CC BY
42
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.831-055.4:615.22.042.2
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ДЕЗАГРЕГАНТОВ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ. «ФЕНОМЕН РЕЗИСТЕНТНОСТИ»
Л. Я. ЩетининаГ. И. Костюченко12
1КГБУ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул) 2ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск)
Проведена сравнительная оценка дезагрегационного эффекта антитромбоцитарных препаратов, применяемых с целью вторичной профилактики у пациентов с острой цереброваскулярной патологией ишемического генеза при использовании различных индукторов агрегации, также оценена частота формирования и выраженность «феномена резистентности» к исследуемым препаратам. По данным исследования, для оценки выраженности дезагрегационного эффекта необходимо использовать соответствующий индуктор агрегации, среди обследованных «феномен резистентности» выявлялся со следующей частотой: при назначении клопидогрела (ПЛ) в 47 % случаев, КМ — 22 %, АСК —21 % и АГР — 6 % случаев соответственно.
Ключевые слова: цереброваскулярная патология ишемического генез, резистентность, антиагрегантные препараты, агрегация тромбоцитов, ацетилсалициловая кислота, агренокс, плавикс, индукторы агрегации.
Щетинина Лариса Яковлевна — врач-невролог неврологического отделения острых нарушений мозгового кровообращения КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, контактный телефон: e-mail: volf-larisa@mail.ru
Костюченко Геннадий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по лабораторной службе КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (3852) 689-554, 689-545 e-mail: gkostyuchenko@mail.ru
Введение. Одним из наиболее разработанных направлений во вторичной профилактике тромботических осложнений при ишемических цереброваскуляных поражениях является антитромбоцитарная профилактика, предусматривающая применение препаратов, обладающих дезагрегационным эффектом [1-3]. Несмотря на широкое применение
антитромбоцитарных препаратов с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у части пациентов регулярный прием антитромбоцитарных препаратов не приводит к достаточному снижению агрегационной активности кровяных пластинок [4, 5]. Причины формирования подобного «феномена резистентности» на сегодняшний день до конца не изучены, в то же время известно, что тромботические риски и риски смерти у таких людей значительно возрастают [6]. Учитывая важную роль «феномена резистентности» в патогенезе тромботических осложнений, нам представлялось важным провести сравнительную оценку антиагрегационного эффекта антитромбоцитарных препаратов и разработать методические подходы к лабораторной диагностике подобных состояний и критерии индивидуального подбора антитромбоцитарных препаратов с учетом особенностей механизма их действия на тромбоциты.
Цель исследования: провести сравнительную лабораторную оценку дезагрегационного эффекта антитромбоцитарных препаратов, применяемых с целью вторичной профилактики в группе пациентов с острой цереброваскулярной патологией ишемического генеза (ОЦВПИГ) при использовании различных индукторов агрегации, а также частоту формирования и выраженность «феномена резистентности» к исследуемым препаратам.
Материалы и методы. Обследовано 78 пациентов с ОЦВПИГ и 36 практически здоровых людей без ОЦВПИГ (контроль). Все пациенты получали препараты дезагрегантного ряда: 28 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) — 125 мг/сут, 17 пациентов — агренокс (АГР) — 1 капсула (ацетилсалициловая кислота 25 мг + дипиридамол 200 мг)/ 2 раза в сутки, 18 пациентов — кардиомагнил (КМ) — 75мг/сут и 15 пациентов получали плавикс (ПЛ) — 75 мг/сут.
Агрегационную активность тромбоцитов оценивали при поступлении пациентов с ОЦПВИГ в стационар и спустя 5 суток после начала приема препаратов. Для оценки агрегационной активности тромбоцитов использовался агрегометр «СЬ"опо-1од 490» (США) и стандартные индукторы агрегации: адреналин (АДР), аденозиндифосфат (АДФ), коллаген (КОЛ).
Результаты. В таблице представлены исходные значения агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с ОЦВПИГ в сравнении с контрольной группой при использовании различных индукторов агрегации тромбоцитов.
Исходная агрегационная активность тромбоцитов в плазме крови больных
с ОЦВПИГ ДО ± m)
Группы обследованных пациентов Кол-во (п) Агрегационная активность тромбоцитов (%)
Индукторы агрегации
АДР АДФ КОЛ
Основная группа 78 71,5 ± 9,81 80,2 ± 8,69 77,8 ± 10,44
Контрольная группа (практически здоровые люди) 36 74,1 ± 7,42 79,5 ± 6,53 71,7 ± 8,15
Примечание: достоверной разницы между соответствующими показателями основной и контрольной группы не выявлено (р > 0,05)
Как видно из таблицы, исходная агрегационная активность тромбоцитов у обследованных пациентов основной группы практически не отличалась от контрольных величин.
Далее, на рис. 1-3 представлены результаты изучения динамики изменения агрегационной активности тромбоцитов крови у пациентов с ОЦВПИГ спустя 5 суток после начала приема исследуемых антитромбоцитарных препаратов в зависимости от индуктора агрегации (соответственно — АДР, АДФ и КОЛ).
Рис. 1. Динамика АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов спустя 5 суток после начала приема исследуемых препаратов: уровень значимости отличий по сравнению с исходным значением — * — р < 0,001; ** — р > 0,05
Как видно из рис. 1, при оценке АДР-индуцированной агрегации тромбоцитов спустя 5 дней после начала приема больными с ОЦВПИГ исследуемых препаратов наблюдалась следующая закономерность.
В группе пациентов, принимавших препараты, содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту (АСК, КМ и АГР) наблюдалось достоверное снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с исходными показателями (р < 0,001). Поскольку данный вариант методики оценки агрегационной активности тромбоцитов отображает ТХА2-зависимый путь активации кровяных пластинок, который, как известно, блокируется препаратами группы АСК его целесообразно использовать в лабораторном мониторинге у пациентов, принимавших препараты группы АСК. В отличие от этого, в группе пациентов, принимавших ПЛ, АДР-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов крови в этот период наблюдения достоверно не изменялась (р > 0,05), что можно объяснить малой чувствительностью этого варианта методики при оценке влияния препаратов, блокирующих P2Y12-рецепторы тромбоцитов, к которым, как известно, относится ПЛ.
В следующей серии исследований была проведена оценка динамики изменения АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов крови спустя 5 дней после начала приема антитромбоцитарных препаратов. Результаты представлены на рис. 2.
Рис. 2. Динамика АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов спустя 5 суток после начала приема исследуемых препаратов: уровень значимости отличий по сравнению с исходным значением * — р < 0,05; ** — р > 0,05
Как видно из рис. 2, в группе пациентов, принимавших ПЛ, отмечалось достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с исходными показателями (с 77,9 ± 6,87до 61,2 ± 4,64; р < 0,001). В остальных группах пациентов, принимавших препараты, содержащие АСК: АСК, КМ и АГР, агрегационная активность кровяных пластинок изменялась в меньшей степени. Так наблюдалось умеренное снижение агрегационной активности при приеме АГР (с 78,3 ± 8,61 до 65,4 ± 7,22; р < 0,05), прием АСК и КМ достоверно не изменял АДФ-индуцированную агрегационную активность тромбоцитов крови (p > 0,05). Учитывая вышеизложенное, оценку агрегационной активности тромбоцитов у пациентов, принимающих препараты, блокирующие рецепторы АДФ (P2Y12) тромбоцитов (ПЛ) целесообразно проводить, используя вариант методики, предусматривающий применение в качестве индуктора агрегации — АДФ.
В следующей серии исследований была проведена оценка динамики изменения КОЛ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов крови спустя 5 дней после начала приема исследуемых антитромбоцитарных препаратов. Результаты представлены на рис. 3.
Рис. 3. Динамика КОЛ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов в группе пациентов с ОЦВПИГ спустя 5 дней после начала приема антиагрегантных препаратов по сравнению с исходными значениями: уровень значимости отличий по сравнению
с исходным значением — р > 0,05
Как видно из рис. 3, во всех группах пациентов предшествующий прием антиагрегантных препаратов существенно не влиял на показатели КОЛ-индуцированной агрегации тромбоцитов крови (р > 0,05). Таким образом, по нашим данным, при оценке дезагрегационного эффекта вышеуказанных антитромбоцитарных препаратов нецелесообразно использовать КОЛ-индуцированный вариант методики, ввиду его низкой чувствительности.
Для более детального анализа «феномена резистентности» мы оценивали не только частоту встречаемости, но и степень выраженности этого феномена. Учитывая различные механизмы действия исследуемых препаратов на функциональную активность тромбоцитов крови, для оценки «аспиринорезистентности» мы использовали АДР-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а для оценки
«клопидогрель-резистентности», соответственно — АДФ-индуцированную агрегационную активность тромбоцитов [2]. По данным ряда авторов, снижение агрегационной активности тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарного препарата на 50 % и более считалось оптимальным для эффективной вторичной профилактики [6], мы также такое снижение считали целевым. Пациентов, у которых не удавалось спустя 5 суток после начала приема препарата достичь целевых значений снижения агрегационной активности тромбоцитов (менее 50 % от исходных значений), считали «резистентными». В ходе исследования «резистентные» пациенты были разделены на 3 подгруппы.
В первую подгруппу были включены пациенты, у которых снижение агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема исследуемого препарата было минимальным и составляло не более 25 % от исходного значения (значительно выраженная «резистентность»).
Во вторую подгруппу были включены пациенты, у которых агрегационная активность тромбоцитов снизилась, соответственно в пределах 25-50 % от исходного значения (умеренно выраженная «резистентность»).
В третью подгруппу были включены пациенты, у которых на фоне приема препарата агрегационная активность тромбоцитов снижалась более чем на 50 % от исходного значения. Такие пациенты были включены в группу лиц «чувствительных» к антитромбоцитарному препарату.
Распределение пациентов с ОЦПВИГ в зависимости от частоты встречаемости и степени выраженности «феномена резистентности», формирующегося на фоне приема различных групп дезагрегантов представлено на рис. 4.
Рис. 4. Распределение пациентов с острой цереброваскулярной патологией ишемического генеза в зависимости от степени снижения агрегации тромбоцитов на фоне приема
антиагрегантных препаратов
В результате было показано, что спустя 5 дней после ежедневного приема АСК у 22-х обследованных пациентов (что составляло 79 % случаев) наблюдалось снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50 % и более в сравнении с исходными показателями, что позволило нам отнести данную группу к «чувствительным» пациентам. У 4-х пациентов этой группы (14 % случаев) АДР-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов снизилась в меньшей степени (от 25 до 50 % от исходных значений), что позволило отнести их в группу с умеренно выраженной «АСК-резистентностью». У двух пациентов был выявлен значительно выраженный феномен «АСК-резистентности» (снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов отмечалось менее чем на 25 % от исходных значений).
На фоне приема КМ у 14-ти обследованных пациентов (78 % случаев) наблюдалось снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50 % и более, в сравнении с исходными показателями, что позволило их отнести к «чувствительным» пациентам. У 1-го пациента АДР-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов снизилась в меньшей степени (от 25 до 50 % от исходных значений).
У 3-х пациентов был выявлен значительно выраженный феномен «резистентности» (снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов было менее чем на 25 % от исходных значений).
На фоне приема АГР у 16-ти пациентов с ОЦВПИГ (94 % случаев) наблюдалось снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50 % и более, в сравнении с исходными показателями. У 1-го пациента был выявлен феномен выраженной «резистентности» (снижение АДР-индуцированной агрегации тромбоцитов меньше, чем на 25 % в сравнении с исходным показателем).
На фоне приема ПЛ в 53 % случаев наблюдалось снижение АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50 % и более, в сравнении с исходными показателями, что позволило отнести этих пациентов к группе «чувствительных» к данному препарату. В 27 % случаев была выявлена умеренно выраженная «резистентность» к ПЛ, а у 20 % пациентов регистрировалась соответственно выраженная «резистентность» к исследуемому препарату.
Выводы
1. У большинства пациентов с ОЦВИГ исходная агрегационная активность тромбоцитов достоверно не отличается от контрольных значений.
2. Для оценки выраженности дезагрегационного эффекта у пациентов, принимающих антитромбоцитарные препараты, необходимо использовать соответствующий индуктор агрегации, позволяющий в максимальной степени учитывать изменения активности кровяных пластинок.
3. При оценке дезагрегационного эффекта препаратов, содержащих в своей основе клопидогрель (ПЛ) плавикса, наиболее целесообразно использовать в качестве индуктора агрегации — АДФ.
4. При оценке дезагрегационного эффекта препаратов, содержащих в своей основе ацетилсалициловую кислоту (АСК, КМ, АГР), наиболее целесообразно использовать в качестве индуктора агрегации — АДР.
5. При приеме препаратов дезагрегантного действия в стандартных дозировках у части пациентов с ОЦВИГ выявляется своеобразный феномен лекарственной «резистентности», проявляющийся недостаточным снижением агрегационной активности тромбоцитов при использовании соответствующих индукторов агрегации.
6. По нашим данным в группе больных с ОЦВПИГ «феномен резистентности» выявляется со следующей частотой: при назначении клопидогрела (ПЛ) в 47 % случаев, КМ —
22 %, АСК —21 % и АГР — 6 % случаев соответственно.
Список литературы
1. Парфенов В. А. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией / В. А. Парфенов, С. В. Гурак // Журн. неврологии
и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. — 2005. — № 14. — С. 3-7.
2. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology/ С. Patrono, F. Bachmann, C. Baigent [et al.] // Eur. Heart J.
— 2004. — Vol. 25. — P. 166-181.
3. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack : A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke : Co — Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention : The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline / R. L. Sacco, R. Adams, G. Albers [et al.] // Stroke. — 2006 — Vol. 37. — P. 577-617.
4. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine, J. Dichgans, H. Topka // J. Neurol. — 2003. — Vol. 250.
— P. 63-66.
5. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement/ I. Muller, F. Besta, C. Schulz [et al.] // Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 89. — P. 783-787.
6. Aspirin resistance : position paper of the Working Group on Aspirin Resistance / A. D. Michelson, M. Cattaneo, J. W. Eikelboom [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis.
— 2005. — Vol. 3, N 6. — P. 1309-1311.
INFLUENCE OF DISAGAREGANTS OF VARIOUS GROUPS ON THROMBOCYTES AGGREGATION AT PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE. «RESISTANCE PHENOMENON»
L. Y. ShchetinkinaL. G. I. Kostyuchenko12
RSBHE «Regional clinical hospital» (c. Barnaul) 2FSBE «SRI of therapy & preventive medicine» RAMS Siberian Branch (c. Novosibirsk)
The comparative assessment of disaggregative effect of antithrombocytic drugs applied for the purpose of secondary prophylaxis at patients with acute cerebrovascular pathology of ischemic genesis at usage of various inductors of aggregation is performed, the frequency of formation and expression of «resistance phenomenon» to studied drugs is also estimated. According to research, for an assessment of expression of disaggregative effect it is necessary to use the corresponding inductor of aggregation, among surveyed «resistance phenomenon» was revealed with the following frequency: at appointment of Clopidogrel (Cl) in 47% of cases, KM — 22%, ASK of-21% and AGR — 6% of cases respectively.
Keywords: cerebrovascular pathology ischemic genesis, resistance, antiplatelet drug, aggregation of thrombocytes, Acidum acetylsalicylicum, agrenox, Plavix, aggregation inductors.
About authors:
Shchetinina Larisa Yakovlevna — neurologist of neurologic department of acute events of brain blood circulation at RSBHE «Regional clinical hospital», e-mail: volf-larisa@mail.ru
Kostyuchenko Gennady Ivanovich — doctor of medical sciences, professor, the deputy chief physician on laboratory service at RSBHE «Regional clinical hospital», leading research assistant FSBE «SRI of therapy & preventive medicine» RAMS Siberian Branch, office phone: 8 (3852) 689-554, 689-545 e-mail: gkostyuchenko@mail.ru
List of the Literature:
1. Parfyonov V. A. Repeated ischemic stroke and its prophylaxis at patients with arterial hypertonia / V. A. Parfyonov, S. V. Gurak // Journ. of neurology and psychiatry
of S. S. Korsakov. Stroke. — 2005. — № 14. — P. 3-7.
2. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology/ C. Patrono, F. Bachmann, C. Baigent [et al.] // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 166-181.
3. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack : A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke : Co — Sponsored by the Council
on Cardiovascular Radiology and Intervention : The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline / R. L. Sacco, R. Adams, G. Albers [et al.] // Stroke. — 2006 — Vol. 37. — P. 577-617.
4. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine, J. Dichgans, H. Topka // J. Neurol. — 2003. — Vol. 250.
— P. 63-66.
5. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement/ I. Muller, F. Besta, C. Schulz [et al.] // Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 89. — P. 783-787.
6. Aspirin resistance : position paper of the Working Group on Aspirin Resistance / A. D. Michelson, M. Cattaneo, J. W. Eikelboom [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis.
— 2005. — Vol. 3, N 6. — P. 1309-1311.
