД 1 типа появляется рано. Обследовав детей и юношей от двухлетнего до 25-летнего возраста, они выявили тяжелую (ФЭ<100мг/д) и умеренную (ФЭ<200мг/д) степень ЭПН от 10% до 45% случаев. Аналогичные показатели получили педиатры Германии: умеренная степень ЭПН обнаружена у 35% детей с СД, тяжелая - у 10% [27]. В исследованиях А.А. Нижевич и соавт. [13] частота экзокринной недостаточности у детей с СД составила 20,3%. Отмечается коррелирующая связь между снижением уровня фекальной эластазы-1 и нарастанием длительности заболевания [10]. Несколько отличаются от этих данных результаты С. Sierra и коллег, где частота ЭПН весьма невелика - 4,0% [52]. В настоящее время экзокринная панкреатическая недостаточность при сахарном диабете у детей рассматривается как новая проблема педиатрической гастроэнтерологии, требующая широкомасштабного исследования и решения [13].

Морфологические изменения экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете. С помощью современных методов исследования, применяемых для изучения структуры органов, выявлены существенные изменения экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете. Прежде всего, в большинстве работ отмечается уменьшение объема и веса органа. Так, при гистологическом изучении аутопсического материала М. Lohr и G.

Kloppel [43] обнаружили у пациентов с СД двадцати -тридцатилетней давности при сравнении с контролем соответствующей возрастной группы уменьшение объема поджелудочной железы на 50%. Уменьшение объема органа связывают с атрофией ацинарных клеток. Согласно данным R.S. Olsen, атрофия экзокринной части поджелудочной железы происходит у 19% пациентов с СД [50]. При этом отмечается уменьшение как количества ацинарных клеток, так и их размеров и количества гранул. Сравнительный анализ позволил выявить, что указанные изменения встречаются достоверно чаще при СД 1 типа, чем при СД 2 типа [34, 63]. По мнению некоторых исследователей, зависимости между морфологическими изменениями поджелудочной железы и длительностью заболевания, а также возрастом пациента нет [43]. Другими установлено, что атрофия экзокринной ткани поджелудочной железы чаще развивается у пациентов с СД, проявившимся уже в зрелом возрасте. Между тем, убедительно показано, что атрофия поджелудочной железы, включающая уменьшение размеров самого органа с уменьшением количества ацинарных клеток, нередко встречается у молодых пациентов с сахарным диабетом [26]. Причем у детей и юношей уменьшение веса поджелудочной железы и гистологические признаки атрофии наблюдаются чаще при длительном течении СД 1 типа [35, 60]. Хотя даже в очень короткие сроки развития СД 1 типа можно наблюдать атрофию ацинарных клеток вокруг островков с В-клетками, не содержащими инсулин, в то время как вокруг островков с В-клетками, сохранившими способность вырабатывать инсулин, атрофии ацинарной ткани ещё не наблюдается [34].

При длительном течении СД и развитии ЭПН тяжелой степени в поджелудочной железе наряду с атрофией выявляются признаки хронического воспаления и фиброза. В целом примерно у 50% диабетиков отмечен фиброз поджелудочной железы, а патологические изменения со стороны экзокринной ткани встречались примерно в 2 раза чаще, чем в контроле [28, 37, 38]. M.R. Hayden [15] с помощью специальных методов окрашивания и сканирующей электронной микроскопии удалось показать, что при развитии СД 2 типа у людей и экспериментального диабета у грызунов в поджелудочной железе происходит разрушение десмосом и адгезивных соединений между островковыми и ацинарными клетками, что вызывает последующий фиброз. Он начинается с капилляров островков (перикапиллярный фиброз) и распространяется на весь интерстиций, захватывая оставшиеся области поджелудочной железы. Раннее образование коллагеновых фибрилл в случае потери эндокрин-но-экзокринных контактов и расширения межклеточных пространств связывается с увеличением количества перицитов (возможно, в результате гиперплазии или миграции), которые способны дифференцироваться в миофибробластоподобные панкреатические звездчатые клетки, синтезирующие коллаген [61, 62]. По мнению авторов, прогрессирование фиброза приводит к функциональной недостаточности органа.

Использование не только гистологических, но и других методов исследования значительно облегчило и расширило возможности изучения структуры поджелудочной железы. Широкое распространение получило ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее определить размеры и состояние паренхимы органа. С помощью УЗИ поджелудочной железы пациентов с СД 1 и 2 типов V. Fonseca и др. [57] проде-

монстрировали убедительные данные, свидетельствующие об уменьшении плотности ткани и размеров органа. Аналогичные результаты отмечают и другие авторы [59]. На основании УЗИ органов брюшной полости 243 пациентов с СД 1 типа, произведенного М.Н. Новиковой с 2011 по 2013 годы, показано, что на первых этапах развития заболевания акустические размеры поджелудочной железы и эхографическая структура не отличаются от нормальных параметров. Однако с течением болезни (более 5-6 лет) размеры железы уменьшаются, она резко истончается, приобретая «лентовидное» отображение. На фоне уменьшенных размеров железы растет эхогенность ткани в сочетании с уменьшением её зернистости [9]. При сравнительном ультразвуковом исследовании поджелудочной железы детей и подростков контрольной группы и группы пациентов с сахарным диабетом 1 типа, соответствующих по полу и возрасту, также установлено явное уменьшение размеров органа у больных детей [57]. Однако обладая доступностью, чувствительностью и специфичностью, ультразвуковой метод не всегда достаточно информативен. Более информативными для визуализации поджелудочной железы являются магнитно-резонансная томография (МРТ), эндоскопическая ретроградная панкреатохо-лангиография, ангиография, позитронно-эмиссион-ная томография и другие. Такие исследования у детей в связи со сложностью или большой лучевой нагрузкой проводятся только по разработанным четким показаниям. К настоящему времени с использованием этих методов проведены масштабные исследования поджелудочной железы не только у пациентов с хроническим панкреатитом, где эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография признана «золотым диагностическим стандартом», но и у пациентов с сахарным диабетом. Так, M. Bilgin с соавторами [49] магнитно-резонансные исследования и магнитно-резонансную холангиопанкреатографию использовали для сравнительного анализа изображений поджелудочной железы у пациентов с СД (28 чел.), панкреатической экзокринной недостаточностью (25 чел.), у пациентов с сочетанием СД и ЭПН (29 чел.) и здоровых лиц в качестве контроля (21 чел.). В изображениях магнитно-резонансной холангиопанкре-атографии оценивались размеры органа, плотность ткани и величина артериовенозного соотношения согласно Кембриджской классификации. У пациентов всех 3-х групп выявлены достоверные уменьшения размеров, плотности и артериовенозного соотношения по сравнению с здоровыми лицами. При сравнении этих показателей в трех опытных группах различия менее значительны, однако отмечается, что выявленные признаки чаще и серьезнее у пациентов с СД в сочетании с ЭПН. Ретроспективный анализ 156 исследований пациентов с СД 1 и СД 2 типов с помощью эндоскопической ретроградной холангио-панкреатографии показал, что изменения в протоко-вой системе поджелудочной железы подобны изменениям, наблюдаемым при хроническом панкреатите [21, 24]. Некоторые исследователи предполагают, что немалая часть случаев морфологических изменений паренхимы поджелудочной железы и её протоковой системы при СД обусловлены именно хроническим панкреатитом, результатом которого является развитие СД 3 типа [5]. Доказана связь между изменениями протоковой системы и наличием в крови пациентов с СД антител к клеткам островков - 1СА (islet cell antibodies). Так, изменения при эндоскопической ре-

троградной панкреатографии обнаружены у 40% пациентов с СД 1 типа и у 59% - с СД 2 типа, имеющих 1СА в крови, и только у 9% - с СД 2 типа без 1СА [24].

Клинические проявления экзокринной панкреатической недостаточности при сахарном диабете. Поскольку экзокринная часть поджелудочной железы играет важную физиологическую роль для поддержания нормального пищеварения, питания и здоровья в целом, развитие ЭПН у пациентов с СД может привести к кратко- или долгосрочному дефициту питательных веществ, макро- и микроэлементов, витаминов, а также осложнениям, ухудшающим клинический исход болезни. В результате нарушения пищеварения развиваются абдоминальные симптомы, такие как диспепсические явления, боль, стеаторея, хронический диарей-ный синдром и потеря веса [19, 23]. В большинстве исследований отмечается, что у пациентов с сахарным диабетом проявление симптомов ЭПН зависит от степени её развития. Но даже при небольшом снижении панкреатической секреции доказано смещение наиболее интенсивных процессов пищеварения в дисталь-ные отделы тонкого кишечника [3]. Увеличение объема нутриентов в подвздошной кишке способствует нарушению её моторики и секреции, а, следовательно, появлению симптомов кишечной диспепсии (спастические кишечные боли, метеоризм, урчание, нарушение стула) [6, 55]. Наличие гастроинтестинальных симптомов отмечено у преобладающего количества из 15 000 обследованных взрослых, болеющих сахарным диабетом [54]. Указанные симптомы нередко принимают за диабетическую гастро-, энтеро- и колопатию, тогда как в ряде случаев они связаны с внешнесекре-торной недостаточностью поджелудочной железы [6, 58]. Относительно проявления стеатореи литературные сведения более противоречивы. По данным

Литература

1. Бельмер, С. В. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы у детей: диагностика и пути коррекции / С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина // Вопр. практ. педиатрии.

- 2009. Т. 4, № 4. - С. 60-66.

2. Гдаль, В. Дiагностика зовшшньосекреторно! недо-статност тдшлунково! залози при хрошчному панкреатин та цукровому дiабетi / В. Гдаль, З. Морозова, Ю. Чичула // Шки Украши. - 2001. - № 10. - С. 52-54.

3. Губергриц, Н.Б. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при сахарном диабете / Н. Б. Губергриц, П. Г. Фоменко, В. Я. Колкина. // РЖГГН. -2009. - № 5. - С. 61-67.

4. Губергриц, Н.Б. Клиническая панкреатология / Н. Б. Губергриц, Т. Н. Христич // Донецк: Лебедь, 2000. - 416 с.

5. Ларин, А. С. Диагностика и коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных сахарным диабетом / А. С. Ларин, С. М. Ткач, Т. Ю. Юзвенко // Сучасна гастроентерологш. - 2006. - № 3. - С. 42-45.

6. Маньковский, Б. Н. Едва ли не каждый второй больной диабетом имеет недостаточную секрецию поджелудочной железы: Обзор / Б. Н. Маньковский // Дiабет i життя.

- 2002. - № 3. Репринт. - С. 1-4.

7. Можейко, Л. А. Эндокринно-экзокринные взаимоотношения поджелудочной железы / Л. А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2007. -№ 13. - С. 7-11.

8. Можейко, Л. А. Сравнительная характеристика вну-триостровковых связей поджелудочной железы человека и животных / Л. А. Можейко // Новости медико-биологических наук. - 2015. - Т.11, №1. - С. 94-98.

С.М. Ткач и др. [11], у большинства пациентов с СД 1 и 2 типов со сниженным уровнем ФЭ-1, которую определяли у 6 000 пациентов, явных клинических признаков ЭПН, таких как стеаторея, не было, хотя у 84,1% обследованных диабетический анамнез превышал 10 лет. Другие исследования также свидетельствуют, что прогрессирование ЭПН и развитие стеатореи, подтверждающей тяжелую степень экзокринной недостаточности у пациентов с СД встречается сравнительно редко [53]. С другой стороны, R.D. Hardt с соавт. [41], обследовав 101 пациента с СД с ЭПН, показали, что стеаторея определялась в 60% случаев. В работе также указывалось на связь клинических симптомов экзо-кринной недостаточности (консистенции стула, метеоризма и др.) со степенью стеатореи. R. Cavalot с соавт. продемонстрировали стеаторею у 29% пациентов с СД 1 типа и установили обратную корреляцию её с уровнем ФЭ-1 [22]. Синдром нарушенного переваривания пищи (мальдигестии) и признаки стеатореи выявляются и у детей, страдающих СД 1 типа [13].

Выводы

1. Согласно результатам большинства исследований сахарный диабет у значительного количества пациентов сопровождается морфо-функциональны-ми изменениями экзокринной части поджелудочной железы.

2. Развивающаяся при этом ЭПН может привести к ухудшению качества пищеварения и более опасным последствиям [42, 48]. Патофизиологические механизмы её полностью не выяснены.

3. Своевременная диагностика и коррекция ЭПН у пациентов с сахарным диабетом является чрезвычайно актуальной задачей.

Literatura

1. Belmer, SV Violation of exocrine pancreatic function in children: diagnosis and ways of correction / S. V. Belmer, T. V .Gasilin // Problems. Scient. Pediatrics. - 2009. T. 4, № 4. - pp 60-66.

2. Gdal V. Diagnostika zovnishnosekretornoi nedostatnosti pidshlunkovoi zalozi at hronichnomu pankreatiti that tsukrovomu diabeti / V. Gdal, Z. Morozova, Yu Chichula // Liky Ukraine. - 2001. - № 10. - S. 52-54.

3. Gubergrits, NB Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes / NB Gubergrits, PG Fomenko, Vy Kolkin. // RZHGGN. - 2009. № 5. - S. 61-67.

4. Gubergrits, NB Clinical pancreatology / N. B. Gubergrits, TN Hristich // Donetsk: Swan, 2000. - 416 p.

5. Larin, AS Diagnostics and correction of exocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetes / A. S. Larin, S. M. Weaver, T. Y. Uzvenko // Suchasna gastroenterologiya. -2006. - № 3. - S. 42-45.

6. Mankovsky, BN Almost every second person with diabetes has insufficient pancreatic secretion: Overview / B. N. Mankovsky // Diabet i Zhittya. - 2002. - № 3. Reprint. -P. 1-4.

7. Mozheyko, LA Endocrine and exocrine pancreas relations / L. A. Mozheyko // Journal of Grodno State Medical University. - 2007. -№ 13. - pp 7-11.

8. Mozheyko, L.A. Comparative characteristics vnutriostrovkovyh links pancreas of humans and animals / L. A. Mozheyko // News of Biomedical Sciences. - 2015 - T.11, №1. - S. 94-98.

9. Novikov, M.N. Ultrasonography of the pancreas in diabetes first type / MN Novikov // Materials of the conference

9. Новикова, М. Н. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы при сахарном диабете первого типа / М. Н. Новикова // Материалы конференции УАФУД. -2014. - Трускавец. - С. 51-52.

10. Рылова, А. В. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у подростков с сахарным диабетов 1-го типа и пути её коррекции / А. В. Рылова // Здоровье ребёнка. - 2011. № 6. - С. 10-13.

11. Ткач, С. М. Экзокринная панкреатическая недостаточность при сахарном диабете: частота, механизмы развития, диагностика и лечение / С. М. Ткач // Гастроэнтерология. - 2015. - Т. 55, № 1. - С. 11-15.

12. Ширяева, Л. В. Эндокринная патология и ее последствия в детском возрасте / Л. В. Ширяева, Д. И. Зелинская // Детская больница. - 2011. - № 3. - С. 50-55.

13. Экзокринная панкреатическая недостаточность при сахарном диабете 1-го типа у детей: новая проблема педиатрической гастроэнтерологии / А. А. Нижевич [и др.] // Вопр. совр. педиатрии. - 2013. № 12. - С. 181-185.

14. Abnormal circulating pancreatic enzyme activities in more than twenty-five percent of recent-onset insulin-dependent diabetic patients: association of hyperlipasemia with high-titer islet cell antibodies / C. Semakula [et al.] // Belgian Diabetes Registry. Pancreas. - 1996. - Vol. 12. - Р. 321-33.

15. Attenuationof endocrine-exocrine pancreatic communication in type 2 diabetes: pancreatic extracellular matrix ultrastructural abnormalities / M.R. Hayden [et al.] // J Cardiometab Syndr. - 2008. - Vol. 3. - P. 234-243.

16. 13C-mixed triglyceride breath test for evaluation of pancreatic exocrine function in diabetes mellitus / J. Keller [et al.] // Pancreas. - 2014. - Vol. 43, № 6. - Р. 842-848.

17. Bretzke, G. Diabetes mellitus and exocrine pancreas function / G. Bretzke // Z Gesamte Inn Med.- 1984. - Vol. 39.

- Р. 388-390.

18. Canaway, S. Pancreatic exocrine insufficiency and type 1 diabetes mellitus / S. Canaway, I. Phillips, P. Betts // British Journal of Nursing. - 2000. - Vol. 9, № 18. - Р. 2030-2032.

19. Carraway, S. Pancreatic exocrine insufficiency in type I diabetes mellitus / S. Carraway, I. Philips, P. Betts // Br. J. Nurs. - 2000. - Vol.9. - Р. 2030-2032.

20. Chakraborty, P. P. A Look Inside the Pancreas: The "Endocrine-Exocrine Cross-talk"/ P.P. Chakraborty, S. Chowdhury // Endocrinol. Metab. Synd. - 2015. - Vol. 4. -P. 1-4.

21. Chronic pancreatitis and diabetes mellitus. A retrospective analysis of 156 ERCP investigations in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent Diabetesmellitus / P. D. Hardt [et al.] // Pancreatology. - 2002.

- Vol. 2, № 1. - Р. 30-32.

22. Does pancreatic elastase-1 in stools predict steatorrhea in type 1 diabetes / F. Cavalot [et al.] // Diabetes Care. - 2006.

- Vol. 29, № 3. - Р. 719-721.

23. Domínguez-Muñoz, J. E. Pancreatic exocrine insufficiency: Diagnosis and treatment / J. E. Domínguez-Muñoz // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. - Р. 12-16.

24. Exocrine pancreatic ductograms in insulin-dependent diabetes mellitus / K. Nakanishi [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 1994. - Vol. 89, № 5. - Р. 762-766.

25. Exocrine pancreatic function in insulin-dependent diabetes mellitus / P.G. Lankisch [et al.] // Digestion. - 1982. -Vol. 25. - Р. 210-216.

26. Exocrine pancreatic function in juvenile-onset diabetes mellitus / B. M. Frier [et al.] // Gut. - 1976. - Vol.17. - Р. 685691.

27. Exocrine pancreatic insufficiency and its consequences on physical development and metabolism in children and

UAFUD. - 2014 - Truskavets. - S. 51-52.

10. Rylova, A. V. Exocrine pancreatic insufficiency in adolescents with type 1 diabetes and ways of its correction / A. Rylova // Child Health. - 2011. № 6. - S. 10-13.

11. Weaver, S. M Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes: frequency, mechanisms of development, diagnosis and treatment / SM Tkach // Gastroenterology. - 2015. - V. 55, № 1. - S. 11-15.

12. Shiryaev, LV Endocrine pathology and its consequences during childhood / L. V. Shiryaev, DI Zielinska // Children's Hospital. - 2011. - № 3. - S. 50-55.

13. Exocrine pancreatic insufficiency in type 1 diabetes in children: a new problem Pediatric Gastroenterology / A. A. Nizhevich [et al.] // Problems. sovr. Pediatrics. - 2013. № 12. - S. 181-185.

14. Abnormal circulating pancreatic enzyme activities in more than twenty-five percent of recent-onset insulin-dependent diabetic patients: association of hyperlipasemia with high-titer islet cell antibodies / C. Semakula [et al.] // Belgian Diabetes Registry. Pancreas. - 1996. - Vol. 12. - R. 321-33.

15. Attenuationof endocrine-exocrine pancreatic communication in type 2 diabetes: pancreatic extracellular matrix ultrastructural abnormalities / M. R. Hayden [et al.] //

J Cardiometab Syndr. - 2008. - Vol. 3. - P. 234-243.

16. 13C-mixed triglyceride breath test for evaluation of pancreatic exocrine function in diabetes mellitus / J. Keller [et al.] // Pancreas. - 2014. - Vol. 43, № 6. - P. 842-848.

17. Bretzke, G. Diabetes mellitus and exocrine pancreas function / G. Bretzke // Z Gesamte Inn Med.- 1984. - Vol. 39.

- P. 388-390.

18. Canaway, S. Pancreatic exocrine insufficiency and type 1 diabetes mellitus / S. Canaway, I. Phillips, P. Betts // British Journal of Nursing. - 2000. - Vol. 9, № 18. - P. 2030-2032.

19. Carraway, S. Pancreatic exocrine insufficiency in type I diabetes mellitus / S. Carraway, I. Philips, P. Betts // Br. J. Nurs. - 2000. - Vol.9. - P. 2030-2032.

20. Chakraborty, P. P. A Look Inside the Pancreas: The "Endocrine-Exocrine Cross-talk"/ P. P. Chakraborty, S. Chowdhury // Endocrinol. Metab. Synd. - 2015. - Vol. 4. -P. 1-4.

21. Chronic pancreatitis and diabetes mellitus. A retrospective analysis of 156 ERCP investigations in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent Diabetesmellitus / P. D. Hardt [et al.] // Pancreatology. - 2002.

- Vol. 2, № 1. - P. 30-32.

22. Does pancreatic elastase-1 in stools predict steatorrhea in type 1 diabetes / F. Cavalot [et al.] // Diabetes Care. - 2006.

- Vol. 29, № 3. - P. 719-721.

23. Domínguez-Muñoz, J. E. Pancreatic exocrine insufficiency: Diagnosis and treatment / J. E. Domínguez-Muñoz // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. - P. 1216.

24. Exocrine pancreatic ductograms in insulin-dependent diabetes mellitus / K. Nakanishi [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 1994. - Vol. 89, № 5. - P. 762-766.

25. Exocrine pancreatic function in insulin-dependent diabetes mellitus / P. G. Lankisch [et al.] // Digestion. - 1982.

- Vol. 25. - P. 210-216.

26. Exocrine pancreatic function in juvenile-onset diabetes mellitus / B. M. Frier [et al.] // Gut. - 1976. - Vol.17. - P. 685691.

27. Exocrine pancreatic insufficiency and its consequences on physical development and metabolism in children and adolescents with type 1 diabetesmellitus / M. W. Laass [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 2004. - Vol. 163, № 11. -P. 681-682.

adolescents with type 1 diabetesmellitus / M. W. Laass [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 2004. - Vol. 163, № 11. -P. 681-682.

28. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus / J. Singh [et al.] // Int. J. Diabetes & Metabolism. - 2004. -Vol. 12, № 3. - P. 849-860.

29. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetic Patients: Prevalence, Mechanisms, and Treatment / M. Piciucchi [et al.] // Endocronology. - 2015. - Article ID 595649. - P. 1-8.

30. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies / A. Andriulli [et al.] // J. Diabetes Metab. - 2014. - Vol. 5. - P. 379.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

31. External pancreatic dysfunction associated with diabetes mellitus / Y. Harano [et al.] // J. Lab Clin Med. - 1978. -Vol. 91. - P. 780-90.

32. Fecal elastase 1 determination: 'gold standard' of indirect pancreatic function tests? / S. Luth [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 36, № 10. - P. 1092-1099.

33. Follow-up of exocrine pancreatic function in type-1 diabetesmellitus / W. Creutzfeldt [et al.] // Digestion. - 2005. -Vol. 72, № 2-3. - P. 71-75.

34. Foulis A. K. The pancreas in recent-onset type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: insulin content of islets, insulitis and associated changes in the exocrine acinar tissue / A. K. Foulis, J.A. Stewart // Diabetologia. - 1984. - Vol. 26, № 6, P. 456-461.

35. Gepts, W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus / W. Gepts // Diabetes. - 1965. - Vol. 14, № 10. - P 619-633.

36. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035 / L. Guariguata [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2014. - Vol. 103. - P. 137-149.

37. Gröger, G. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus / G. Gröger, P. Layer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. - Vol.7. - P. 740-746.

38. Hardt, P. Diabetes Mellitus and Exocrine Pancreatic Disesase / P. Hardt, H. Kloer C. Johnson, C. Imrie // Pancreatic Disease: Towards the Year. - 2000, 1999. — P. 33-39.

39. Hardt, P.D. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus: a complication of diabetic neuropathy or a different type of diabetes? / P. D. Hardt, N. Ewald // Experimental Diabetes Research. - 2011. - Article ID 761950. - 7 pages.

40. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients / P. D. Hardt [et al.] // Pancreatology. - 2003. - Vol. 3. - P. 395-402.

41. High prevalence of steatorrhea in 101 diabetic patients likely to suffer from exocrine pancreatic insufficiency according to low fecal elastase 1 concentrations a prospective multicenter study / P.D. Hardt [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. -2003. - Vol. 48, № 9. - P. 1688-1692.

42. Kadiyala, V. Pancreatic exocrine insufficiency / V. Kadiyala, S. Suleiman, D. Conwell // Gastroenterol & Endoscopy News. - June 2012. - P. 1-11.

43. L'ohr, M. Residual insulin positivity and pancreatic atrophy in relation to duration of chronic type I (insulin dependent) diabetes mellitus and microangiopathy / M. L'ohr, G. Kl'oppel // Diabetologia. - 1987. - Vol. 30, № 10. -P. 757-762.

44. Loser, C. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive and specific tubeless pancreatic function test / C. L'oser, A. M'ollgaard, U.R. F'olsch // Gut. - 1996. - Vol. 39, № 4. -P. 580-586.

45. Low fecal elastase 1 concentrations in type 2 diabetes / W. Rathmann [et al.] // Scandinavian Journal ofGastroenterology.

28. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus / J. Singh [et al.] // Int. J. Diabetes & Metabolism. - 2004. - Vol. 12, № 3. - P. 849-860.

29. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetic Patients: Prevalence, Mechanisms, and Treatment / M. Piciucchi [et al.] // Endocronology. - 2015. - Article ID 595649. - P. 1-8.

30. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies / A. Andriulli [et al.] // J. Diabetes Metab. - 2014. - Vol.5. - P. 379.

31. External pancreatic dysfunction associated with diabetes mellitus / Y. Harano [et al.] // J Lab Clin Med. - 1978. - Vol. 91. - P. 780-90.

32. Fecal elastase 1 determination: 'gold standard' of indirect pancreatic function tests? / S. Luth [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 36, № 10. - P. 1092-1099.

33. Follow-up of exocrine pancreatic function in type-1 diabetesmellitus / W. Creutzfeldt [et al.] // Digestion. - 2005. -Vol. 72, № 2-3. - P. 71-75.

34. Foulis A.K. The pancreas in recent-onset type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: insulin content of islets, insulitis and associated changes in the exocrine acinar tissue / A.K. Foulis, J.A. Stewart // Diabetologia. - 1984. - Vol. 26, № 6, P. 456-461.

35. Gepts, W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus / W. Gepts // Diabetes. - 1965. -Vol. 14, № 10. - P 619-633.

36. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035 / L. Guariguata [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2014. - Vol. 103. - P. 137-149.

37. Gröger, G. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus / G. Gröger, P. Layer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.

- 1995. - Vol.7. - P. 740-746.

38. Hardt, P. Diabetes Mellitus and Exocrine Pancreatic Disesase / P. Hardt, H. Kloer C. Johnson, C. Imrie // Pancreatic Disease: Towards the Year. - 2000, 1999. — P. 33-39.

39. Hardt, P. D. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus: a complication of diabetic neuropathy or a different type of diabetes? / P. D. Hardt, N. Ewald // Experimental Diabetes Research. - 2011. - Article ID 761950. - 7 pages.

40. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients / P.D. Hardt [et al.] // Pancreatology. - 2003. - Vol. 3. - P. 395-402.

41. High prevalence of steatorrhea in 101 diabetic patients likely to suffer from exocrine pancreatic insufficiency according to low fecal elastase 1 concentrations a prospective multicenter study / P. D. Hardt [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. -2003. - Vol. 48, № 9. - P. 1688-1692.

42. Kadiyala, V. Pancreatic exocrine insufficiency / V. Kadiyala, S. Suleiman, D. Conwell // Gastroenterol & Endoscopy News. - June 2012. - P. 1-11.

43. L'ohr, M. Residual insulin positivity and pancreatic atrophy in relation to duration of chronic type I (insulin dependent) diabetes mellitus and microangiopathy / M. L'ohr, G. Kl'oppel // Diabetologia. - 1987. - Vol. 30, № 10. -P. 757-762.

44. Loser, C. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive and specific tubeless pancreatic function test / C. L'oser, A. M'ollgaard, U.R. F'olsch // Gut. - 1996. - Vol. 39, № 4. -P. 580-586.

45. Low fecal elastase 1 concentrations in type 2 diabetes / W. Rathmann [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology.

- 2001. - Vol. 36. - P. 1056-1061.

46. Low fecal elastase-1 in type 1 diabetes mellitus / A. Icks [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 39, № 10. -

- 2001. - Vol. 36. - P. 1056-1061.

46. Low fecal elastase-1 in type 1 diabetes mellitus / A. Icks [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 39, № 10. -P. 823-830.

47. Low prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetes mellitus / M. Vujasinovic [et al.] // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13. - P. 343-346.

48. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Austral-Asian Pancreatic Club recommendations / J. Toouli [et al.] // Med. J. Austr. - 2010. - Vol. 193. - P. 461-467.

49. MRI and MRCP findings of the pancreas in patients with diabetes mellitus: compared analysis with pancreatic exocrine function determined by fecal elastase 1 / M. Bilgin [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2009. - Vol. 43, № 2. - P. 165-170.

50. Olsen, R.S. The incidence and clinical relevance of chronic inflammation in the pancreas in autopsy material / R.S. Olsen // Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica— Section A. - 1978. - Vol. 86, № 5. - P. 361-364.

51. Pancreatic elastase 1 in stools, a marker of exocrine pancreas function, correlates with both residual -cell secretion and metabolic control in type 1 diabetic patients / F. Cavalot [et al.] // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27, № 8. - P. 2052-2054.

52. Pancreatic fecal elastase in children with type 1 diabetes / C. Sierra [et al.] //. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2004. -Vol. 39. - P. 370.

53. Pollard, H. External secretion of the pancreas and diabetes (study of secretin test) / H. Pollard, L. Miller, W. Brewer // Am. J. Dig. Dis. - 1943. - P.10- 20.

54. Prevalence of the gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15,000 adults / P. Bytzer [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2001. -Vol. 161. - P. 1989-1996.

55. Psychological distress is linked to gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus / S.J. Talley [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 1033-1038.

56. Size of pancreas in diabetes mellitus: a study based on ultrasound / V. Fonseca [et al.] // The British Medical Journal— Clinical Research. -1985. - Vol. 291, № 650. - P. 1240-1241.

57. Size of the pancreas in type I diabetic children and adolescents / F. Chiarelli [et al.] // Diabetes Care. - 1995. -Vol. 18, № 11. - P. 1505-1506.

58. Somatostatin 28 and coupling of human interdigestive intestinal motility and pancreatic secretion / Van der O. [et al.] // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - P. 974-982.

59. The density, contour and thickness of the pancreas in Diabetics / J. P. Gilbeau [et al.] // The American Journal of Roentgenology. - 1992. - Vol. 159, № 3. - P. 527-531.

60. The pathology of juvenile Diabetes / P. M. Le Compte [et al.] // Wellmann, Eds., Plenum Press, New York, NY, USA. - 1977. - P. 325-363.

61. Ultrastructural islet study of early fibrosis in the Ren2 rat model of hypertension. Emerging role of the islet pancreatic pericyte-stellate cell / M.R. Hayden [et al.] // JOP. - 2007. -Vol.8, №6. - P. 725-738.

62. Ultrastructure of islet microcirculation, pericytes and the islet exocrine interface in the HIP rat model of diabetes / M. R. Hayden [et al.] // Exp Biol Med (Maywood). - 2008 Jul 18. - P.504-509.

63. Vacca, J.B. The exocrine pancreas in diabetes mellitus / J.B. Vacca, W.J. Henke, W.A. Knight // Ann. Intern. Med. -1964. - Vol.61. - P. 242-247.

64. Wihi, H. Impaired exocrine pancreatic function in diabetics with diarrhoea and peripheral neuropathy / H. Wihi, C. P. Dooley, C. Saad // Dig Dis Sci. -1988. - Vol. 33. - P. 705-710.

P. 823-830.

47. Low prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetes mellitus / M. Vujasinovic [et al.] // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13. - P. 343-346.

48. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Austral-Asian Pancreatic Club recommendations / J. Toouli [et al.] // Med. J. Austr. - 2010. - Vol. 193. - P. 461-467.

49. MRI and MRCP findings of the pancreas in patients with diabetes mellitus: compared analysis with pancreatic exocrine function determined by fecal elastase 1 / M. Bilgin [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2009. - Vol. 43, № 2. - P. 165-170.

50. Olsen, R.S. The incidence and clinical relevance of chronic inflammation in the pancreas in autopsy material / R.S. Olsen // Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica— Section A. - 1978. - Vol. 86, № 5. - P. 361-364.

51. Pancreatic elastase 1 in stools, a marker of exocrine pancreas function, correlates with both residual -cell secretion and metabolic control in type 1 diabetic patients / F. Cavalot [et al.] // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27, № 8. - P. 2052-2054.

52. Pancreatic fecal elastase in children with type 1 diabetes / C. Sierra [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2004. -Vol. 39. - P. 370.