CC BY
24
ес
УДК: 616.36-003.826-008. 9-056.257-056.1-092-078:57.083.3
ВЛИЯНИЕ РЕЗИСТИНА НА ЛИПИДНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ С НОРМАЛЬНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ*
Журавлева Л. В., Огнева Е. В.
Харьковский национальный медицинский университет (Харьков, Украина)
THE INFLUENCE OF RESISTIN ON LIPID METABOLISM IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN PATIENTS WITH NORMAL BODY WEIGHT AND OBESITY*
Zhuravlyova L. V., Ogneva E. V.
Kharkiv National Medical University (Kharkiv. Ukraine)
Для цитирования: Журавлева Л. В., Огнева Е. В. Влияние резистина на липидный метаболизм у больных с неалкогольной жировой болезнью печени с нормальной массой тела и ожирением. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2): 19-23.
For citation: Zhuravlyova L. V., Ogneva E. V. The influence of resistin on lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease in patients with normal body weight and obesity. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;150(2): 19-23.
* Иллюстрации к статье - на цветной вклейке в журнал.
* Illustrations to the article are on the colored inset of the Journal.
Журавлева Л. В.— Харьковский национальный медицинский университет, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренней медицины № 3
Огнева Е. В.— Харьковский национальный медицинский университет, ассистент кафедры внутренней медицины № 3 Zhuravlyova L. V.— Kharkiv National Medical University, MD, professor, chief of the Department of Internal Medicine № 3 Ogneva E. V.— Kharkiv National Medical University, assistant of the Department of Internal Medicine № 3
Журавлева
Лариса Владимировна
Zhuravlyova Larysa V. [email protected]
Резюме
Целью исследования было изучение взаимосвязей между плазменной концентрацией резистина и показателями липидного обмена у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и при ее сочетании с ожирением.
Материалы и методы. Обследовано 70 больных с НАЖБП и при ее сочетании с ожирением, а также 20 практически здоровых лиц. Проведен комплекс клинических, лабораторных и инструментальных (в том числе пункционная биопсия печени 8 больным) обследований больных.
Результаты. Установлена прямая связь между уровнем резистина и показателями липидного обмена в обеих группах больных. Отмечено достоверное повышение плазменного уровня резистина, а также ухудшение показателей обмена липидов во всех группах больных по сравнению с контрольной и наиболее выраженными изменениями у больных с НАЖБП и ожирением.
Заключение. Установленные взаимосвязи между уровнем резистина и показателями липидного обмена свидетельствуют о том, что повышение уровня резистина может отражать наличие дислипидемии у больных с НАЖБП с ожирением и без него. С целью определения нарушений липидного метаболизма рекомендуется определение уровня резистина у больных с НАЖБП, особенно при наличии сопутствующего ожирения. Больных с показателями уровня резистина (>8,06±0,23 нг/мл) следует относить к группе риска прогрессирования дислипидемии.
Ключевые слова: НАЖБ, ожирение, резистин.
Summary
The study was designed to assess the relationship between the level of plasma concentration of resistin and indices of the lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its combination with obesity.
Materials and methods. It were examined 70 patients with non-alcoholic fatty liver disease and its combination with obesity, as well as 20 healthy individuals. The study was carried out using the following methods: clinical, laboratory and instrumental (including liver biopsy).
Results. It was found an inverse relationship between the level of resistin and the levels of the indices of lipid metabolism in both groups of patients. There was established the significant increase of plasma level of resistin, and also impairment of lipid metabolism indices in all groups in comparison with the controls, and most pronounced changes in patients with NAFLD and obesity.
Conclusion. The established relationships suggests that the increase resistin may represent the presence of dyslipidemia in patients with NAFLD and its combination with obesity. In order to determination the disorder of the lipid metabolism is recommended to determine the level of resistin in patients with NAFLD, especially in presence of obesity. Patients with the level of resistin (>8,06±0,23 ng/ml) should refer to the risk of progression of dyslipidemia.
Key words: Non-alcoholic fatty liver disease, obesity, resistin.
Введение
«Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) -это заболевание, характеризующееся наличием жировой инфильтрации печени, верифицированной при помощи визуализирующих тестов или гистологического метода исследования в условиях отсутствия других причин развития стеатоза печени: злоупотребления алкоголем, использования стеатогенных лекарственных средств или наследственных заболеваний» [3].
Последние статистические данные утверждают, что НАЖБП является самым распространенным заболеванием печени в странах Запада: этой патологией страдает 17-46% взрослого населения (различия обусловлены диагностическими методиками, возрастом, полом, этнической принадлежностью пациентов) [1]. По мнению экспертов европейской ассоциации по изучению печени (ЕА8Ь), распространенность НАЖБП сопоставима с распространенностью метаболического синдрома и его компонентов, наличие которого увеличивает риск развития более тяжелого поражения печени - неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), [6,7]. По данным БШ Р. и соавт. (2015) [10], вероятность обнаружения НАЖБП у пациентов с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2 типа, гипертриглице-ридемией возрастает до 50-90%.
Наиболее важными факторами риска развития НАЖБП считаются метаболические расстройства, такие как СД 2 типа, ожирение, дислипидемия, а также коморбидность с гипотиреозом, синдромом поликистозных яичников, гипогонадизмом, гипопитуитаризмом, синдромом обструктивного апноэ сна.
В последние годы усиливается акцент на роли питания в возникновении НАЖБП, а именно на том, что чрезмерное употребление насыщенных жиров, простых углеводов, напитков с содержанием сахара провоцирует развитие неалкогольного стеатоза печени, а избыточная калорийность рациона в сочетании с малоподвижным образом
жизни, приемом большого количества фруктозы способствует появлению НАСГ [7]. В условиях данного образа жизни НАЖБП может развиваться у пациентов с нормальным индексом массы тела и при отсутствии в анамнезе метаболических нарушений, названных выше.
По мере накопления данных о патогенезе и диагностике НАЖБП, растет количество маркеров, которые объясняют патогенез данного поражения печени.
Увеличение объема висцеральной жировой ткани приводит к системному освобождению белка резистина и проатерогенных интерлейкинов. Обогащенный цистеином 12,5 кДа белок резистин и сходные с ним молекулы представляют собой семейство белков, принимающих участие в процессах воспаления и развития устойчивости к действию инсулина. Он является антагонистом адипонектина. Обладает как паракрин-ным, так и телекринным действием, поскольку имеет рецепторы как в самой жировой ткани, так и в печени. Уровень резистина повышается с увеличением массы тела. Установлена прямая взаимосвязь между уровнем резистина и уровнями липопротеинов низкой плотности, тригли-церидов, глюкозы натощак, С-реактивного белка и антропометрическими данными (индексом массы тела, окружностью талии и грудной клетки), а также обратная взаимосвязь - с уровнем липопротеинов высокой плотности, что весьма важно для клинической практики. Обсуждается потенциальная роль этого адипокина в качестве связующего звена между ожирением и СД 2 типа [8,9], поскольку в условиях гиперинсулинемии и снижения чувствительности к инсулину в жировой ткани, особенно висцеральной, усиливается липолиз и увеличивается доставка свободных жирных кислот в печень. Печень является первым органом- мишенью действия резистина, ведущего к развитию печеночной инсулинорезистентности
влияние резистина на липидный метаболизм.
| !Ие influence of гез|5!1п оп те!аЬо1|5т.
(ИР) [2,5]. В результате увеличивается содержание холестерина липопротеинов низкой плотности, формируется гипертриглицеридемия и снижается содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (что представляет собой «атерогенную триаду») [4,8]. Следовательно, резистин может служить индикатором для определения степени тяжести ИР, ожирения, атеросклероза, интенсивности системного воспаления и при комор-бидности с НАЖБП. Резистин служит промотором созревания жировых клеток и выступает как аутокринный регулятор образования проди-абетогенных факторов в жировой ткани. Кроме того, этот адипоцитспецифический гормон может быть охарактеризован как пролиферативный,
антиапоптотический, провоспалительный и про-ангиогенный регулятор [6].
Перспективным направлением является тщательное исследование участия резистина как маркера, являющегося объединяющим звеном развития НАЖБП и атерогенеза, у больных как с нормальной массой тела, так и с ожирением. Своевременное выявление вышеуказанных нарушений уровня данных показателей может способствовать улучшению результатов диагностики НАЖБП и дислипидемии.
Цель исследования - изучение взаимосвязей между плазменной концентрацией резистина и показателями липидного обмена у больных с НАЖБП и при ее сочетании с ожирением.
Материалы и методы
В условиях гастроэнтерологического отделения КУОЗ «Областная клиническая больница - Центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф» г. Харькова было обследовано 2 группы больных: 1 группа - 20 больных НАЖБП с нормальной массой тела и 2 группа - 50 больных с НАЖБП и ожирением. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.
Верификация патологических состояний осуществлялась согласно классификациям МКБ-10 и ВОЗ.
Оценку трофологического статуса проводили по рекомендациям ВОЗ (1997). Согласно индексу Кетле, нормальная масса тела была констатирована при ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2, диагноз ожирение выставлялся больным при ИМТ > 30 кг/м2.
Диагноз НАЖБП формулировался согласно с классификацией МКБ-10, 1998 г. (К 76.0. Жировая дегенерация печени). Установка и верификация диагноза НАЖБП проводилась на основании стандартов обследования больных с гастроэнтерологической патологией.
Для верификации диагноза НАЖБП применяли биохимические (с использованием наборов реактивов "Бас 8рес1гоМе<" (Молдова)) и инструментальные методы исследования, которые позволили оценить функциональное состояние печени.
Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости. 6 больным была проведена биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптатов. В биоптатах больных с наблюдалась переполненность желчью желчных капилляров печеночных протоков, что свидетельствовало о наличии холестаза.
Определение уровня липидов (общего холестерина (ОХС)), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ)) в плазме крови проводилось с помощью набора реактивов "Бас 8рес1гоМе<" (Молдова) фермен-тативно-фотометрическим методом. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывался по формуле Фридваль-да ХС ЛПНП = ОХС- (ХС ЛПВП - ТГ / 2,2). Уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) определяли с помощью формулы: ХС ЛПОНП = ТГ 2,18.
Уровень резистина определялся иммунофер-ментным сэндвич-методом с помощью набора реактивов "ВюУеп<1ог" (Чехия).
Статистическую обработку результатов исследований при помощи пакетов программ ВЮ8ТАТ версия 4.03 и 8ТАТКТ1СА версия 6.1. с использованием критерия Стьюдента, корреляционного анализа по Пирсону. Были использованы стандартные методы описательной статистики, дисперсионного и корреляционного анализа. За уровень достоверности статистических показателей принято р<0,05. Был использован ^критерий Стьюдента в независимых группах с учетом различия в количестве наблюдений.
Во время клинического исследования придерживались предусмотренных в таких случаях мероприятий по безопасности здоровья пациента, защите его прав, человеческого достоинства и морально-этических норма соответственно принципам Хельсинской декларации прав человека, Конвенции Европейского Совета о правах человека и биомедицины в соответствии с законами Украины.
Результаты
Отмечено достоверное (р<0,001) повышение резистина у всех обследованных больных в сравнении с группой контроля с наиболее высокими показателями в группе больных с НАЖБП и ожирением, которые значимо (р<0,001) отличались от показателей резистина в 1 группе (таблица 1).
Установлено повышение уровня ОХС (ммоль/л) в группе больных с НАЖБП и ожирением, который
составил (7,05 ± 0,14) и был достоверно повышен относительно показателя в контрольной группе (3,81 ± 0,08; р <0,05), а в сравнении с показателями в 1 группе показатель ОХС был не достоверно выше -(6,7±0,22; р>0,05); наиболее отчетливое повышение уровня ТГ (ммоль/л) наблюдалось у больных 2 группы (3,14 ± 0,11) по сравнению с больными 1 группы (2,79 ± 0,10; р <0,05) и в группе контроля
Таблица 1
Баланс резистина (М ± т) у больных НАЖБП с нормальной массой тела и ожирением
Примечание:
*-р<0,001 при сравнении с группой контроля ** - р<0,001 при сравнении с показателями 1 группы
Группа
Уровень резистина, нг/мл
Контрольная группа п=20
4,87±0,11
1 группа
НАЖБП с нормальной массой тела п=20
8,06±0,23*
2 группа НАЖБП с ожирением n=50
10,00+0,11*/**
Таблица 2
Состояние показателей липидного обмена (М ± т) у больных НАЖБП с нормальной массой тела и ожирением
Примечание:
* - р<0,05 - при сравнении с группой контроля ** - р<0,001 при сравнении с показателями 1 группы
Показатели
ОХС, ммоль/л
ТГ, ммоль/л
ХС ЛПВП, ммоль/л
ХС ЛПНП, ммоль/л
ХС ЛПОНП, ммоль/л
Конт-рольная группа, n = 20
Группы тематических больных
1 группа n = 20
3,81±0,08
6,7±0,22*
1,04±0,06
2,79±0,10*
1,42±0,04
1,09±0,01*
1,93±0,10
4,34±0,22*
0,46±0,02
1,27±0,05*
2 группа, n = 50
7,05±0,14*
3,14±0,11*/**
1,06±0,01*/**
4,56±0,12*
1,42±0,05*
Таблица 3
Корреляция показателей липидного обмена с уровнем резистина у больных НАЖБП с нормальной массой тела и ожирением
Примечание:
0,7-1 - сильная зависимость, 0,3-0,69 - средняя зависимость, 0-0,29 - слабая зависимость *-р<0,05
Группа 1 группа НАЖБП с нормальной массой тела п=20 2 группа НАЖБП с ожирением п=50
ОХС г=0,34* г=0,65*
ХС ЛПВП г= -0,16 г= -0,63*
ХС ЛПНП г=0,33* г=0,48*
ХС ЛПОНП г=0,11 г=0,76*
ТГ г=0,11 г=0,66*
(1,04 ± 0,06; р <0,05). Уровень ХС ЛПВП (ммоль / л) в группе больных с ожирением составил (1,06 ± 0,01; р <0,05) относительно контрольной группы (1,42 ± 0,04; р <0,05), по сравнению с показателями 1 группы (1,09 ± 0,05; р <0,05). Наиболее высокий уровень ХС ЛПНП (ммоль/л) наблюдалось у больных 2 группы (4,56 ± 0,12) по сравнению с больными в группе контроля (1,75 ± 0,1; р <0,05), а по сравнению с 1 группой - (4,34 ± 0,05, р> 0, 05). Уровень ХС ЛПОНП (ммоль / л) в группе больных с НАЖБП и ожирением составил (1,42 ± 0,05) относительно контрольной группы (0,46 ± 0,02; р <0,05), по сравнению с показателями 1 группы (1,27 ± 0,05; р> 0,05), таблица 2.
Таким образом, у обследованных больных с НАЖБП и при ее сочетании с ожирением обнару-
жены нарушения липидного обмена, отражавшие изменения функционального состояния печени. Контроль за состоянием данного вида обмена имеет прогностическое значение для диагностики состояния печени у больных НАЖБП, особенно при наличии ожирения.
Отмечены корреляционные связи резистина с некоторыми показателями липидного обмена обследованных больных, в основном, во 2 группе (таблица 3).
Корреляционный анализ выявил достоверную связь резистина с ОХС (г = 0,34, р<0,05-1 группа; г = = 0,65, р<0,05-2 группа), ТГ (г = 0,66, р<0,05-2 группа), ХС ЛПВП(г = -0,63, р<0,05-2 группа), ХС ЛПНП (г = 0,33, р<0,05-1 группа, г = 0,48, р<0,05-2 группа) и ХС ЛПОНП (г = 0,76, р<0,05-2 группа).
Заключение
Установленные взаимосвязи между уровнем резистина и показателями липидного обмена свидетельствуют о том, что повышение уровня резистина может отражать наличие дислипидемии у больных с НАЖБП с ожирением и без него.
С целью определения нарушений липидного метаболизма рекомендуется определение уровня резистина у больных с НАЖБП, особенно при наличии сопутствующего ожирения. Больных с по-
казателями уровня резистина (>8,06±0,23 нг/мл) следует относить к группе риска прогрессирования дислипидемии.
То, что корреляционные связи между исследуемыми показателями были достоверными преимущественно в 2 группе - с НАЖБП и ожирением, говорит об ожирении как о заболевании, способном активизировать не только повышенную выработку адипокинов, но и их влияние на липогенез.
влияние резистина на липидный метаболизм.
| the influence of resistin on lipid metabolism.
Литература
1. Харченко Н. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: терапевтические возможности L-карнитина. Н. В. Харченко. Гепатология, тематичний номер, 2017, с. 28.
2. Христич Т. Н. Значимость гормонов висцеральной жировой ткани в развитии коморбидности хронического панкреатита и ожирения. Вестник клуба пакреатологов, 2017, № 3 (36), сс. 30-32.
3. Chalasani N., YounossiZ., Lavine J. E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 2012, Vol. 55, рр. 2005-2023.
4. Codoner-Franch P, Alonso-Iglesias E. Resistin: insulin resistance to malignancy. Clin Chim Acta, 2015, Vol. 438, рр. 46-54.
5. Costandi J, Melone M, Zhao A, Rashid S. Human resistin stimulates hepatic overproduction of atherogenic
Reference
1. Kharchenko N.V. Non-alcoholic fatty liver disease: the therapeutic potential of L-carnitine. N.V. Kharchenko. Hepatology, theme number, 2017, p. 28.
2. Khristich T.N. Significance of the hormones of visceral adipose tissue in the development of comorbidity of chronic pancreatitis and obesity. Bulletin of the club of pacreatologists, 2017, №3 (36), pp. 30-32.
3. Chalasani N., Younossi Z, Lavine J. E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gas-troenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 2012, Vol. 55, рр. 2005-2023.
4. Codoner-Franch P, Alonso-Iglesias E. Resistin: insulin resistance to malignancy. Clin Chim Acta, 2015, Vol. 438, рр. 46-54.
5. Costandi J, Melone M, Zhao A, Rashid S. Human re-sistin stimulates hepatic overproduction of atherogenic
ApoB-containing lipoprotein particles by enhancing ApoB stability and impairing intracellular insulin signaling. Circ Res., 2011, Vol. 108, pp. 727-742.
6. Dalamaga M. Resistin as a biomarker linking obesity and inflammation to cancer: potential clinical perspectives. Biomark Med., 2014, Vol. 8, № 1, pp. 107-118
7. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016, http://dx.doi.org/10.1016Aj.jhep.2015.11.004
8. HuangX, Yang Z. Resistin's, obesity and insulin resistance: the continuing disconnect between rodents and humans. J Endocrinol Invest, 2016, Vol. 39, pp. 607-615.
9. Sahu A. Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on energy homeostasis and leptin resistance. Front Neu-roendocrinol, 2003, Vol. 24, № 4, pp. 225-253.
10. Stai P. Liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease -diagnostic challenge with prognostic significance. World J Gastroenterol, 2015, Vol.21(39), pp. 11077-110.
ApoB-containing lipoprotein particles by enhancing ApoB stability and impairing intracellular insulin signaling. Circ Res., 2011, Vol. 108, pp. 727-742.
6. Dalamaga M. Resistin as a biomarker linking obesity and inflammation to cancer: potential clinical perspectives. Biomark Med., 2014, Vol. 8, № 1, pp. 107-118
7. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016, http://dx.doi.org/10.1016Aj.jhep.2015.11.004
8. HuangX, Yang Z. Resistin's, obesity and insulin resistance: the continuing disconnect between rodents and humans. J Endocrinol Invest, 2016, Vol. 39, pp. 607-615.
9. Sahu A. Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on energy homeostasis and leptin resistance. Front Neu-roendocrinol, 2003, Vol. 24, № 4, pp. 225-253.
10. Stai P. Liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease -diagnostic challenge with prognostic significance. World J Gastroenterol, 2015, Vol.21(39), pp. 11077-110.
К статье
Влияние резистина на липидный метаболизм у больных с неалкогольной жировой болезнью печени с нормальной массой тела и ожирением (стр. 19-23)
To article
The influence of resistin on lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease in patients with normal body weight and obesity (p. 19-23)
I1»
Рисунок 1. Figure 1.
Рисунок 2. Figure 2.
Мелко-крупнокапельная жировая дистрофия перипортально «Полые» ядра гепатоцитов на фоне гепатоза. Гематоксилин расположенных гепатоцитов. Желчные капилляры портальных и эозин, х 400.
трактов переполнены желчью. Гематоксилин и эозин, х 400. Small-large-droplet fatty degeneration of periportal hepatocytes. The bile Hematoxylin and eosin, х 400 ducts of portal tracts are full of bile. Hematoxylin and eosin, х 400.
Hollow" nucleus of hepatocytes against the background of hepatosis.
2
Рисунок 3. Figure 3.
Рисунок 4. 'W-.'" Figure 4.
Очаговая крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов перипоральных зон. Гематоксилин и эозин, х 200. Focal large-droplet fatty degeneration of hepatocytes of the periporal zones. Hematoxylin and eosin, х 200.
Крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Очаговое полнокровие печеночной паренхимы на фоне полной дезорганизации ее балочной строения. Гематоксилин и эозин, х 200. Large-droplet fatty degeneration of hepatocytes. Focal plethora of the hepatic parenchyma against the background of complete disorganization of its beam structure. Hematoxylin and eosin, х 200.
Очаговая крупно-мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно центральных отделов печеночных долек. Портальные тракты значительно склерозированы с наличием диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрации. Гематоксилин и эозин, х 100.
Focal large-small- droplet fatty degeneration of hepatocytes mainly of the central parts of the hepatic lobules. Portal tracts are significantly sclerosed with the presence of diffuse lymphohistiocytic infiltration. Hematoxylin and eosin, х 100.
Рисунок 5. Figure 5.
Рисунок 6. Figure 6.
. . . 6
Склероз портальных трактов с выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрации на фоне очагового стеатоза. Гипертрофия стенок печеночных артерий с некоторым сужением их просвета. Гематоксилин и эозин, х 100.
Sclerosis of the portal tracts with marked lymphohistiocyte infiltration against the background of focal steatosis. Hypertrophy of the walls of the hepatic arteries with some narrowing of their lumen. Hematoxylin and eosin, х 100.
