CC BY
11
Влияние реваскуляризации миокарда на динамику сосудистого эндотелиального и трансформирующего факторов роста у больных ишемической болезнью сердца
И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.П. Масенко, Л.И. Хабибуллина, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава». Москва, Россия
Myocardial revascularization effects on vascular endothelial growth factor and transforming growth factor p-1 in coronary heart disease patients
I.V Sergienko, A.E. Semenova, V.P. Masenko, L.I. Habibullina, S.A. Gabrusenko, V.V. Kukharchuk, Yu.N. Belenkov
Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex, State Federal Agency for Health and Social Development, Moscow, Russia
Цель. Изучить динамику сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста-Р1 (TGF-P1) и рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (sVEGF-R1) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после реваскуляризации.
Материал и методы. Основную группу составили 40 больных ИБС, которым была выполнена транслю-минальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) — 75% или операция коронарного шунтирования (КШ) — 25%. В группу контроля включены 30 здоровых добровольцев. Забор крови осуществлялся натощак за сутки и через 6 дней после реваскуляризации, а у здоровых добровольцев однократно натощак.
Результаты. У больных основной группы базальный уровень VEGF (в покое) достоверно не отличался от уровня VEGF у здоровых добровольцев — 192,4+166,1 пг/мл и 166,9+96,9 пг/мл соответственно (р=0,4); выявлено достоверное различие между базальным уровнем TGF в основной (11+4,9 пг/мл) и контрольной (120+32,4 пг/мл) группах (р<0,0001). Содержание sVEGF-R1 в обеих группах было на уровне чувствительности метода, растворимые рецепторы к VEGF практически отсутствовали в крови здоровых добровольцев и больных ИБС — sVEGF-R1. Через 6 дней после реваскуляризации достоверно увеличилась концентрация VEGF — базальный уровень составил 192,4+166,1 пг/мл, после реваскуляризации — 264,7+226,6 пг/мл (р=0,066). Однако достоверные изменения в содержании TGF и sVEGF-R1 отсутствовали. Во всех остальных случаях имело место достоверное повышение VEGF после реваскуляриза-ции, что обусловлено транзиторной ишемией миокарда, вызванной процедурой реваскуляризации. Заключение. Ишемия миокарда приводит к повышению содержания VEGF и понижению TGF. На концентрацию sVEGF-R1 ишемия миокарда значимого влияния не оказывает.
Ключевые слова: сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-Р1, ишемия миокарда, реваскуляризация миокарда, ишемическая болезнь сердца.
Aim. To assess the dynamics of vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor-beta (TGF- 1) and VEGF receptor Flt-1 (sFlt-1 or sVEGF-R1) levels in coronary heart disease (CHD) patients before and after myocardial revascularization.
Material and methods: We examined fasting serum VEGF, TGF-P1 and sVEGF-R1 concentrations in 40 CHD patients (main group) 1 day before and 6 days after successful myocardial revascularization (percutaneous coronary intervention, PCI — 75%; grafting bypass surgery — 25%). Control group included 30 healthy volunteers, with fasting blood samples taken once.
©Коллектив авторов, 2007 Тел.: (495) 414-72-86 e-mail: igor@cardioline.ru
Results: Serum levels ofVEGF and TGF-P1 in controls were 166,9+96,9 and 120±32,4 pg/ml, respectively. Before myocardial revascularization in CHD patients, VEGF level was 192,4+166,1 pg/ml, and TGF-P1 level was 11±4,9 pg/ml. There was no significant difference in basic serum levels of VEGF (p=0,4), but TGF-P1 levels were significantly lower in CHD patients, comparing to controls (p<0,0001). sVEGF-R1 levels were very low in main (0,3 pg/ml) and control (0,2 pg/ml) groups (p>0,05). After myocardial revascularization, the levels of VEGF, TGF-P1 and sVEGF-R1 were 264,7+226,6, 11,7+4,9, and 0,2 pg/ml, respectively. There was a significant increase in VEGF levels (p=0,066), without any substantial changes in TGF-P1 (p>0,05) and sVEGF-R1 (p>0,05) levels 6 days after revascularization. VEGF level reduction was observed in 6 out of 30 (20%) patients after PCI and in 2 out of 10 (20%) patients after grafting bypass surgery. In the other cases, post-revascularization VEGF level increased significantly, due to intra-revascularization transient myocardial ischemia.
Conclusion: Myocardial ischemia increased VEGF levels and decreased TGF-P1 levels, not affecting sVEGF-R1 concentration.
Key words: Vascular endothelial growth factor, transforming growth factor-beta1, myocardial ischemia, myocardial revascularization, coronary heart disease.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующую позицию среди причин смертности [1]. Несмотря на развитие методов инвазивной реваскуляризации миокарда, появление новых медикаментозных препаратов для лечения ИБС, существует необходимость поиска новых способов лечения и профилактики развития осложнений.
Актуальной проблемой современной кардиологии является стимуляция роста новых артерий, что подразумевает изучение процессов ангиогенеза.
Терапевтический ангиогенез — это метод, направленный на усиление нативного ангиогенеза у больных ИБС. В настоящий момент проводятся исследования возможностей усиления ангиогенеза путем введения факторов ангиогенеза или генов, кодирующих эти факторы, стволовых клеток и генетических изменений. Наличие клинических исследований позволяет оценить полученные результаты и определить наиболее перспективные направления терапевтического ангиогенеза.
Ангиогенез представляет собой комплекс тонко регулируемых каскадных реакций, в которые вовлечено большое количество факторов роста, в т.ч. сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОР) и фактор роста фибробластов (РОР). В результате ангиогенеза происходит пролиферация эндотелиальных клеток в новую сосудистую сеть. Ангиогенез активируется ишемией или воспалением, но вновь возникшие каппиляры могут восстанавливать эффективную перфузию лишь в незначительном объеме. Развитие коллатерального кровообращения при наличии хронической недостаточности коронарного кровообращения является результатом артериогенеза, комплексного про-
цесса, вовлекающего большое количество разных типов клеток и факторов роста. Обеспечение полноценного кровоснабжения возможно при формировании всех типов сосудов («сосу-догенезе») в результате дифференцировки кле-ток-предшественников; однако данный процесс невозможен в полностью сформированных (пост-эмбриональных) тканях [2]. Формирование больших сосудов с хорошо развитой медией в результате артериогенеза и «сосудоге-неза» способствует восстановлению эффективной перфузии в должном объеме и является целью терапевтического ангиогенеза.
Основными факторами роста, контролирующими ангиогенез, являются УЕОР, трансформирующий фактор роста — ТОР-р, фактор роста гепатоцитов — НОР, РОР, фактор некроза опухоли — Т^Р-а, металлопротеиназы, урокиназы.
УЕОР8, вероятно, наиболее изученная группа факторов роста (факторов ангиогенеза). Наиболее известным является УЕОР-Л; вырабатывается, по крайней мере, 4 изоформы УЕОР-Л, содержащие 121 (УЕОР121), 165 (УЕОР165), 189 (УЕОР189), 206 (УЕОР206) аминокислоты [3]. Вследствие отличия изоформ УЕОР по их способности связываться с гепарином различается и их потенциальная роль в ангиогенезе: УЕОР 165 имеет гораздо большее значение, чемУЕОР121. УЕОР121 и УЕОР165 секретируются в экстрацеллюлярном пространстве, в то время как УЕОР189 и УЕОР206 всегда находятся внутри клетки из-за их большого сродства к гепаринсульфату. УЕОР-Е является вирусным белком, не имеющим гомологов среди млекопитающих. Все формы УЕОР с разной афинностью связываются с одним, двумя либо со всеми тремя рецепторами УЕОР группы тирозин киназ: £11-1
(VEGFR-1), KDR/flk-1 (VEGFR-2) и fit-4 (VEGFR-3).
VEGF оказывает множество эффектов на эндотелиальные клетки: повышенную миграцию, увеличение выживаемости клеток, продукцию активаторов плазминогена и интерстициальных коллагеназ, что связано с ангиогенезом [4,5]. VEGF не индуцирует пролиферацию других клеток, таких как гладкомышечные клетки или фибробласты, хотя и усиливает их миграцию [6].
Другим важным фактором роста является TGF (TGF-a и TGF-p) — трансформирующий фактор роста. TGF-p 1 был впервые выделен более 20 лет назад из культуры клеток саркомы по его способности стимулировать свойство эпидермального фактора роста вызывать трансформацию и пролиферацию не-неоплас-тических (non-neoplastic) фибробластов [7,8]. В настоящее время известно более 30 структурно сходных представителей семейства TGF-p, к ним относится и TGF-p1. TGF-P1 связан с широким спектром биологических процессов, включая пролиферацию, рост, дифференци-ровку и апоптоз клеток [9]. TGF-p играет роль в патофизиологи различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. В ответ на гемоди-намическую перегрузку [10] и ишемию миокарда [11] кардиомиоциты синтезируют и сек-ретируют TGF-P1. Действие TGF-P1 опосредовано взаимодействием специфических рецепторов, стимулированным лигандами [12]. Конечный комплекс проникает в ядро клетки и связывается как с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК)-связанными кофакторами, так и с коактиваторами/корепрессорами, что, в конечном счете, ведет к регулируемой транскрипции генов-мишеней.
Взаимодействие между этими факторами и их участие в процессе ангиогенеза нельзя считать до конца изученными. В настоящей работе исследовалась динамика VEGF, TGF-p 1, а также растворимых рецепторов к VEGF — sVEGF-R1 на фоне ишемии миокарда.
Цель исследования — оценить влияние ишемии миокарда на уровень VEGF, sVEGF-R1 и TGF-P1 у больных ИБС.
Материалы и методы
В исследование включены 40 больных ИБС: стабильной стенокардией II-IV функциональных классов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов; 34 мужчины и 6 женщин, средний возраст 57,1+7,2
лет, которые составили основную группу. Набор больных проводили в течение 1 года. Критерием включения служило наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии (ВЭМ), при условии, что пациент направлялся на реваскуляризацию миокарда методом транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) или операции коронарного шунтирования (КШ). Проба на наличие ишемии миокарда считалась положительной при регистрации на электрокардиограмме (ЭКГ) горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента 8Т > 1,0 мм (0,08 сек после точки J) по сравнению с исходной ЭКГ, либо безбо-левой горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента 8Т > 1,5 мм; длительность физической нагрузки (ФН) составляла не менее 3 минут. Во всех случаях диагноз был верифицирован методом коронароангиографии (КАГ).
Критериями исключения служили: сердечная недостаточность, сахарный диабет, воспалительные заболевания, гипотиреоз, цирроз печени, нарушение функции почек, острый коронарный синдром (ОКС).
Наличие факторов риска ИБС отмечено у 33 больных из 40: у 27 (67,5 %) — артериальная гипертония; у 26 (65%) — избыточная масса тела (МТ), индекс МТ (ИМТ) > 25 кг/м2; 8 (20%) человек курили; 11 (28%) курили ранее; гиперлипидемия выявлена у 29 (72,5 %) больных. ИМТ составил в среднем 29,1+1,24 кг/м2. По результатам КАГ у больных имелось поражение от 1 до 6 коронарных артерий (КА), в среднем 2,3+1,4 КА. По данным эхокардиог-рафии (ЭхоКГ) средние размеры камер сердца составили: аорта 3,4+0,3 см, левое предсердие 3,5+0,4 см, конечный диастолический размер левого желудочка (ЛЖ) 5,2+0,3 см, конечный систолический размер ЛЖ 3,3+0,6 см, фракция выброса ЛЖ 58,4+4,1%. Зоны нарушенной сократимости ЛЖ наблюдали у 13 больных. По результатам анализа крови средний уровень холестерина был 5,8+1,5 ммоль/л, триглицеридов 2,3+1,0 ммоль/л, глюкозы 5,3+1,1 ммоль/л, СОЭ составила 4,2+2,51 мм/час.
У 52,5 % пациентов в прошлом имелся документированный инфаркт миокарда (ИМ), 75% больных перенесли процедуру эндоваскулярной реваскуляризации, 25% — операцию КШ. По поводу основного заболевания все больные получали аспирин и статины, 32 (80%) — Р-адре-ноблокаторы, 28 (70%) — ингибиторы ангиотензин-прев-ращающего фермента, 6 (15%) — антагонисты кальция, 19 (48%) — мочегонные.
Методами контроля служили: клиническое обследование — жалобы, анамнез, физикальное обследование; ЭКГ; ВЭМ; ЭхоКГ; КАГ; общий и биохимический анализы крови.
В группу контроля вошли 30 здоровых добровольцев, средний возраст 46+12,3 лет, 26 мужчин, 4 женщины.
В крови пациентов и здоровых добровольцев определяли уровень сердечного УЕОР, рецепторов УЕОР — вУЕОР-М и ТОР-Р1. С этой целью у пациентов натощак проводили забор 20 мл венозной крови за сутки до ревас-куляризации миокарда и через 6 дней после. До забора крови не разрешался прием короткодействующих нитратов. Во всех случаях во время процедуры осложнений не возникло, блокаторы ПЬШа рецепторов не вводились. У здоровых добровольцев забор крови производили однократно натощак.
До определения УЕОР, вУЕОР-Ю и ТОР-Р1 — образцы крови инкубировали 5-10 мин при комнатной темпе-
р=0,0066
264,7±226,6
192,4±166,1
300 пг/мл 250 200 150 100 50 0
TGF VEGF
Рис. 1 Динамика уровней VEGF, TGF и sVEGF-R1 на фоне транзиторной ишемии миокарда, связанной с ТБКА или операцией КШ.
р>0,05
11 ±4,9 11,7±4,9
Базальный уровень Ишемия миокарда
ратуре, центрифугировали в течение 20 мин при 1500G и t +40С. После этого образцы хранились при температуре -70°С. Определение уровней VEGF, sVEGF-R1 и TGF-P1 производили методом ELISA с использованием диагностических наборов Human VEGF, Multispecies TGF-P1 фирмы Biosource (Бельгия), а также Human sVEGF-R1 фирмы Bender MedSystems. Определяемая концентрация 0-1500 пг/мл, чувствительность 5 пг/мл для VEGF, 0,15610 пг/мл и 0,06 пг/мл для sVEGF-R1, 0-2000 пг/мл и 15,6 пг/мл для TGF
При статистической обработке полученных результатов использовали программы Excel и Medcalc с применением критериев t Стьюдента, точного теста Фишера для качественных показателей.
Результаты
Во всех группах распределение VEGF, TGF и sVEGF-R1 было нормальным (р>0,20 по Колмогорову-Смирнову), что позволило использовать параметрические методы статистики.
У больных основной группы базальный уровень VEGF (в покое) достоверно не отличался от VEGF у здоровых добровольцев — 192,4+166,1 пг/мл и 166,9+96,9 пг/мл, соответственно (р=0,4). Напротив, было выявлено достоверное различие между базальным уровнем TGF в основной (11+4,9 пг/мл) и контрольной (120+32,4 пг/мл) группах (р<0,0001); т.е. у здоровых добровольцев уровень TGF был достоверно выше.
Уровень sVEGF-R1 в обеих группах был на уровне чувствительности метода, растворимые рецепторы к VEGF практически отсутствовали в крови как здоровых добровольцев, так и больных ИБС: sVEGF-R1 у здоровых добровольцев составил 0,2 пг/мл, у больных ИБС 0,3 пг/мл (р>0,05).
Через 6 дней после реваскуляризации отмечалось достоверное увеличение содержания
УБОР: базальный уровень составил
192,4+166,1 пг/мл, после реваскуляризации — 264,7+226,6 пг/мл (р=0,0066). Не было выявлено достоверных изменений концентрации ТОР и 8УБОР-К1. До реваскуляризации уровень ТОР составил 11+4,9 пг/мл, после — 11,7+4,9 пг/мл (р>0,05), содержание 8УЕОР-Ш — 0,3 пг/мл и 0,2 пг/мл, соответственно (р>0,05).
Наблюдалось снижение уровня УБОР у 6 (20%) из 30 больных после ТБКА и у 2 из 10 (20%) после операции КШ. Во всех остальных случаях отмечено достоверное повышение УБОР после реваскуляризации.
Следует отметить, что уровень факторов ангиогенеза после реваскуляризации отражает ишемию миокарда, вызванную самой процедурой реваскуляризации, т.е. повышение УБОР на фоне ТБКА обусловлено транзиторной ишемией миокарда. Динамика уровней факторов ангиогенеза отображена на рисунке 1.
Отсутствовала корреляция между содержанием факторов ангиогенеза и количеством пораженных КА, уровнем общего холестерина, толерантностью к ФН по результатам нагрузочной пробы. Следует отметить, что все пациенты находились на терапии статинами, что ни могло не повлиять на результаты.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что ишемия миокарда приводит к повышению уровня УБОР и понижению ТОР. На содержание 8УБОР-Я1 ишемия миокарда значимого влияния не оказывает.
Обсуждение
Понятие процесса коронарного ангиогенеза подразумевает изучение динамики основных факторов ангиогенеза на фоне различных патологических состояний. Полученные данные
совпадают с результатами зарубежных исследователей [13,14]. У больных ИБС уровень УБОР в сыворотке крови выше, а концентрация ТОР ниже, чем у здоровых людей. Возникновение ИМ или наличие ОКС ведет к повышению УБОР [15-17]. Операция КШ вызывает стойкое увеличение УБОР и 6-часовое повышение ТОР [18], причем рост ТОР объясняют респираторными механизмами. Не представляется возможным определить взаимосвязь между степенью выраженности транзиторной ишемии миокарда во время реваскуляризации и динамикой УБОР, как было показано у больных острым ИМ с подъемом сегмента 8Т. У больных ИМ повышение уровня УБОР сыворотки крови коррелирует с динамикой креа-тинфосфокиназы, т.е. со степенью выраженности некроза сердечной мышцы [19].
Полученное снижение концентрации УБОР у 8 больных после реваскуляриции можно объяснить тем, что не во всех случаях ТБКА является методом, вызывающим кратковременную ишемию миокарда, т.е. в ряде случаев процедура ТБКА не приводит к ишемии за счет развитого коллатерального кровообращения. Следует отметить, что уровень УБОР повышается только при наличии ишемии миокарда, в покое у больных ИБС с умеренно выраженным коронарным атеросклерозом содержание УБОР может не отличаться от такового у здоровых лиц [20]. Отсутствие корреляции между поражением коронарного русла и уровнем УБОР объясняется тем, что именно ишемия вызывает увеличение его концентрации, т.е. даже у больных с многососудистым поражением коронарного русла в условиях покоя ишемия миокарда может быть не выражена [21]. Однако сомнительно, что этот фактор роста может быть использован как маркер ишемии, т.к. его повышение может быть вызвано ишемией других органов [22], а также увеличением его в подострую фазу ИМ
[23]. Доказано, что в ответ на ишемию (гипоксию) миокарда, в кардиомиоцитах увеличивается экспрессия УБОР [24]. Этот процесс запускается белком, который называется гипок-сия-индуцируемый фактор (Н1Р-1а и НІР-1Р) [25]. Увеличение экспрессии УБОР в свою очередь запускает процесс ангиогенеза КА
[24]. Данный механизм позволил предположить, что введение УБОР больным ИБС позволит стимулировать формирование новых
КЛ; на введение VEGF возлагались определенные надежды [26]. Было проведено большое клиническое исследование AGENT (Angiogenic Gene Therapy) [27]. Пациентам со стабильной стенокардией интракоронарно вводили ген, стимулирующий синтез VEGF — Ad5FGF-4. Однако фаза III данного исследования показала, что достоверного отличия от введения плацебо нет [27]. Подобная неудача объясняется тем, что интракоронарное введение генов, кодирующих выработку VEGF неэффективно, необходимо использовать инт-рамиокардиальное введение.
Повышение VEGF и понижение TGF в ответ на ишемию является защитной функцией организма, т.е. ишемия сама по себе стимулирует ангиогенез. Но чаще всего новые артерии не успевают вырасти до возникновения осложнений заболевания.
Остается неясным, является ли высокий уровень VEGF положительным или отрицательным прогностическим признаком. С одной стороны, его повышение свидетельствует об усиленном ангиогенезе, с другой — о наличии значимой ишемии миокарда. В любом случае лечение должно быть направлено на повышение VEGF. Следует отметить, что до конца не ясно, достаточно ли стимулировать повышение одного фактора для положительного влияния на ангиогенез, что возможно путем введения молекулы ДНК, стимулирующей выработку одного фактора ангиогенеза, или необходима одновременная стимуляция нескольких факторов. Известно, что стимуляция коронарного ангиогенеза методом усиленной наружной контрпульсации приводит к сдвигу многих факторов роста [28].
Практический интерес вызывает с одной стороны возможность по уровню факторов роста в крови судить об успешности реваскуляризации миокарда, с другой — об эффективности стимуляции коронарного ангиогенеза. Однако для подобных рекомендаций необходимо продолжить исследование динамики факторов роста, в частности изучить влияние различных препаратов на уровень этих факторов. Имеются публикации о снижении уровня VEGF на фоне терапии аспирином [29]. Известны работы, в которых доказано, что гиперхолестерине-мия блокирует индуцирование коронарного ангиогенеза под воздействием повышенного уровня VEGF [З0,З1]; иными словами повыше-
ние холестерина блокирует ангиогенез несмотря на увеличение VEGF.
Интересной представляется возможность изучить влияние терапии статинами на уровень
Литература
1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2005 Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2004.
2. Annexal BH, Simons M. Growth factor-induced therapeutic angiogenesis in the heart: protein therapy. Cardiovasc Res 2005; 65: 649-55.
3. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-76.
4. Matsumoto T, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal trans-
duction. Sci STKE 2001; 2001: RE21.
5. Zachary I, Gliki G. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family. Cardiovasc Res 2001; 49: 568-81.
6. Ishida A, Murray J, Saito Y, et al. Expression of vascular
endothelial growth factor receptors in smooth muscle cells. J Cell Physiol 2001; 188: 359-68.
7. Roberts AB, Anzano MA, Lamb LC, et al. Isolation from murine sarcoma cells of novel transforming growth factors potentiated by EGF Nature 1982; 295: 417-9.
8. Massague J. Type beta transforming growth factor from feline sarcoma virus-transformed rat cells. Isolation and biological properties. J Biol Chem 1984; 259: 9756-61.
9. Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell 2003; 113: 685-700.
10. Ruwhof C, van Wamel AE, Egas JM, van der Laarse A. Cyclic stretch induces the release of growth promoting factors from cultured neonatal cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. Mol Cell Biochem 2000; 208: 89-98.
11. Ikeuchi M, Tsutsui H, Shiomi T, et al. Inhibition of TGF-beta signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction. Cardiovasc Res 2004; 64: 526-35.
12. Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature 1997; 390:465-71.
13. Stefoni S, Cianciolo G, Donati G, et al. Low TGF-beta1 serum levels are a risk factor for atherosclerosis disease in ESRD patients. Kidney Int 2002; 61(1): 324-35.
14. Yin R, Feng J, Chen D, Wu H. Serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with angina pectoris and acute myocardial infarction. Chin Med Sci J 2000; 15(4): 205-9.
15. Soeki T, Tamura Y, Shinohara H, et al. Serial changes in serum VEGF and HGF in patients with acute myocardial infarction. Cardiology 2000; 93(3): 168-74.
16. Ogawa H, Suefuji H, Soejima H, et al. Increased blood vascular endothelial growth factor levels in patients with acute myocardial infarction. Cardiology 2000; 93(1-2): 93-9.
17. Kranz A, Rau C, Kochs M, Waltenberger J. Elevation of vascular endothelial growth factor-A serum levels following acute
VEGF. Эти данные будут иметь практическое значение для эффективного использования методов стимуляции коронарного ангиогенеза, в т.ч. усиленной наружной контрпульсации.
myocardial infarction. Evidence for its origin and functional significance. J Mol Cell Cardiol 2000; 32(1): 65-72.
18. Denizot Y, Guglielmi L, Cornu E, Nathan N. Alterations in plasma angiogenic growth factor concentrations after coronary artery bypass graft surgery: relationships with post-operative complications. Cytokine 2003; 24(1-2): 7-12.
19. Hojo Y, Ikeda U, Zhu Y, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. JACC 2000; 35(4): 968-73.
20. Nakajima K, Tabata S, Yamashita T, et al. Plasma vascular endothelial growth factor level is elevated in patients with multivessel coronary artery disease. Clin Cardiol 2004; 27(5): 281-6.
21. Chung NA, Lydakis C, Belgore F, et al. Angiogenesis, thrombo-genesis, endothelial dysfunction and angiographic severity of coronary artery disease. Heart 2003; 89(12): 1411-5.
22. Makin AJ, Chung NA, Silverman SH, Lip GY. Vascular endothelial growth factor and tissue factor in patients with established peripheral artery disease: a link between angiogenesis and thrombogenesis? Clin Sci (Lond) 2003; 104(4): 397-404.
23. Suzuki H, Murakami M, Shoji M, et al. Hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in ischaemic heart disease. Coron Artery Dis 2003; 14(4): 301-7.
24. Forsythe JA, Bing-Hua Jlang, Iyer NV, et al. Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-Inducible Factor 1. Mol СeU biol 1996; 16(9): 4604-13.
25. Sung KC, Kim KS, Lee S. Hypoxic regulation of VEGF, HIF-1(alpha) in coronary collaterals development. Korean J Intern Med 2005; 20(4): 295-302.
26. Sim EK, Zhang L, Shim WS, et al. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. J Card Surg 2002; 17(4): 350-4.
27. Angiogenic Gene Therapy 3 Trial — Intracoronary Administration of Ad.FGF-4 in Patients With Stable Angina — 1-Year Results. American College of Cardiology 2005 Annual Scientific SessionLuis Gruberg, MD, FACC. AGENT 3.
28. Габрусенко С.А., Малахов В.В., Сергиенко И.В. и др. Первый опыт применения в России лечебного метода наружной контрпульсации у больных ишемической болезнью сердца Тер архив 2006; 9: 27-33.
29. Gerrah R, Fogel M, Gilon D. Aspirin decreases vascular endothelial growth factor release during myocardial ischemia. Int J Cardiol 2004; 94(1): 25-9.
30. Voisine P, Bianchi C, Ruel M, et al, Inhibition of the cardiac angiogenic response to exogenous vascular endothelial growth factor Surgery 2004; 136(2): 407-15.
31. Giurgea AG, Margeta C, Maca T, et al. Simvastatin reduces serum level of vascular endothelial growth factor in hypercholes-terolemic patients. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47(1): 30-6.
Поступила 24/04-2007
